Bilirrubina

La bilirrubina (BR) (en latín, "bilis roja") es un compuesto de color rojo anaranjado que ocurre en la ruta catabólica normal que se descompone hemo en vertebrados. Este catabolismo es un proceso necesario en la eliminación del cuerpo de productos de desecho que surgen de la destrucción de glóbulos rojos envejecidos o anormales. En el primer paso de la síntesis de bilirrubina, la molécula de hemo se separa de la molécula de hemoglobina. Luego, el hemo pasa por varios procesos de catabolismo de porfirina, que varía según la región del cuerpo en la que se produce la descomposición. Por ejemplo, las moléculas excretadas en la orina difieren de las de las heces. La producción de biliverdina a partir del hemo es el primer paso importante en la vía catabólica, después de lo cual la enzima biliverdina reductasa realiza el segundo paso, produciendo bilirrubina a partir de biliverdina.

En última instancia, la bilirrubina se descompone dentro del cuerpo y sus metabolitos se excretan a través de la bilis y la orina; los niveles elevados pueden indicar ciertas enfermedades. Es responsable del color amarillo de los moretones en curación y de la decoloración amarilla en la ictericia. Sus productos de degradación, como la estercobilina, provocan el color marrón de las heces. Un producto de degradación diferente, la urobilina, es el principal componente del color amarillo pajizo de la orina.

Aunque la bilirrubina generalmente se encuentra en animales en lugar de plantas, se sabe que al menos una especie de planta, Strelitzia nicolai, contiene el pigmento.

Estructura

La bilirrubina consiste en un tetrapirrol de cadena abierta. Se forma por escisión oxidativa de una porfirina en hemo, que produce biliverdina. La biliverdina se reduce a bilirrubina. Después de la conjugación con ácido glucurónico, se excreta bilirrubina.

La bilirrubina es estructuralmente similar al pigmento ficobilina que usan ciertas algas para capturar la energía de la luz, y al pigmento fitocromo que usan las plantas para detectar la luz. Todos estos contienen una cadena abierta de cuatro anillos pirrólicos.

Al igual que estos otros pigmentos, algunos de los dobles enlaces de la bilirrubina se isomerizan cuando se exponen a la luz. Esta isomerización es relevante para la fototerapia de recién nacidos con ictericia: los isómeros E,Z de la bilirrubina formados tras la exposición a la luz son más solubles que el isómero Z,Z no iluminado, ya que se elimina la posibilidad de enlaces de hidrógeno intramoleculares. El aumento de la solubilidad permite la excreción de bilirrubina no conjugada en la bilis.

Algunos libros de texto y artículos de investigación muestran el isómero geométrico incorrecto de la bilirrubina. El isómero natural es el isómero Z,Z.

Función

La bilirrubina se crea por la actividad de la biliverdina reductasa sobre la biliverdina, un pigmento biliar verde tetrapirrólico que también es un producto del catabolismo del hemo. La bilirrubina, cuando se oxida, vuelve a convertirse en biliverdina una vez más. Este ciclo, además de la demostración de la potente actividad antioxidante de la bilirrubina, ha llevado a la hipótesis de que el principal papel fisiológico de la bilirrubina es como antioxidante celular. De acuerdo con esto, los estudios en animales sugieren que la eliminación de la bilirrubina produce estrés oxidativo endógeno. La actividad antioxidante de la bilirrubina puede ser particularmente importante en el cerebro, donde previene la excitotoxicidad y la muerte neuronal al eliminar el superóxido durante la neurotransmisión del ácido N-metil-D-aspártico.

Metabolismo

Heme metabolism

Bilirrubina total = bilirrubina directa + bilirrubina indirecta

La elevación tanto de la alanina aminotransferasa (ALT) como de la bilirrubina es más indicativa de una lesión hepática grave que la elevación de la ALT sola, como se postula en la ley de Hy que aclara la relación entre los resultados de las pruebas de laboratorio y el hígado inducido por fármacos lesión

Indirecto (no conjugado)

La medición de la bilirrubina no conjugada (UCB) está subestimada por la medición de la bilirrubina indirecta, ya que la bilirrubina no conjugada (sin/todavía glucuronidación) reacciona con el ácido diazosulfanílico para crear azobilirrubina que se mide como bilirrubina directa.

