Química combinatoria

La química combinatoria comprende métodos químicos de síntesis que permiten preparar un gran número (decenas a miles o incluso millones) de compuestos en un solo proceso. Estas bibliotecas de compuestos se pueden hacer como mezclas, conjuntos de compuestos individuales o estructuras químicas generadas por software de computadora. La química combinatoria se puede utilizar para la síntesis de moléculas pequeñas y de péptidos.

Las estrategias que permiten la identificación de componentes útiles de las bibliotecas también forman parte de la química combinatoria. Los métodos utilizados en la química combinatoria también se aplican fuera de la química.

Historia

La química combinatoria había sido inventada por Furka Á (Eötvös Loránd University Budapest Hungría) quien describió el principio de la misma, la síntesis combinatoria y un procedimiento de deconvolución en un documento que fue notariado en 1982. El principio del método combinatorio es: sintetizar una mezcla de compuestos de varios componentes (biblioteca combinatoria) en un único procedimiento paso a paso y examinarla para encontrar fármacos candidatos u otros tipos de compuestos útiles también en un único proceso. La innovación más importante del método combinatorio es el uso de mezclas en la síntesis y cribado que asegura la alta productividad del proceso. Las motivaciones que llevaron a la invención habían sido publicadas en 2002.

Introducción

La síntesis de las moléculas de una manera combinatoria puede conducir rápidamente a un gran número de moléculas. Por ejemplo, una molécula con tres puntos de diversidad (R₁, R₂, y R₃) puede generar ${displaystyle ################################################################################################################################################################################################################################################################ N_{R_{2}times N_{R_{3}}$ estructuras posibles, donde ${displaystyle N_{R_{1}}$, ${displaystyle N_{R_{2}}$, y ${displaystyle N_{R_{3}}$ son los números de diferentes sustitutos utilizados.

El principio básico de la química combinatoria es preparar bibliotecas de una gran cantidad de compuestos y luego identificar los componentes útiles de las bibliotecas.

Aunque la química combinatoria solo ha sido adoptada realmente por la industria desde la década de 1990, sus raíces se remontan a la década de 1960 cuando un investigador de la Universidad Rockefeller, Bruce Merrifield, comenzó a investigar la síntesis de péptidos en fase sólida.

En su forma moderna, la química combinatoria probablemente haya tenido su mayor impacto en la industria farmacéutica. Los investigadores que intentan optimizar el perfil de actividad de un compuesto crean una 'biblioteca' de muchos compuestos diferentes pero relacionados. Los avances en robótica han dado lugar a un enfoque industrial de la síntesis combinatoria, lo que permite a las empresas producir de forma rutinaria más de 100 000 compuestos nuevos y únicos al año.

Para manejar la gran cantidad de posibilidades estructurales, los investigadores suelen crear una 'biblioteca virtual', una enumeración computacional de todas las estructuras posibles de un farmacóforo determinado con todos los reactivos disponibles. Una biblioteca de este tipo puede constar de miles a millones de archivos 'virtuales' compuestos. El investigador seleccionará un subconjunto de la 'biblioteca virtual' para la síntesis real, basada en varios cálculos y criterios (consulte ADME, química computacional y QSAR).

Polímeros (péptidos y oligonucleótidos)

Péptidos formando en ciclos 3 y 4

Síntesis combinatoria split-mix (split y pool)

La síntesis combinatoria split-mix (split y pool) se basa en la síntesis en fase sólida desarrollada por Merrifield. Si se sintetiza una biblioteca combinatoria de péptidos usando 20 aminoácidos (u otros tipos de bloques de construcción), el soporte sólido en forma de perla se divide en 20 porciones iguales. A esto le sigue el acoplamiento de un aminoácido diferente a cada porción. El tercer paso es la mezcla de todas las porciones. Estos tres pasos comprenden un ciclo. La elongación de las cadenas peptídicas se puede realizar simplemente repitiendo los pasos del ciclo.

Diagrama de flujo de la síntesis combinatoria de división-mix

El procedimiento se ilustra mediante la síntesis de una biblioteca de dipéptidos utilizando los mismos tres aminoácidos como bloques de construcción en ambos ciclos. Cada componente de esta biblioteca contiene dos aminoácidos dispuestos en diferentes órdenes. Los aminoácidos usados en los acoplamientos están representados por círculos amarillos, azules y rojos en la figura. Las flechas divergentes muestran la división de la resina de soporte sólida (círculos verdes) en porciones iguales, las flechas verticales significan acoplamiento y las flechas convergentes representan la mezcla y homogeneización de las porciones del soporte.

