Reacción de suzuki

El Reacción de Suzuki es una reacción orgánica, clasificada como una reacción cruzada, donde los socios de acoplamiento son un ácido borónico y un organohalide, y el catalizador es un complejo palladium(0). Fue publicado por primera vez en 1979 por Akira Suzuki, y compartió el Premio Nobel de Química 2010 con Richard F. Heck y Ei-ichi Negishi por su contribución al descubrimiento y desarrollo de las mezclas de palladium-catalyzed en síntesis orgánica. Esta reacción también se conoce como Reacción Suzuki-Miyaura o simplemente como Acoplamiento de Suzuki. Se utiliza ampliamente para sintetizar poliolefinas, estils y bifenilos sustituidos. Se han publicado varias reseñas en las que se describen los avances y el desarrollo de la reacción Suzuki. El esquema general para la reacción de Suzuki se muestra a continuación, donde un solo vínculo carbono-carbono se forma mediante el acoplamiento de un halido (R)¹-X) con una especie organoboron (R)²- Sí.₂) usando un catalizador de palladio y una base. La especie organoboron es generalmente sintetizada por hidroboración o carboboración, permitiendo una rápida generación de complejidad molecular.

Mecanismo de reacción

El mecanismo de la reacción de Suzuki se ve mejor desde la perspectiva del catalizador de paladio. El ciclo catalítico se inicia mediante la formación de una especie catalítica activa Pd⁰, A. Este participa en la adición oxidativa de paladio al reactivo de haluro 1 para formar el intermedio de organopaladio B. La reacción (metátesis) con la base da el intermedio C, que a través de la transmetalación con el complejo de boro-ato D (producido por la reacción del reactivo de ácido borónico 2 con base) forma la especie transitoria de organopaladio E. El paso de eliminación reductiva conduce a la formación del producto deseado 3 y restaura el catalizador de paladio original A que completa el ciclo catalítico.

El acoplamiento Suzuki se realiza en presencia de una base y durante mucho tiempo no se entendió completamente el papel de la base. Primero se creyó que la base formaba un borato de trialquilo (R₃B-OR), en el caso de una reacción de un trialquilborano (BR₃) y alcóxido (⁻O); esta especie podría considerarse más nucleofílica y luego más reactiva hacia el complejo de paladio presente en el paso de transmetalación. Duc y sus compañeros investigaron el papel de la base en el mecanismo de reacción para el acoplamiento de Suzuki y encontraron que la base tiene tres funciones: Formación del complejo de paladio [ArPd(OR)L₂], formación de el borato de trialquilo y la aceleración de la etapa de eliminación reductora por reacción del alcóxido con el complejo de paladio.

Adiciones oxidativas

En la mayoría de los casos, la adición oxidativa es el paso determinante de la velocidad del ciclo catalítico. Durante este paso, el catalizador de paladio se oxida de paladio (0) a paladio (II). La especie de paladio catalíticamente activa A se acopla con el sustrato de haluro de arilo 1 para producir un complejo de organopaladio B. Como se ve en el diagrama siguiente, el paso de adición oxidativa rompe el enlace carbono-halógeno donde el paladio ahora está unido tanto al grupo halógeno (X) como al grupo R¹.

La adición oxidativa continúa con la retención de la estereoquímica con haluros de vinilo, mientras que da inversión de la estereoquímica con haluros alílicos y bencílicos. La adición oxidativa forma inicialmente el complejo cis-paladio, que rápidamente se isomeriza al complejo trans.

El acoplamiento de Suzuki ocurre con retención de la configuración en los dobles enlaces tanto para el reactivo de organoboro como para el haluro. Sin embargo, la configuración de ese doble enlace, cis o trans está determinada por la isomerización cis-a-trans del complejo de paladio en el proceso oxidativo. paso adicional donde el complejo transpaladio es la forma predominante. Cuando el organoboro está unido a un doble enlace y está acoplado a un haluro de alquenilo, el producto es un dieno como se muestra a continuación.

Transmetalación

La transmetalación es una reacción organometálica en la que los ligandos se transfieren de una especie a otra. En el caso del acoplamiento de Suzuki, los ligandos se transfieren de la especie organoboro D al complejo de paladio(II) C donde se intercambia la base que se añadió en el paso anterior. con el sustituyente R₂ en la especie organoboro para dar el nuevo complejo de paladio(II) E. El mecanismo exacto de transmetalación del acoplamiento Suzuki aún está por descubrir. Los compuestos de organoboro no sufren transmetalación en ausencia de una base y, por lo tanto, se cree ampliamente que la función de la base es activar el compuesto de organoboro y facilitar la formación de R¹-Pd^ll-O^tBu intermedio (C) del producto de adición oxidativa R¹-Pd ^ll-X (B).