Directa

Bilirrubina directa = bilirrubina conjugada + bilirrubina delta

Conjugado

En el hígado, la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico por la enzima glucuroniltransferasa, primero a glucurónido de bilirrubina y luego a diglucurónido de bilirrubina, haciéndola soluble en agua: la versión conjugada es la principal forma de bilirrubina presente en el " directo" fracción de bilirrubina. Gran parte pasa a la bilis y, por lo tanto, al intestino delgado. Aunque la mayor parte de los ácidos biliares se reabsorben en el íleon terminal para participar en la circulación enterohepática, la bilirrubina conjugada no se absorbe y, en cambio, pasa al colon.

Allí, las bacterias del colon desconjugan y metabolizan la bilirrubina en urobilinógeno incoloro, que puede oxidarse para formar urobilina y estercobilina. La urobilina se excreta por los riñones para dar a la orina su color amarillo y la estercobilina se excreta en las heces dando a las heces su color marrón característico. Una traza (~1%) del urobilinógeno se reabsorbe en la circulación enterohepática para volver a excretarse en la bilis.

La vida media de la bilirrubina conjugada es más corta que la de la bilirrubina delta.

Delta bilirrubina

Aunque los términos bilirrubina directa e indirecta se usan de manera equivalente con bilirrubina conjugada y no conjugada, esto no es cuantitativamente correcto, porque la fracción directa incluye tanto la bilirrubina conjugada como la bilirrubina δ.

La bilirrubina delta es bilirrubina conjugada unida a albúmina. En otras palabras, la bilirrubina delta es el tipo de bilirrubina unida covalentemente a la albúmina, que aparece en el suero cuando se altera la excreción hepática de bilirrubina conjugada en pacientes con enfermedad hepatobiliar. Además, la bilirrubina directa tiende a sobreestimar los niveles de bilirrubina conjugada debido a que la bilirrubina no conjugada ha reaccionado con el ácido diazosulfanílico, lo que lleva a un aumento de los niveles de azobilirrubina (y un aumento de la bilirrubina directa).

δ bilirrubina = bilirrubina total – (bilirrubina no conjugada + bilirrubina conjugada)

Vida media

La vida media de la bilirrubina delta es equivalente a la de la albúmina, ya que la primera se une a la segunda, produce de 2 a 3 semanas.

Una bilirrubina libre tiene una vida media de 2 a 4 horas.

Orina

En circunstancias normales, solo se excreta en la orina una cantidad muy pequeña, si es que se excreta alguna, de urobilinógeno. Si la función del hígado está alterada o cuando el drenaje biliar está bloqueado, parte de la bilirrubina conjugada se escapa de los hepatocitos y aparece en la orina, volviéndola de color ámbar oscuro. Sin embargo, en los trastornos relacionados con la anemia hemolítica, se descompone un mayor número de glóbulos rojos, lo que provoca un aumento en la cantidad de bilirrubina no conjugada en la sangre. Debido a que la bilirrubina no conjugada no es soluble en agua, no se verá un aumento de bilirrubina en la orina. Debido a que no hay ningún problema con el hígado o los sistemas biliares, este exceso de bilirrubina no conjugada pasará por todos los mecanismos de procesamiento normales que ocurren (p. ej., conjugación, excreción en la bilis, metabolismo a urobilinógeno, reabsorción) y se manifestará como un aumento de urobilinógeno en la orina. Esta diferencia entre el aumento de la bilirrubina en la orina y el aumento del urobilinógeno en la orina ayuda a distinguir entre varios trastornos en esos sistemas.

