Receptor de adenosina

Los receptores de adenosina (o receptores P1) son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteína G con adenosina como ligando endógeno. Hay cuatro tipos conocidos de receptores de adenosina en humanos: A1, A2A, A2B y A3; cada uno está codificado por un gen diferente.

Los receptores de adenosina son comúnmente conocidos por sus antagonistas cafeína, teobromina y teofilina, cuya acción sobre los receptores produce los efectos estimulantes del café, el té y el chocolate.

Farmacología

Cada tipo de receptor de adenosina tiene funciones diferentes, aunque con cierta superposición. Por ejemplo, tanto los receptores A₁ como los A_2A desempeñan funciones en el corazón, regulando el consumo de oxígeno del miocardio y el flujo sanguíneo coronario, mientras que los receptores A_2A El receptor también tiene efectos antiinflamatorios más amplios en todo el cuerpo. Estos dos receptores también tienen funciones importantes en el cerebro, regulando la liberación de otros neurotransmisores como la dopamina y el glutamato, mientras que los receptores A_2B y A₃ se ubican principalmente de forma periférica y Están involucrados en procesos como la inflamación y las respuestas inmunes.

La mayoría de los compuestos más antiguos que actúan sobre los receptores de adenosina no son selectivos; el agonista endógeno adenosina se utiliza en hospitales como tratamiento para la taquicardia grave (latidos cardíacos rápidos) y actúa directamente para ralentizar el corazón mediante la acción sobre los cuatro receptores de adenosina en el tejido cardíaco., además de producir un efecto sedante mediante la acción sobre los receptores A₁ y A_2A del cerebro. Los derivados de la xantina, como la cafeína y la teofilina, actúan como antagonistas no selectivos en los receptores A₁ y A_2A tanto en el corazón como en el cerebro y, por lo tanto, tienen el efecto opuesto a la adenosina, produciendo una Efecto estimulante y frecuencia cardíaca rápida. Estos compuestos también actúan como inhibidores de la fosfodiesterasa, lo que produce efectos antiinflamatorios adicionales y los hace médicamente útiles para el tratamiento de afecciones como el asma, pero menos adecuados para su uso en investigaciones científicas.

Los agonistas y antagonistas de los receptores de adenosina más nuevos son mucho más potentes y selectivos de subtipo, y han permitido una investigación exhaustiva sobre los efectos del bloqueo o la estimulación de los subtipos de receptores de adenosina individuales, lo que ahora está dando como resultado una nueva generación de fármacos más selectivos con muchos usos médicos potenciales. Algunos de estos compuestos todavía se derivan de la adenosina o de la familia de las xantinas, pero los investigadores en esta área también han descubierto muchos ligandos selectivos del receptor de adenosina que son estructuralmente completamente distintos, lo que brinda una amplia gama de posibles direcciones para futuras investigaciones.

Subtipos

Comparación

Receptor de adenosina A1

Se ha descubierto que el receptor de adenosina A₁ está omnipresente en todo el cuerpo.

Mecanismo

Este receptor tiene una función inhibidora en la mayoría de los tejidos en los que se expresa. En el cerebro, ralentiza la actividad metabólica mediante una combinación de acciones. Presinápticamente, reduce la liberación de vesículas sinápticas, mientras que postsinápticamente se ha descubierto que estabiliza el magnesio en el receptor NMDA.

Antagonismo y agonismo

Los antagonistas específicos de A₁ incluyen 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX) y ciclopentilteofilina (CPT) o 8-ciclopentil-1.,3-dipropilxantina (CPX), mientras que los agonistas específicos incluyen 2-cloro-N(6)-ciclopentiladenosina (CCPA).

El tecadenosón es un agonista eficaz de la adenosina A₁, al igual que el selodenosón.

En el corazón

Los receptores A₁, junto con los A_2A de la adenosina endógena desempeñan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y del flujo sanguíneo coronario. La estimulación del receptor A₁ tiene un efecto depresor del miocardio al disminuir la conducción de impulsos eléctricos y suprimir la función de las células marcapasos, lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca. Esto convierte a la adenosina en un medicamento útil para tratar y diagnosticar taquiarritmias o frecuencia cardíaca excesivamente rápida. Este efecto sobre el receptor A₁ también explica por qué hay un breve momento de parada cardíaca cuando se administra adenosina como inyección intravenosa rápida durante la reanimación cardíaca. La infusión rápida provoca un efecto de aturdimiento miocárdico momentáneo.