La figura muestra que en los dos ciclos sintéticos se forman 9 dipéptidos. En el tercer y cuarto ciclo se formarían 27 tripéptidos y 81 tetrapéptidos, respectivamente.

La "síntesis de mezcla dividida" tiene varias características sobresalientes:

• Es muy eficiente. Como la figura demuestra el número de péptidos formados en el proceso sintético (3, 9, 27, 81) aumenta exponencialmente con el número de ciclos ejecutados. Utilizando 20 aminoácidos en cada ciclo sintético el número de péptidos formados es: 400, 8.000, 160.000 y 3.200,000, respectivamente. Esto significa que el número de péptidos aumenta exponencialmente con el número de ciclos ejecutados.
• Todas las secuencias de péptidos se forman en el proceso que se puede deducir por una combinación de los aminoácidos utilizados en los ciclos.
• La porción del soporte en muestras iguales garantiza la formación de los componentes de la biblioteca en cantidades casi iguales.
• Sólo se forma un solo péptido en cada cuenta del soporte. Esta es la consecuencia de utilizar sólo un aminoácido en los pasos de acoplamiento. Es completamente desconocido, sin embargo, que es el péptido que ocupa una cuentas seleccionada.
• El método split-mix se puede utilizar para la síntesis de la biblioteca orgánica o de cualquier otro tipo que se pueda preparar desde sus bloques de construcción en un proceso gradual.

En 1990, tres grupos describieron métodos para preparar bibliotecas de péptidos mediante métodos biológicos y un año después, Fodor et al. publicó un método notable para la síntesis de matrices de péptidos en pequeños portaobjetos de vidrio.

Una "síntesis paralela" El método fue desarrollado por Mario Geysen y sus colegas para la preparación de matrices de péptidos. Sintetizaron 96 péptidos sobre varillas de plástico (pins) recubiertas en sus extremos con el soporte sólido. Los pines se sumergieron en la solución de reactivos colocados en los pocillos de una placa de microtitulación. El método se aplica ampliamente, en particular mediante el uso de sintetizadores paralelos automáticos. Aunque el método paralelo es mucho más lento que el combinatorio real, su ventaja es que se sabe exactamente qué péptido u otro compuesto se forma en cada pin.

Se desarrollaron más procedimientos para combinar las ventajas de la mezcla dividida y la síntesis paralela. En el método descrito por dos grupos, el soporte sólido se encerraba en cápsulas de plástico permeable junto con una etiqueta de radiofrecuencia que llevaba el código del compuesto que se formaría en la cápsula. El procedimiento se llevó a cabo de forma similar al método split-mix. Sin embargo, en el paso dividido, las cápsulas se distribuyeron entre los recipientes de reacción de acuerdo con los códigos leídos de las etiquetas de radiofrecuencia de las cápsulas.

Furka et al. desarrollaron un método diferente para el mismo propósito. se denomina "síntesis de cuerdas". En este método, las cápsulas no llevaban código. Se ensartan como las perlas en un collar y se colocan en los recipientes de reacción en forma de hilo. La identidad de las cápsulas, así como su contenido, se almacenan por la posición que ocupan en las cuerdas. Después de cada paso de acoplamiento, las cápsulas se redistribuyen entre nuevas cadenas de acuerdo con reglas definidas.

Moléculas pequeñas

En el proceso de descubrimiento de fármacos, la síntesis y la evaluación biológica de pequeñas moléculas de interés suele ser un proceso largo y laborioso. La química combinatoria ha surgido en las últimas décadas como un enfoque para sintetizar rápida y eficientemente un gran número de potenciales. candidatos a fármacos de molécula pequeña. En una síntesis típica, solo se produce una sola molécula objetivo al final de un esquema sintético, y cada paso en una síntesis produce solo un solo producto. En una síntesis combinatoria, cuando se usa solo un material de partida, es posible sintetizar una gran biblioteca de moléculas usando condiciones de reacción idénticas que luego se pueden seleccionar para determinar su actividad biológica. Este grupo de productos luego se divide en tres porciones iguales que contienen cada uno de los tres productos, y luego cada uno de los tres grupos individuales se hace reaccionar con otra unidad de reactivo B, C o D, produciendo 9 compuestos únicos de los 3 anteriores. Luego, este proceso se repite hasta que se agrega el número deseado de bloques de construcción, generando muchos compuestos. Al sintetizar una biblioteca de compuestos mediante una síntesis de varios pasos, se deben emplear métodos de reacción eficientes, y si se usan métodos de purificación tradicionales después de cada paso de reacción, los rendimientos y la eficiencia se verán afectados.