Toxicidad

Los niveles de bilirrubina libre (Bf) se pueden utilizar para predecir el riesgo de discapacidades del desarrollo neurológico en los bebés. La hiperbilirrubinemia no conjugada en un recién nacido puede conducir a la acumulación de bilirrubina en ciertas regiones del cerebro (particularmente en los núcleos basales) con el consiguiente daño irreversible en estas áreas que se manifiesta como diversos déficits neurológicos, convulsiones, reflejos anormales y movimientos oculares. Este tipo de lesión neurológica se conoce como kernicterus. El espectro de efecto clínico se denomina encefalopatía por bilirrubina. La neurotoxicidad de la hiperbilirrubinemia neonatal se manifiesta porque la barrera hematoencefálica aún no se ha desarrollado por completo y la bilirrubina puede pasar libremente al intersticio cerebral, mientras que las personas más desarrolladas con un aumento de la bilirrubina en la sangre están protegidas. Aparte de las condiciones médicas crónicas específicas que pueden conducir a la hiperbilirrubinemia, los recién nacidos en general tienen un mayor riesgo ya que carecen de las bacterias intestinales que facilitan la descomposición y excreción de la bilirrubina conjugada en las heces (ésta es la razón principal por la que las heces de un recién nacido son más pálidas que las de los recién nacidos). las de un adulto). En cambio, la bilirrubina conjugada se vuelve a convertir en la forma no conjugada mediante la enzima β-glucuronidasa (en el intestino, esta enzima se encuentra en el borde en cepillo de las células intestinales que recubren) y una gran proporción se reabsorbe a través de la circulación enterohepática. Además, estudios recientes apuntan hacia los niveles altos de bilirrubina total como causa de los cálculos biliares, independientemente del sexo o la edad.

Beneficios para la salud

En ausencia de enfermedad hepática, los altos niveles de bilirrubina total confieren varios beneficios para la salud. Los estudios también han revelado que los niveles de bilirrubina sérica (SBR) están inversamente relacionados con el riesgo de ciertas enfermedades del corazón. Si bien la escasa solubilidad y la toxicidad potencial de la bilirrubina limitan sus posibles aplicaciones medicinales, se están realizando investigaciones actuales sobre si las nanopartículas de fibrina de seda encapsuladas con bilirrubina pueden aliviar los síntomas de trastornos como la pancreatitis aguda. Además de esto, ha habido descubrimientos recientes que relacionan la bilirrubina y su conjugado ε-polilisina-bilirrubina (PLL-BR) con medicamentos de insulina más eficientes. Parece que la bilirrubina exhibe propiedades protectoras durante el proceso de trasplante de islotes cuando los medicamentos se administran a través del torrente sanguíneo.

Análisis de sangre

La bilirrubina se degrada con la luz. Los tubos de extracción de sangre que contengan sangre o (especialmente) suero que se vayan a utilizar en los ensayos de bilirrubina deben protegerse de la iluminación. Para los adultos, la sangre generalmente se recolecta con una aguja de una vena en el brazo. En los recién nacidos, la sangre a menudo se extrae de un pinchazo en el talón, una técnica que utiliza una cuchilla pequeña y afilada para cortar la piel del talón del bebé y recolectar unas gotas de sangre en un pequeño tubo. La tecnología no invasiva está disponible en algunos centros de atención médica que medirán la bilirrubina mediante el uso de un instrumento colocado en la piel (medidor de bilirrubina transcutánea)

La bilirrubina (en la sangre) se encuentra en dos formas:

Nota: la bilirrubina conjugada a menudo se denomina incorrectamente "bilirrubina directa" y la bilirrubina no conjugada se denomina incorrectamente "bilirrubina indirecta". Directo e indirecto se refieren únicamente a cómo se miden o detectan los compuestos en solución. La bilirrubina directa es cualquier forma de bilirrubina que sea soluble en agua y esté disponible en solución para reaccionar con reactivos de ensayo; la bilirrubina directa a menudo se compone en gran parte de bilirrubina conjugada, pero algo de bilirrubina no conjugada (hasta un 25 %) aún puede ser parte de la bilirrubina "directa" fracción de bilirrubina. Del mismo modo, no toda la bilirrubina conjugada está fácilmente disponible en solución para reacción o detección (por ejemplo, si tiene enlaces de hidrógeno consigo misma) y, por lo tanto, no se incluiría en la fracción de bilirrubina directa.

La bilirrubina total (TBIL) mide tanto BU como BC. Los ensayos de bilirrubina total funcionan mediante el uso de tensioactivos y aceleradores (como la cafeína) para llevar todas las diferentes formas de bilirrubina a una solución donde puedan reaccionar con los reactivos del ensayo. Los niveles de bilirrubina total y directa se pueden medir en la sangre, pero la bilirrubina indirecta se calcula a partir de la bilirrubina total y directa.

La bilirrubina indirecta es soluble en grasa y la bilirrubina directa es soluble en agua.

Métodos de medición

Originalmente, la reacción de Van den Bergh se utilizó para una estimación cualitativa de la bilirrubina.

Esta prueba se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los laboratorios médicos y se puede medir mediante una variedad de métodos.

