Rab (proteína G)

La familia de proteínas Rab es miembro de la superfamilia Ras de proteínas G pequeñas. Actualmente se han identificado aproximadamente 70 tipos de Rab en humanos. Las proteínas Rab generalmente poseen un pliegue GTPasa, que consiste en una lámina beta de seis hebras flanqueada por cinco hélices alfa. Las Rab GTPasas regulan muchos pasos del tráfico de membranas, incluida la formación de vesículas, el movimiento de vesículas a lo largo de las redes de actina y tubulina y la fusión de membranas. Estos procesos constituyen la ruta a través de la cual las proteínas de la superficie celular pasan desde el Golgi a la membrana plasmática y se reciclan. El reciclaje de proteínas de superficie devuelve proteínas a la superficie cuya función implica transportar otra proteína o sustancia al interior de la célula, como el receptor de transferrina, o sirve como medio para regular el número de un determinado tipo de moléculas de proteína en la superficie.

Función

Las proteínas Rab son proteínas de membrana periférica, ancladas a una membrana mediante un grupo lipídico unido covalentemente a un aminoácido. Específicamente, los Rabs están anclados mediante grupos prenilo en dos cisteínas en el extremo C-terminal. Las proteínas escolta de Rab (REP) entregan Rab recién sintetizado y prenilado a su membrana de destino uniendo los grupos prenilo hidrofóbicos e insolubles y transportando Rab a través del citoplasma. Los grupos prenilo lipídicos pueden luego insertarse en la membrana, anclando Rab en la cara citoplasmática de una vesícula o en la membrana plasmática. Debido a que las proteínas Rab están ancladas a la membrana a través de una región C-terminal flexible, se pueden considerar como un "globo en una cuerda".

Los rabos cambian entre dos conformaciones, una forma inactiva unida a GDP (difosfato de guanosina) y una forma activa unida a GTP (trifosfato de guanosina). Un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) cataliza la conversión de la forma unida a GDP a una forma unida a GTP, activando así el Rab. La hidrólisis inherente de GTP de Rabs puede mejorarse mediante una proteína activadora de GTPasa (GAP) que conduce a la inactivación de Rab. Los REP transportan sólo la forma de Rab unida a GDP, y los efectores de Rab, proteínas con las que Rab interactúa y a través de las cuales funciona, sólo se unen a la forma de Rab unida a GTP. Los efectores de Rab son muy heterogéneos y cada isoforma de Rab tiene muchos efectores a través de los cuales lleva a cabo múltiples funciones. La unión específica del efector a la proteína Rab permite que la proteína Rab sea efectiva y, a la inversa, el cambio de conformación de la proteína Rab al estado inactivo conduce a la disociación del efector de la proteína Rab.

Las proteínas efectoras tienen una de cuatro funciones diferentes.

1. Coqueteo de carga, selección y recubrimiento
2. Vesicle Transport
3. Vesicle Uncoating and Tethering
4. Fusión de Vesículo

Después de la fusión de la membrana y la disociación del efector, Rab se recicla de nuevo a su membrana de origen. Un inhibidor de la disociación del PIB (GDI) une a los grupos de prenilo de la forma inactiva y con límites del PIB de Rab, inhibe el intercambio del PIB para el GTP (que reactivaría el Rab) y entrega Rab a su membrana original.

Importancia clínica

Las proteínas Rab y sus funciones son esenciales para el funcionamiento adecuado de los orgánulos y, como tal, cuando se introduce cualquier desviación en el ciclo de la proteína Rab, se producen estados de enfermedad fisiológica.

Coroideremia

La coroideremia es causada por una mutación de pérdida de función en el gen CHM que codifica la proteína escolta Rab (REP-1). REP-1 y REP-2 (una proteína similar a REP-1) ayudan con la prenilación y el transporte de proteínas Rab. Se ha descubierto que Rab27 depende preferentemente de REP-1 para la prenilación, lo que podría ser la causa subyacente de la coroideremia.

Discapacidad intelectual

Se ha demostrado que las mutaciones en el gen GDI1, que codifica un inhibidor de la disociación de nucleótidos de guanosina, provocan una discapacidad intelectual inespecífica ligada al cromosoma X. En un estudio realizado en ratones, los portadores de una deleción del gen GDI1 han mostrado marcadas anomalías en la formación de la memoria a corto plazo y en los patrones de interacción social. Se observa que los patrones sociales y de comportamiento exhibidos en ratones portadores de la proteína GDI1 son similares a los observados en humanos con la misma deleción. Se ha demostrado mediante extractos cerebrales de ratones mutantes que la pérdida del gen GDI1 conduce a la acumulación de las proteínas Rab4 y Rab5, inhibiendo así su función.

Cáncer/carcinogénesis

La evidencia muestra que la sobreexpresión de Rab GTPasas tiene una sorprendente relación con la carcinogénesis, como en el cáncer de próstata. Hay muchos mecanismos por los cuales se ha demostrado que la disfunción de la proteína Rab causa cáncer. Por nombrar algunos, la expresión elevada del oncogénico Rab1, junto con las proteínas Rab1A, promueven el crecimiento de tumores, a menudo con un mal pronóstico. La sobreexpresión de Rab23 se ha relacionado con el cáncer gástrico. Además de causar cáncer directamente, la desregulación de las proteínas Rab también se ha relacionado con la progresión de tumores ya existentes y contribuye a su malignidad.

Enfermedad de Parkinson

Las mutaciones de la proteína Rab39b se han relacionado con la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y también con una forma rara de enfermedad de Parkinson.

Tipos de proteínas Rab

Hasta ahora se han identificado aproximadamente 70 Rab diferentes en humanos. Están principalmente involucrados en el tráfico de vesículas. Su complejidad puede entenderse si se piensa en etiquetas de direcciones para el tráfico de vesículas, que definen la identidad y el recorrido de las vesículas. Entre paréntesis se muestran los nombres equivalentes en los organismos modelo Saccharomyces cerevisiae y Aspergillus nidulans.

Otras proteínas Rab

• RABIF