Reacción de ullman

La reacción de Ullmann o acoplamiento de Ullmann, llamada así en honor a Fritz Ullmann, acopla dos grupos arilo o alquilo con ayuda de cobre. La reacción fue descrita por primera vez por Ullmann y su alumno Bielecki en 1901. Posteriormente se demostró que el paladio y el níquel también se pueden utilizar eficazmente.

La formación de enlaces aril-arilo es una herramienta fundamental en la síntesis orgánica moderna, con aplicaciones que abarcan la síntesis de productos naturales, productos farmacéuticos, agroquímicos y el desarrollo de tintes y poliaromáticos comerciales. Con más de un siglo de historia, la reacción de Ullmann ha sido una de las primeras en utilizar un metal de transición, principalmente cobre, en sus estados de oxidación superiores. A pesar de las importantes implicaciones del acoplamiento de biarilo en las industrias, la reacción de Ullmann estuvo plagada de varios problemas en sus inicios. Sin embargo, en los tiempos modernos la reacción de Ullmann ha reavivado el interés debido a varias ventajas del cobre sobre otros metales catalíticos.

Mecanismo

El mecanismo de reacción de Ullmann ha sido ampliamente estudiado. La resonancia de espín electrónico descarta un intermediario radical. Esto fue confirmado en una serie de experimentos realizados en 2008 por Hartwig y sus colaboradores. La secuencia de adición oxidativa/eliminación reductora observada con catalizadores de paladio es poco probable para el cobre porque rara vez se observa cobre (III). La reacción probablemente implica la formación de un compuesto organocobre (RCuX) que reacciona con el otro reactivo arilo en una sustitución aromática nucleofílica. Se han propuesto mecanismos alternativos, como la metátesis del enlace σ. El mecanismo simplificado que se muestra a continuación es generalmente aceptado.

Alcance

Fritz Ullmann y su alumno Bielecki fueron los primeros en informar de la reacción. Este resultado innovador fue el primero en demostrar que un metal de transición podría ayudar a realizar la formación de un enlace aril carbono-carbono.

Un ejemplo típico del acoplamiento clásico de biarilo de Ullmann es la conversión de orto-cloronitrobenceno en 2,2'-dinitrobifenilo con una aleación de cobre y bronce.

2 C₆H₄(NO₂)Cl + 2 Cu → (C₆H₄(NO₂)₂ + 2 CuCl

La reacción se ha aplicado a sustratos bastante elaborados.

La versión tradicional de la reacción de Ullmann requiere equivalentes estequimométricos de cobre, condiciones de reacción duras y la reacción tiene fama de producir rendimientos erráticos. Por tanto, la reacción tradicional de Ullmann tenía una economía atómica deficiente y producía CuI tóxico. Debido a estos problemas se han introducido muchas mejoras y procedimientos alternativos.

La reacción clásica de Ullmann se limita a haluros de arilo deficientes en electrones (de ahí el ejemplo anterior del cloruro de 2-nitrofenilo) y requiere condiciones de reacción duras. Las variantes modernas de la reacción de Ullman que emplean paladio y níquel han ampliado el alcance del sustrato de la reacción y han hecho que las condiciones de reacción sean más suaves. Sin embargo, en general los rendimientos siguen siendo moderados. En la síntesis orgánica, esta reacción a menudo se reemplaza por reacciones de acoplamiento de paladio, como la reacción de Heck, el acoplamiento de Hiyama y el acoplamiento de Sonogashira.

Los bifenilenos se habían obtenido anteriormente con rendimientos razonables utilizando ion 2,2-diyodobifenilo o 2,2-diyodobifenilonio como material de partida.

El cierre de anillos de cinco miembros es más sencillo, pero también se han fabricado anillos más grandes utilizando este método.

Los acontecimientos modernos también incluyen el uso de catalizadores heterogéneos de cobre y nanopartículas. Son muy deseables ya que el catalizador puede separarse fácilmente de los productos, reduciendo los residuos y el costo. En el caso de nanopartículas de cobre, la actividad catalítica dependía de su tamaño y la formación de agregados.

Ligandos bidentados para acoplamiento de Ullmann

Alrededor del año 2000, se descubrió que varios ligandos bidentados mejoraban la eficiencia de la reacción de Ullmann. Los ligandos bidentados permiten condiciones de reacción más suaves y una mayor tolerancia al grupo funcional. Incluían aminoácidos, oxinas, bases de Schiff y muchos otros bidentados O-O o N-N. Estos sistemas bidentados iniciales elevaron la practicidad de las reacciones de Ullmann, pero todavía tenían inconvenientes. Se requirieron altas cargas de cobre y ligando y la activación del cloruro de arilo, notoriamente difícil, aún no era posible. Estos problemas se resolvieron en 2015 con el diseño de ligandos especiales de diamina oxálica, lo que hizo que la reacción de Ullmann fuera viable para aplicaciones industriales.

Acoplamientos asimétricos y asimétricos

La síntesis de Ullmann de compuestos biarilo se puede utilizar para generar productos quirales a partir de reactivos quirales. Nelson y sus colaboradores trabajaron en la síntesis de compuestos de biarilo asimétricos y obtuvieron el producto controlado termodinámicamente.

La proporción diastereomérica de los productos se mejora con grupos R más voluminosos en el grupo auxiliar de oxazolina.

Rara vez se persiguen reacciones de Ullmann asimétricas, pero se han logrado cuando uno de los dos componentes del acoplamiento está en exceso.

Reacción de imidazol Ullmann

La reacción de Ullmann se limita a haluros de arilo deficientes en electrones y requiere condiciones de reacción duras. En la síntesis orgánica, esta reacción a menudo se reemplaza por reacciones de acoplamiento de paladio, como la reacción de Heck, el acoplamiento de Hiyama y el acoplamiento de Sonogashira.

En una variación de la reacción de Ullmann, el β-bromoestireno se hace reaccionar con imidazol en un líquido iónico como el tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio para dar un N-estirilimidazol. La reacción requiere Lprolina además de yoduro de cobre como catalizador.

Aplicaciones industriales

Se han utilizado reacciones acuosas de Ullmann a escala de planta piloto.