Actualmente, la bilirrubina total suele medirse mediante el método del 2,5-diclorofenildiazonio (DPD), y la bilirrubina directa suele medirse mediante el método de Jendrassik y Grof.

Niveles en sangre

El nivel de bilirrubina que se encuentra en el cuerpo refleja el equilibrio entre la producción y la excreción. Se recomienda que los resultados de los análisis de sangre siempre se interpreten utilizando el rango de referencia proporcionado por el laboratorio que realizó la prueba. Las unidades del SI son μmol/L. Los rangos típicos para adultos son:

• 0–0,3 mg/dl – Nivel de bilirubina directa (conjugada)
• 0.1–1.2 mg/dl – Nivel total de bilirubin sérico

Gamas de referencia para análisis de sangre, comparando el contenido de sangre de bilirubin (de color azul cerca del centro horizontal alrededor de 3 mg/L y 3 μmol/L, desplazarse a la derecha para ver) con otros componentes

Hiperbilirrubinemia

La hiperbilirrubinemia es un nivel de bilirrubina en la sangre superior a lo normal.

Los aumentos leves de la bilirrubina pueden deberse a:

• Hemolisis o mayor desglose de glóbulos rojos
• Síndrome de Gilbert – un trastorno genético del metabolismo de bilirubin que puede resultar en ictericia leve, encontrado en alrededor del 5% de la población
• Síndrome de rotor: ictericia no punzante, con aumento de bilirubin en el suero del paciente, principalmente del tipo conjugado

El aumento moderado de la bilirrubina puede deberse a:

• Medicamentos farmaceuticos (especialmente antipsicóticos, algunas hormonas sexuales y una amplia gama de otros medicamentos)
  • Las sulfonamidas son contraindicadas en bebés menores de 2 meses (excepción cuando se utilizan con pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis) ya que aumentan la bilirrubina no conjugada que conduce a kernicterus.
  • Medicamentos como los inhibidores de la proteasa como Indinavir también pueden causar trastornos del metabolismo de la bilirubin al inhibir la enzima UGT1A1.
• Hepatitis (los niveles pueden ser moderados o altos)
• Quimioterapia
• Restricciones biliares (benignas o malignos)

Los niveles muy altos de bilirrubina pueden ser causados por:

• hiperbilirubinemia neonatal, donde el hígado del recién nacido no es capaz de procesar adecuadamente la bilirrubina causando ictericia
• Obstrucción de conductos biliares inusualmente grandes, p. ej. piedra en conducto biliar común, tumor obstruyendo el conducto biliar común, etc.
• Insuficiencia hepática grave con cirrosis (por ejemplo, cirrosis biliar primaria)
• Síndrome Crigler-Najjar
• Síndrome de Dubin-Johnson
• Choledocholithiasis (crónica o aguda).

La cirrosis puede causar niveles normales, moderadamente altos o altos de bilirrubina, según las características exactas de la cirrosis.

Para dilucidar aún más las causas de la ictericia o el aumento de la bilirrubina, suele ser más sencillo observar otras pruebas de función hepática (especialmente las enzimas alanina transaminasa, aspartato transaminasa, gamma-glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina), exámenes de frotis sanguíneo (hemólisis, etc.) o evidencia de hepatitis infecciosa (por ejemplo, hepatitis A, B, C, delta, E, etc.).

Ictericia

La hemoglobina actúa para transportar el oxígeno que recibe su cuerpo a todos los tejidos del cuerpo a través de los vasos sanguíneos. Con el tiempo, cuando es necesario reponer los glóbulos rojos, la hemoglobina se descompone en el bazo; se descompone en dos partes: grupo hemo que consta de hierro y bilis y fracción proteica. Mientras que las proteínas y el hierro se utilizan para renovar los glóbulos rojos, los pigmentos que forman el color rojo de la sangre se depositan en la bilis para formar bilirrubina. La ictericia conduce a niveles elevados de bilirrubina que a su vez eliminan negativamente los tejidos ricos en elastina. La ictericia se puede notar en la esclerótica de los ojos a niveles de alrededor de 2 a 3 mg/dl (34 a 51 μmol/L), y en la piel a niveles más altos.

La ictericia se clasifica, según sea la bilirrubina libre o conjugada con ácido glucurónico, en ictericia conjugada o ictericia no conjugada.