La síntesis en fase sólida ofrece soluciones potenciales para obviar la necesidad de los pasos típicos de extinción y purificación que se usan a menudo en la química sintética. En general, una molécula inicial se adhiere a un soporte sólido (típicamente un polímero insoluble), luego se realizan reacciones adicionales y el producto final se purifica y luego se escinde del soporte sólido. Dado que las moléculas de interés están unidas a un soporte sólido, es posible reducir la purificación después de cada reacción a un solo paso de filtración/lavado, eliminando la necesidad de los tediosos pasos de extracción líquido-líquido y evaporación de solventes que implica la mayoría de la química sintética. Además, mediante el uso de reactivos heterogéneos, los reactivos en exceso se pueden usar para llevar a cabo reacciones lentas hasta que se completen, lo que puede mejorar aún más los rendimientos. El exceso de reactivos se puede lavar fácilmente sin necesidad de pasos de purificación adicionales, como la cromatografía.

Uso de una poliamina sólida para escavenizar el exceso de reactivo

A lo largo de los años, se ha desarrollado una variedad de métodos para refinar el uso de la síntesis orgánica en fase sólida en la química combinatoria, incluidos los esfuerzos para aumentar la facilidad de síntesis y purificación, así como métodos no tradicionales para caracterizar productos intermedios.. A pesar de la mayoría de los ejemplos descritos aquí emplearán medios de reacción heterogéneos en cada paso de reacción, Booth y Hodges brindan un ejemplo temprano del uso de reactivos en soporte sólido solo durante el paso de purificación de las síntesis tradicionales en fase de solución. En su opinión, La química en fase de solución ofrece las ventajas de evitar las reacciones de unión y escisión necesarias para anclar y eliminar moléculas de las resinas, así como eliminar la necesidad de recrear análogos en fase sólida de reacciones en fase de solución establecidas.

El único paso de purificación al final de una síntesis permite eliminar una o más impurezas, suponiendo que se conozca la estructura química de la impureza responsable. Si bien el uso de reactivos en soporte sólido simplifica en gran medida la síntesis de compuestos, muchas síntesis combinatorias requieren múltiples pasos, cada uno de los cuales todavía requiere alguna forma de purificación. Armstrong, et al. describir un método de un solo recipiente para generar bibliotecas combinatorias, llamadas condensaciones de componentes múltiples (MCC). En este esquema, tres o más reactivos reaccionan de manera que cada reactivo se incorpora al producto final en un solo paso, lo que elimina la necesidad de una síntesis de varios pasos que implica muchos pasos de purificación. En los MCC, no se requiere desconvolución para determinar qué compuestos son biológicamente activos porque cada síntesis en una matriz tiene un solo producto, por lo que la identidad del compuesto debe conocerse inequívocamente.

Ejemplo de un tinte compatible con fase sólida para señalizar ligando

En otra síntesis de matriz, Still generó una gran biblioteca de oligopéptidos mediante síntesis dividida. El inconveniente de hacer muchos miles de compuestos es que es difícil determinar la estructura de los compuestos formados. Su solución es usar etiquetas moleculares, donde una pequeña cantidad (1 pmol/perla) de un tinte se une a las perlas, y la identidad de una determinada perla se puede determinar analizando qué etiquetas están presentes en la perla. A pesar de lo fácil que es unir las etiquetas para identificar los receptores, sería bastante imposible evaluar individualmente cada compuesto por su capacidad de unión al receptor, por lo que se adjuntó un tinte a cada receptor, de modo que solo aquellos receptores que se unen a su sustrato producen un cambio de color.