Eliminación reductiva

El paso final es el paso de eliminación reductora donde el complejo de paladio(II) (E) elimina el producto (3) y regenera el catalizador de paladio(0) (A). Utilizando el marcaje con deuterio, Ridgway et al. han demostrado que la eliminación reductiva se produce con la retención de la estereoquímica.

El ligando juega un papel importante en la reacción de Suzuki. Normalmente, el ligando fosfina se utiliza en la reacción de Suzuki. El ligando fosfina aumenta la densidad electrónica en el centro metálico del complejo y, por lo tanto, ayuda en el paso de adición oxidativa. Además, el volumen de la sustitución del ligando de fosfina ayuda en la etapa de eliminación reductora. Sin embargo, recientemente se han utilizado ligandos de carbeno N-heterocíclicos en este acoplamiento cruzado, debido a la inestabilidad del ligando de fosfina en las condiciones de reacción de Suzuki. Los carbenos N-heterocíclicos son más ricos en electrones y más voluminosos que el ligando fosfina. Por lo tanto, tanto los factores estéricos como electrónicos del ligando carbeno heterocíclico N ayudan a estabilizar el catalizador de Pd(0) activo.

Ventajas

Las ventajas del acoplamiento Suzuki sobre otras reacciones similares incluyen la disponibilidad de ácidos borónicos comunes, condiciones de reacción suaves y su naturaleza menos tóxica. Los ácidos borónicos son menos tóxicos y más seguros para el medio ambiente que los compuestos organoestaño y organozinc. Es fácil eliminar los subproductos inorgánicos de la mezcla de reacción. Además, esta reacción es preferible porque utiliza reactivos relativamente baratos y fáciles de preparar. Poder utilizar agua como disolvente hace que esta reacción sea más económica, ecológica y práctica de usar con una variedad de reactivos solubles en agua. Se puede utilizar una amplia variedad de reactivos para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, ácidos aril o vinil borónico y haluros de arilo o vinilo. El trabajo también ha ampliado el alcance de la reacción para incorporar bromuros de alquilo. Además de que son posibles muchos tipos diferentes de haluros para la reacción de acoplamiento de Suzuki, la reacción también funciona con pseudohaluros como los triflatos (OTf), como reemplazos de los haluros. La reactividad relativa del compañero de acoplamiento con el haluro o pseudohaluro es: R₂–I > R₂–OTf > R₂–Br >> R₂–Cl. En lugar de ácidos borónicos se pueden utilizar ésteres borónicos y sales organotrifluoroborato. El catalizador también puede ser un catalizador basado en nanomateriales de paladio. Con un nuevo ligando organofosfina (SPhos), se ha informado de una carga de catalizador de hasta 0,001 mol%. Estos avances y la flexibilidad general del proceso han hecho que el acoplamiento Suzuki sea ampliamente aceptado para la síntesis química.

Aplicaciones

Aplicaciones industriales

La reacción de acoplamiento de Suzuki es escalable y rentable para su uso en la síntesis de productos intermedios para productos farmacéuticos o productos químicos finos. La reacción de Suzuki alguna vez estuvo limitada por altos niveles de catalizador y la disponibilidad limitada de ácidos borónicos. También se encontraron reemplazos para haluros, lo que aumentó también el número de parejas de acoplamiento para el haluro o pseudohaluro. Se han llevado a cabo reacciones a mayor escala en la síntesis de varios compuestos biológicos importantes, como el CI-1034, que utilizaba compañeros de acoplamiento de triflato y ácido borónico y que se ejecutaba en una escala de 80 kilogramos con un rendimiento del 95 %.

Otro ejemplo es el acoplamiento de 3-piridilborano y 1-bromo-3-(metilsulfonil)benceno que formó un intermedio que se utilizó en la síntesis de un posible agente del sistema nervioso central. La reacción de acoplamiento para formar el intermedio produjo 278 kilogramos con un rendimiento del 92,5%.

Se han realizado importantes esfuerzos en el desarrollo de catalizadores heterogéneos para la reacción CC de Suzuki, motivados por las ganancias de rendimiento en el proceso industrial (eliminando la separación del catalizador del sustrato), y recientemente se ha demostrado un catalizador heterogéneo de un solo átomo de Pd. para superar al catalizador homogéneo de Pd(PPh3)4 predeterminado en la industria.

Aplicaciones sintéticas

El acoplamiento de Suzuki se ha utilizado frecuentemente en síntesis de compuestos complejos. El acoplamiento de Suzuki se ha utilizado sobre un derivado citronelal para la síntesis de caparratrieno, un producto natural altamente activo contra la leucemia:

Variaciones

Catalizador metálico

Se han desarrollado varios usos catalíticos de metales distintos del paladio (especialmente níquel). Percec y sus colaboradores informaron de la primera reacción de acoplamiento cruzado catalizada por níquel en 1995 utilizando mesilatos de arilo y ácidos borónicos. Aunque se necesitó una mayor cantidad de catalizador de níquel para la reacción, alrededor del 5% en moles, el níquel no es un metal tan caro ni tan precioso como el paladio. La reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada por níquel también permitió que se formaran una serie de compuestos que no funcionaron o funcionaron peor para el sistema catalizado por paladio que para el sistema catalizado por níquel. El uso de catalizadores de níquel ha permitido la aparición de electrófilos que resultaron desafiantes para el acoplamiento Suzuki original que utilizaba paladio, incluidos sustratos como fenoles, éteres arílicos, ésteres, fosfatos y fluoruros.