Análisis de orina

La bilirrubina en orina también puede ser clínicamente significativa. La bilirrubina normalmente no se detecta en la orina de personas sanas. Si el nivel en sangre de bilirrubina conjugada se eleva, p. debido a una enfermedad hepática, el exceso de bilirrubina conjugada se excreta en la orina, lo que indica un proceso patológico. La bilirrubina no conjugada no es hidrosoluble, por lo que no se excreta en la orina. La prueba de orina para detectar bilirrubina y urobilinógeno puede ayudar a diferenciar la enfermedad hepática obstructiva de otras causas de ictericia.

Historia

En la historia antigua, Hipócrates habló sobre los pigmentos biliares en dos de los cuatro humores en el contexto de una relación entre la bilis amarilla y la negra. Hipócrates visitó a Demócrito en Abdera, quien era considerado el experto en la melancolía "bilis negra".

La documentación relevante surgió en 1827 cuando M. Louis Jacques Thénard examinó el tracto biliar de un elefante que había muerto en un zoológico de París. Observó que los conductos biliares dilatados estaban llenos de magma amarillo, que aisló y descubrió que era insoluble en agua. El tratamiento del pigmento amarillo con ácido clorhídrico produjo un fuerte color verde. Thenard sospechó que el pigmento verde era causado por impurezas derivadas de la mucosidad de la bilis.

Leopold Gmelin experimentó con ácido nítrico en 1826 para establecer el comportamiento redox en el cambio de bilirrubina a biliverdina, aunque la nomenclatura no existía en ese momento. El término biliverdina fue acuñado por Jöns Jacob Berzelius en 1840, aunque él prefería "bilifulvina" (amarillo/rojo) sobre "bilirrubina" (rojo). El término "bilirrubina" Se pensó que se había convertido en la corriente principal según los trabajos de Staedeler en 1864, quien cristalizó la bilirrubina de los cálculos biliares del ganado.

Rudolf Virchow en 1847 reconoció que la hematoidina era idéntica a la bilirrubina. No siempre se distingue de la hematoidina, que un diccionario moderno define como sinónimo de ella, pero otro la define como "aparentemente químicamente idéntica a la bilirrubina pero con un sitio de origen diferente, formada localmente en los tejidos a partir de la hemoglobina, particularmente en condiciones de tensión de oxígeno reducida." La identidad sinónima de bilirrubina y hematoidina fue confirmada en 1923 por Fischer y Steinmetz utilizando cristalografía analítica.

En la década de 1930, Hans Fischer, Plieninger y otros describieron avances significativos en el aislamiento y la síntesis de bilirrubina, y en la misma década también se llevó a cabo un trabajo pionero relacionado con la formación endógena de bilirrubina a partir del hemo. El sufijo IXα se basa parcialmente en un sistema desarrollado por Fischer, lo que significa que el compuesto original de la bilina era la protoporfirina IX escindida en el puente alfa-metino (consulte la nomenclatura de la protoporfirina IX).

Ernst Stadelmann describió los orígenes relacionados con la actividad fisiológica de la bilirrubina en 1891, quien pudo haber observado la biotransformación de la hemoglobina infundida en bilirrubina posiblemente inspirada en los trabajos de 1874 de Ivan Tarkhanov. Georg Barkan sugirió que la fuente de bilirrubina endógena era la hemoglobina en 1932. Plieninger y Fischer demostraron una pérdida oxidativa enzimática del puente alfa-metino del hemo que resultó en una estructura bis-lactámico en 1942. Se acepta ampliamente que Irving London fue el primero en demostrar la formación endógena de bilirrubina a partir de la hemoglobina en 1950, y Sjostrand demostró que el catabolismo de la hemoglobina produce monóxido de carbono entre 1949 y 1952. La biotransformación de la protoporfirina marcada con 14C en bilirrubina surgió en 1966 por Cecil Watson. Rudi Schmid y Tenhunen descubrieron la hemo oxigenasa, la enzima responsable, en 1968. A principios de 1963, Nakajima describió una "heme alfa-metiloxigeasa soluble" que luego se determinó que era una vía no enzimática, como la formación de un intermedio de 1,2-dioxetano en el puente de metina que da como resultado la liberación de monóxido de carbono y la formación de biliverdina.

Personas notables

• Claudio Tiribelli, hepatólogo italiano, estudios sobre bilirubin

Nota