Cuando es necesario ejecutar muchas reacciones en una matriz (como las 96 reacciones descritas en una de las matrices MCC de Armstrong), algunos de los aspectos más tediosos de la síntesis se pueden automatizar para mejorar la eficiencia. DeWitt y Czarnik detallan un método llamado "método DIVERSOMER" en el que muchas versiones miniaturizadas de reacciones químicas se ejecutan simultáneamente. Este método utiliza un dispositivo que automatiza los ciclos de lavado y carga de resina, así como el control y la purificación del ciclo de reacción, y demuestra la viabilidad de su método y aparato usándolo para sintetizar una variedad de clases de moléculas, como hidantoínas y benzodiazepinas. ejecutando 40 reacciones individuales en la mayoría de los casos.

A menudo, no es posible utilizar equipos costosos y Schwabacher, et al. describir un método simple de combinar la síntesis paralela de miembros de la biblioteca y la evaluación de bibliotecas completas de compuestos. En su método, un hilo que se divide en diferentes regiones se envuelve alrededor de un cilindro, donde luego se acopla un reactivo diferente a cada región que contiene una sola especie. Luego, el hilo se vuelve a dividir y se envuelve alrededor de un cilindro de un tamaño diferente, y luego se repite este proceso. La belleza de este método es que la identidad de cada producto puede conocerse simplemente por su ubicación a lo largo del hilo, y la actividad biológica correspondiente se identifica mediante la transformación de Fourier de las señales de fluorescencia.

Uso de un enlace sin trazos

En la mayoría de las síntesis descritas aquí, es necesario unir y retirar el reactivo de partida de un soporte sólido. Esto puede conducir a la generación de un grupo hidroxilo, que potencialmente puede afectar la actividad biológica de un compuesto objetivo. Ellman utiliza soportes en fase sólida en un esquema de síntesis de varios pasos para obtener 192 derivados de 1,4-benzodiazepina individuales, que son agentes terapéuticos bien conocidos. Para eliminar la posibilidad de una posible interferencia del grupo hidroxilo, se utiliza un método novedoso que utiliza la química del sililo-arilo para unir las moléculas al soporte sólido que se separa del soporte y no deja rastro del enlazador.

Compounds that can be synthesized from solid-phase bound imines

Al anclar una molécula a un soporte sólido, los intermedios no se pueden aislar entre sí sin separar la molécula de la resina. Dado que muchas de las técnicas de caracterización tradicionales utilizadas para rastrear el progreso de la reacción y confirmar la estructura del producto se basan en soluciones, se deben utilizar diferentes técnicas. La espectroscopia de RMN de 13 C en fase de gel, la espectrometría de masas MALDI y la espectroscopia IR se han utilizado para confirmar la estructura y controlar el progreso de las reacciones en fase sólida. Gordon et al. describen varios estudios de casos que utilizan iminas y peptidilfosfonatos para generar bibliotecas combinatorias de moléculas pequeñas. Para generar la biblioteca de iminas, se hace reaccionar un aminoácido unido a una resina en presencia de un aldehído. Los autores demuestran el uso de la espectroscopia de RMN de fase de gel de 13 C rápida y la espectroscopia de RMN de 1 H de giro de ángulo mágico para monitorear el progreso de las reacciones y demostraron que la mayoría de las iminas se pueden formar en tan solo 10 minutos a temperatura ambiente cuando se usa ortoformiato de trimetilo como el solvente Las iminas formadas luego se derivatizaron para generar 4-tiazolidinonas, B-lactamas y pirrolidinas.

El uso de soportes en fase sólida simplifica enormemente la síntesis de grandes bibliotecas combinatorias de compuestos. Esto se hace anclando un material de partida a un soporte sólido y luego ejecutando reacciones posteriores hasta que se construye una biblioteca lo suficientemente grande, después de lo cual los productos se escinden del soporte. También se ha demostrado el uso de la purificación en fase sólida en esquemas de síntesis en fase de solución junto con técnicas estándar de purificación por extracción líquido-líquido.