En estados fisiológicos normales, esto sirve como mecanismo de protección. Sin embargo, en la función cardíaca alterada, como la hipoperfusión causada por hipotensión, ataque cardíaco o paro cardíaco causado por bradicardias sin perfusión, la adenosina tiene un efecto negativo sobre el funcionamiento fisiológico al prevenir los aumentos compensatorios necesarios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial que intentan mantener la perfusión cerebral.

En medicina neonatal

Los antagonistas de la adenosina se utilizan ampliamente en la medicina neonatal;

Una reducción en la expresión de A₁ parece prevenir la ventriculomegalia inducida por hipoxia y la pérdida de sustancia blanca, lo que plantea la posibilidad de que el bloqueo farmacológico de A₁ pueda tener utilidad clínica..

La teofilina y la cafeína son antagonistas adenosinos no selectivos que se utilizan para estimular la respiración en bebés prematuros.

Homeostasis ósea

Los receptores de adenosina desempeñan un papel clave en la homeostasis del hueso. Se ha demostrado que el receptor A₁ estimula la diferenciación y función de los osteoclastos. Los estudios han encontrado que el bloqueo del receptor A₁ suprime la función de los osteoclastos, lo que conduce a un aumento de la densidad ósea.

Receptor de adenosina A2A

Al igual que con los receptores A₁, se cree que los receptores A_2A desempeñan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y el flujo sanguíneo coronario.

Mecanismo

La actividad del receptor de adenosina A_2A, un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G, está mediada por proteínas G que activan la adenilil ciclasa. Abunda en los ganglios basales, la vasculatura y las plaquetas y es un objetivo importante de la cafeína.

Función

El receptor A_2A es responsable de regular el flujo sanguíneo del miocardio mediante la vasodilatación de las arterias coronarias, lo que aumenta el flujo sanguíneo al miocardio, pero puede provocar hipotensión. Al igual que en los receptores A1, esto normalmente sirve como mecanismo protector, pero puede ser destructivo en caso de alteración de la función cardíaca.

Agonistas y antagonistas

Los antagonistas específicos incluyen istradefilina (KW-6002) y SCH-58261, mientras que los agonistas específicos incluyen CGS-21680 y ATL-146e.

Homeostasis ósea

El papel del receptor A2A se opone al del A1 en el sentido de que inhibe la diferenciación de osteoclastos y activa los osteoblastos. Los estudios han demostrado que es eficaz para disminuir la osteólisis inflamatoria en huesos inflamados. Este papel podría potenciar un nuevo tratamiento terapéutico que ayude a la regeneración ósea y al aumento del volumen óseo.

Receptor de adenosina A2B

Esta proteína integral de membrana estimula la actividad de la adenilato ciclasa en presencia de adenosina. Esta proteína también interactúa con netrina-1, que participa en el alargamiento del axón.

Homeostasis ósea

De manera similar al receptor A2A, el receptor A2B promueve la diferenciación de osteoblastos. La célula osteoblástica se deriva de la célula madre mesenquimal (MSC) que también puede diferenciarse en condrocitos. La señalización celular implicada en la estimulación del receptor A2B dirige la ruta de diferenciación a los osteoblastos, en lugar de a los condrocitos, a través de la expresión del gen Runx2. Potencial aplicación terapéutica para ayudar en enfermedades degenerativas óseas, cambios relacionados con la edad y reparación de lesiones.

Receptor de adenosina A3

Se ha demostrado en estudios que inhibe algunas vías de señales específicas de la adenosina. Permite la inhibición del crecimiento de células de melanoma humano. Los antagonistas específicos incluyen MRS1191, MRS1523 y MRE3008F20, mientras que los agonistas específicos incluyen Cl-IB-MECA y MRS3558.

Homeostasis ósea

El papel del receptor A3 está menos definido en este campo. Los estudios han demostrado que desempeña un papel en la regulación negativa de los osteoclastos. Su función con respecto a los osteoblastos sigue siendo ambigua.