La investigación sobre el acoplamiento cruzado catalizado por níquel continuó y aumentó el alcance de la reacción después de que se mostraran estos primeros ejemplos y creciera el interés en la investigación. Miyaura e Inada informaron en 2000 que se podría utilizar un catalizador de níquel más barato para el acoplamiento cruzado, utilizando trifenilfosfina (PPh₃) en lugar de los ligandos más caros utilizados anteriormente. Sin embargo, el acoplamiento cruzado catalizado por níquel todavía requería altas cargas de catalizador (3-10%), requería un exceso de ligando (1-5 equivalentes) y seguía siendo sensible al aire y la humedad. Los avances de Han y sus compañeros de trabajo han intentado abordar ese problema mediante el desarrollo de un método que utiliza bajas cantidades de catalizador de níquel (<1 mol%) y ningún equivalente adicional de ligando.

Wu y sus colaboradores también informaron en 2011 que se podía usar un catalizador de níquel altamente activo para el acoplamiento cruzado de cloruros de arilo que solo requería entre 0,01 y 0,1 % molar de catalizador de níquel. También demostraron que el catalizador podía reciclarse hasta seis veces sin prácticamente ninguna pérdida de actividad catalítica. El catalizador era reciclable porque era un catalizador de nanopartículas de fosfina y níquel (G₃DenP-Ni) elaborado a partir de dendrímeros.

Las ventajas y desventajas se aplican a las reacciones de acoplamiento de Suzuki catalizadas tanto por paladio como por níquel. Además del sistema catalizador de Pd y Ni, en la reacción de acoplamiento de Suzuki se han utilizado fuentes metálicas baratas y no tóxicas como el hierro y el cobre. El grupo de investigación de Bedford y el grupo de investigación de Nakamura han trabajado extensamente en el desarrollo de la metodología de la reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada por hierro. El rutenio es otra fuente de metal que se ha utilizado en la reacción de acoplamiento de Suzuki.

Acoplamiento de amida

La catálisis de níquel puede construir enlaces C-C a partir de amidas. A pesar de la naturaleza inherentemente inerte de las amidas como sintones, se puede utilizar la siguiente metodología para preparar enlaces C-C. El procedimiento de acoplamiento es suave y tolerante con innumerables grupos funcionales, incluidos: aminas, cetonas, heterociclos y grupos con protones ácidos. Esta técnica también se puede utilizar para preparar moléculas bioactivas y unir heterociclos de forma controlada mediante astutos acoplamientos cruzados secuenciales. A continuación se ofrece una revisión general del esquema de reacción.

La síntesis de un compuesto de unión a tubulina (agente antiproliferativo) se llevó a cabo utilizando una trimetoxibenzamida y un compañero de acoplamiento indolil pinacolatoboro en una escala de gramos.

Organoboranos

Los ácidos arilborónicos son comparativamente más baratos que otros organoboranos y hay una amplia variedad de ácidos arilborónicos disponibles comercialmente. Por lo tanto, se ha utilizado ampliamente en la reacción de Suzuki como socio organoborano. Las sales de ariltrifluoroborato son otra clase de organoboranos que se utilizan con frecuencia porque son menos propensos a la protodeboronación en comparación con los ácidos arilborónicos. Son fáciles de sintetizar y pueden purificarse fácilmente. Las sales de ariltrifluoroborato se pueden formar a partir de ácidos borónicos mediante el tratamiento con fluoruro de hidrógeno y potasio, que luego se puede utilizar en la reacción de acoplamiento de Suzuki.

Variaciones de disolventes

La reacción de acoplamiento de Suzuki se diferencia de otras reacciones de acoplamiento en que puede realizarse en agua orgánica bifásica, solo agua o sin disolvente. Esto aumentó el alcance de las reacciones de acoplamiento, ya que se podía utilizar una variedad de bases, sistemas catalíticos y reactivos solubles en agua sin preocuparse por su solubilidad en disolventes orgánicos. El uso de agua como sistema disolvente también es atractivo debido a sus ventajas económicas y de seguridad. En los sistemas de disolventes para acoplamiento Suzuki se utilizan con frecuencia tolueno, THF, dioxano y DMF. Las bases más utilizadas son K2CO3, KOtBu, Cs2CO3, K3PO4, NaOH y NEt3.