Desconvolución y cribado

Bibliotecas combinatorias

Las bibliotecas combinatorias son mezclas especiales de varios componentes de compuestos químicos de molécula pequeña que se sintetizan en un único proceso paso a paso. Se diferencian de la colección de compuestos individuales así como de la serie de compuestos preparados por síntesis paralela. Es una característica importante que se utilicen mezclas en su síntesis. El uso de mezclas asegura la muy alta eficiencia del proceso. Ambos reactivos pueden ser mezclas y en este caso el procedimiento sería aún más eficiente. Sin embargo, por razones prácticas, es recomendable utilizar el método de mezcla dividida en el que una de las dos mezclas se reemplaza por bloques de construcción únicos (BB). Las mezclas son tan importantes que no existen bibliotecas combinatorias sin usar mezcla en la síntesis, y si se usa una mezcla en un proceso inevitablemente se forma biblioteca combinatoria. La síntesis split-mix generalmente se realiza utilizando un soporte sólido, pero también es posible aplicarla en solución. Dado que las estructuras de los componentes son desconocidas, es necesario utilizar métodos de deconvolución en el cribado. Una de las características más importantes de las bibliotecas combinatorias es que toda la mezcla se puede seleccionar en un solo proceso. Esto hace que estas bibliotecas sean muy útiles en la investigación farmacéutica. También se pueden sintetizar bibliotecas parciales de bibliotecas combinatorias completas. Algunos de ellos se pueden utilizar en desconvolución.

Desconvolución de bibliotecas escindidas del soporte sólido

Si las moléculas sintetizadas de una biblioteca combinatoria se escinden del soporte sólido, se forma una mezcla soluble. En tal solución, se pueden encontrar millones de compuestos diferentes. Cuando se desarrolló este método sintético, al principio parecía imposible identificar las moléculas y encontrar moléculas con propiedades útiles. Sin embargo, se habían desarrollado estrategias para la identificación de los componentes útiles para resolver el problema. Todas estas estrategias se basan en la síntesis y prueba de bibliotecas parciales. La estrategia iterativa más temprana se describe en el documento mencionado anteriormente de Furka notariado en 1982 y. Posteriormente, el método fue publicado de forma independiente por Erb et al. bajo el nombre „Desconvolución recursiva”

Desconversión recuperada. Círculos azules, amarillos y rojos: aminoácidos, círculo verde: soporte sólido

Desconvolución recursiva

La figura hace comprensible el método. Se sintetiza una biblioteca de péptidos de 27 miembros a partir de tres aminoácidos. Después de los ciclos primero (A) y segundo (B), las muestras se apartaron antes de mezclarlas. Los productos del tercer ciclo (C) se escinden antes de mezclarlos y luego se analiza su actividad. Supongamos que el grupo etiquetado con el signo + está activo. Todos los miembros tienen el aminoácido rojo en la última posición de acoplamiento (CP). En consecuencia, el miembro activo también tiene el aminoácido rojo en el último CP. Luego, el aminoácido rojo se acopla a las tres muestras reservadas después del segundo ciclo (B) para obtener las muestras D. Después de la escisión, se forman las tres muestras E. Si después de la prueba la muestra marcada con + es la activa muestra que el aminoácido azul ocupa el segundo CP en el componente activo. Luego, a las tres muestras A, primero se acopla el aminoácido azul, luego el rojo (F) y luego se prueba nuevamente después de la escisión (G). Si se demuestra que el componente + está activo, la secuencia del componente activo se determina y se muestra en H.

Escaneo posicional

El escaneo posicional fue introducido de forma independiente por Furka et al. y Pinilla et al. El método se basa en la síntesis y prueba de series de subbibliotecas. en el que una determinada posición de la secuencia está ocupada por el mismo aminoácido. La figura muestra las nueve subbibliotecas (B1-D3) de una biblioteca completa de trímeros de péptidos (A) formada por tres aminoácidos. En las subbibliotecas hay una posición que ocupa el mismo aminoácido en todos los componentes. En la síntesis de una subbiblioteca no se divide el soporte y solo se acopla un aminoácido a toda la muestra. Como resultado, una posición está realmente ocupada por el mismo aminoácido en todos los componentes. Por ejemplo, en la subbiblioteca B2, la posición 2 está ocupada por el aminoácido "amarillo" en los nueve componentes. Si en una prueba de detección esta subbiblioteca da una respuesta positiva, significa que la posición 2 en el péptido activo también está ocupada por el aminoácido "amarillo". La secuencia de aminoácidos se puede determinar probando las nueve (o algunas veces menos) subbibliotecas.

Escaneo posicional. Biblioteca completa de péptidos triméricos hecha de 3 aminoácidos y sus 9 subbibliografías. La primera fila muestra las posiciones de acoplamiento

Una biblioteca completa tripeptide miembro 27 y las tres bibliotecas de omisión. Los círculos de color son aminoácidos

Bibliotecas de omisión

En las bibliotecas de omisiones, falta un determinado aminoácido en todos los péptidos de la mezcla. La figura muestra la biblioteca completa y las tres bibliotecas de omisión. En la parte superior se muestran los aminoácidos omitidos. Si la biblioteca de omisión da una prueba negativa, el aminoácido omitido está presente en el componente activo.

Desconvolución de bibliotecas combinatorias conectadas

Si los péptidos no se escinden del soporte sólido, tratamos con una mezcla de perlas, cada una de las cuales contiene un solo péptido. Smith y sus colegas demostraron anteriormente que los péptidos también se pueden probar en forma atada. Este enfoque también se usó en la selección de bibliotecas de péptidos. La biblioteca de péptidos anclados se analizó con una proteína diana disuelta. Se seleccionaron las perlas a las que se unió la proteína, se extrajo la proteína de la perla y luego se identificó el péptido anclado mediante secuenciación. Taylor y Morken siguieron un enfoque algo diferente. Utilizaron termografía infrarroja para identificar catalizadores en bibliotecas no ancladas a péptidos. El método se basa en el calor que se desarrolla en las perlas que contienen un catalizador cuando la biblioteca anclada se sumerge en una solución de un sustrato. Cuando las perlas se examinan a través de un microscopio infrarrojo, las perlas que contienen catalizador aparecen como puntos brillantes y se pueden seleccionar.

Bibliotecas combinatorias codificadas

Si tratamos con una biblioteca de bibliotecas orgánicas no peptídicas, no es tan simple determinar la identidad del contenido de una perla como en el caso de una peptídica. Para sortear esta dificultad, se han desarrollado métodos para unir a las perlas, en paralelo con la síntesis de la biblioteca, moléculas que codifican la estructura del compuesto formado en la perla. Ohlmeyer y sus colegas publicaron un método de codificación binaria. Utilizaron mezclas de 18 moléculas marcadoras que, después de separarlas de las perlas, podían identificarse mediante cromatografía de gases por captura de electrones. Sarkar et al. describió oligómeros quirales de amidas pentenoicas (COPA) que se pueden usar para construir bibliotecas OBOC codificadas en masa. Kerr et al. introdujo un método de codificación innovador. Se adjuntó a las perlas un enlazador bifuncional removible protegido ortogonalmente. Se usó un extremo del enlazador para unir los bloques de construcción no naturales de la biblioteca, mientras que al otro extremo se unieron los tripletes de aminoácidos codificantes. Los componentes básicos eran aminoácidos no naturales y la serie de sus tripletes de aminoácidos codificantes podía determinarse mediante la degradación de Edman. El aspecto importante de este tipo de codificación era la posibilidad de escindir de las perlas los miembros de la biblioteca junto con sus etiquetas de codificación adjuntas para formar una biblioteca soluble. El mismo enfoque fue utilizado por Nikolajev et al. para codificar con péptidos. En 1992, Brenner y Lerner introdujeron secuencias de ADN para codificar las perlas del soporte sólido que resultó ser el método de codificación más exitoso. Nielsen, Brenner y Janda también utilizaron el enfoque de Kerr para implementar la codificación de ADN. En el último período de tiempo hubo avances importantes en la secuenciación del ADN. Las técnicas de próxima generación hacen posible la secuenciación de un gran número de muestras en paralelo, lo que es muy importante en el cribado de bibliotecas codificadas por ADN. Hubo otra innovación que contribuyó al éxito de la codificación del ADN. En 2000, Halpin y Harbury omitieron el soporte sólido en la síntesis de mezcla dividida de las bibliotecas combinatorias codificadas por ADN y lo reemplazaron por los oligómeros de ADN codificantes. En la síntesis de combinación y división en fase sólida, el número de componentes de las bibliotecas no puede exceder el número de perlas del soporte. Mediante el enfoque novedoso de los autores, esta restricción se eliminó por completo y permitió preparar nuevos compuestos en un número prácticamente ilimitado. La empresa danesa Nuevolution, por ejemplo, sintetizó una biblioteca codificada de ADN que contenía ¡40 billones! componentes Las bibliotecas codificadas por ADN son solubles, lo que hace posible aplicar la unión por afinidad eficiente en el cribado. Algunos autores aplican el DEL para acromim de bibliotecas combinatorias codificadas por ADN, otros usan DECL. Esto último parece mejor ya que en este nombre se expresa claramente la naturaleza combinatoria de estas bibliotecas. En la primera década del presente milenio se habían introducido y descrito varios tipos de bibliotecas combinatorias codificadas por ADN. Estas bibliotecas se aplican con mucho éxito en la investigación de fármacos.

• síntesis de las bibliotecas combinatorias descritas en 2001 por Gartner et al.
• Dual pharmacophore DNA encoded combinatorial library invented in 2004 by Mlecco et al.
• Sequence encoded routing published by Harbury Halpin and Harbury in 2004.
• Única farmacia Bibliotecas combinatorias de ADN introducidas en 2008 por Manocci et al.
• Bibliotecas combinatoriales de ADN formadas mediante el uso de reactores a escala de yoctoliter publicado por Hansen et al. en 2009

Los detalles sobre su síntesis y aplicación se encuentran en la página Biblioteca química codificada por ADN. Las bibliotecas combinatorias solubles codificadas por ADN también tienen inconvenientes. En primer lugar, se pierde por completo la ventaja procedente del uso de un soporte sólido. Además, el carácter poliiónico de las cadenas codificantes de ADN limita la utilidad de los disolventes no acuosos en la síntesis. Por esta razón, muchos laboratorios eligen desarrollar reacciones compatibles con ADN para su uso en la síntesis de DECL. Algunos de los disponibles ya están descritos.

Ciencia de los materiales

La ciencia de los materiales ha aplicado las técnicas de la química combinatoria al descubrimiento de nuevos materiales. Este trabajo fue iniciado por P.G. Schultz et al. a mediados de los noventa en el contexto de los materiales luminiscentes obtenidos por codeposición de elementos sobre un sustrato de silicio. Su trabajo fue precedido por J. J. Hanak en 1970, pero las herramientas informáticas y robóticas no estaban disponibles para que el método se extendiera en ese momento. El trabajo ha sido continuado por varios grupos académicos, así como empresas con grandes programas de investigación y desarrollo (Symyx Technologies, GE, Dow Chemical, etc.). La técnica se ha utilizado ampliamente para catálisis, recubrimientos, electrónica y muchos otros campos. La aplicación de herramientas informáticas adecuadas es fundamental para manejar, administrar y almacenar los grandes volúmenes de datos producidos. También se han desarrollado nuevos tipos de métodos de diseño de experimentos para abordar de manera eficiente los grandes espacios experimentales que pueden abordarse utilizando métodos combinatorios.

Bibliotecas orientadas a la diversidad

A pesar de que la química combinatoria ha sido una parte esencial del descubrimiento temprano de fármacos durante más de dos décadas, hasta ahora solo una sustancia química sintetizada por química combinatoria de novo ha sido aprobada para uso clínico por la FDA (sorafenib, un inhibidor multiquinasa indicado para cáncer renal). Se ha sugerido que el análisis de la baja tasa de éxito del enfoque se conecta con el espacio químico bastante limitado que cubren los productos de la química combinatoria. Al comparar las propiedades de los compuestos en las bibliotecas de química combinatoria con las de los medicamentos y productos naturales aprobados, Feher y Schmidt notaron que las bibliotecas de química combinatoria sufren particularmente de la falta de quiralidad, así como de la rigidez de la estructura, los cuales son ampliamente considerados como fármacos. como propiedades. Aunque el descubrimiento de fármacos de productos naturales probablemente no ha sido la tendencia más de moda en la industria farmacéutica en los últimos tiempos, una gran proporción de nuevas entidades químicas todavía son compuestos derivados de la naturaleza y, por lo tanto, se ha sugerido que la eficacia de la química combinatoria podría mejorarse. mejorado al aumentar la diversidad química de las bibliotecas de cribado. Dado que la quiralidad y la rigidez son las dos características más importantes que distinguen a los medicamentos y productos naturales aprobados de los compuestos en las bibliotecas de química combinatoria, estas son las dos cuestiones que se enfatizan en las denominadas bibliotecas orientadas a la diversidad, es decir, colecciones de compuestos que apuntan a cubrir el espacio químico, en lugar de de sólo un gran número de compuestos.

Subclase de clasificación de patentes

En la octava edición de la Clasificación Internacional de Patentes (IPC), que entró en vigor el 1 de enero de 2006, se creó una subclase especial para solicitudes de patentes y patentes relacionadas con invenciones en el dominio de la química combinatoria: "C40B".