Psiconeuroinmunología

Psiconeuroinmunología (PNI), también denominada psicoendoneuroinmunología (PENI) o psiconeuroendocrinoinmunología (PNEI), es el estudio de la interacción entre los procesos psicológicos y los sistemas nervioso e inmunológico del cuerpo humano. Es un subcampo de la medicina psicosomática. PNI adopta un enfoque interdisciplinario, incorporando psicología, neurociencia, inmunología, fisiología, genética, farmacología, biología molecular, psiquiatría, medicina conductual, enfermedades infecciosas, endocrinología y reumatología.

Los principales intereses del PNI son las interacciones entre los sistemas nervioso e inmunitario y las relaciones entre los procesos mentales y la salud. PNI estudia, entre otras cosas, el funcionamiento fisiológico del sistema neuroinmune en salud y enfermedad; trastornos del sistema neuroinmune (enfermedades autoinmunes; hipersensibilidades; deficiencia inmune); y las características físicas, químicas y fisiológicas de los componentes del sistema neuroinmune in vitro, in situ e in vivo.

Historia

El interés en la relación entre los síndromes o síntomas psiquiátricos y la función inmune ha sido un tema constante desde los inicios de la medicina moderna.

Claude Bernard, un fisiólogo francés del Muséum national d'Histoire Naturelle (Museo Nacional de Historia Natural en inglés), formuló el concepto de milieu interieur a mediados del siglo XIX. En 1865, Bernard describió la perturbación de este estado interno: "... existen funciones protectoras de los elementos orgánicos que mantienen en reserva las materias vivas y mantienen sin interrupción la humedad, el calor y otras condiciones indispensables para la actividad vital. La enfermedad y la muerte son sólo una dislocación o perturbación de ese mecanismo. (Bernardo, 1865). Walter Cannon, profesor de fisiología de la Universidad de Harvard, acuñó el término comúnmente utilizado, homeostasis, en su libro La sabiduría del cuerpo, 1932, de la palabra griega homoios, que significa similar, y stasis, que significa posición. En su trabajo con animales, Cannon observó que cualquier cambio de estado emocional en la bestia, como ansiedad, angustia o rabia, iba acompañado de un cese total de los movimientos del estómago (Cambios corporales en el dolor, el hambre, el miedo y Rabia, 1915). Estos estudios analizaron la relación entre los efectos de las emociones y las percepciones en el sistema nervioso autónomo, es decir, las respuestas simpáticas y parasimpáticas que iniciaron el reconocimiento de la respuesta de congelación, lucha o huida. Sus hallazgos se publicaron de vez en cuando en revistas profesionales y luego se resumieron en forma de libro en The Mechanical Factors of Digestion, publicado en 1911.

Hans Selye, estudiante de la Universidad Johns Hopkins y de la Universidad McGill, y investigador de la Universidad de Montréal, experimentó con animales poniéndolos bajo diferentes condiciones adversas físicas y mentales y señaló que bajo estas difíciles condiciones el cuerpo se adaptó consistentemente a sanar y recuperar. Varios años de experimentación que formaron la fundación empírica del concepto de Selye del Síndrome de Adaptación General. Este síndrome consiste en una ampliación de la glándula suprarrenal, atrofia del timo, el bazo y otros tejidos linfoides, y úlceras gástricas.

Selye describe tres etapas de adaptación, incluida una breve reacción inicial de alarma, seguida de un período prolongado de resistencia y una etapa terminal de agotamiento y muerte. Este trabajo fundamental dio lugar a una rica línea de investigación sobre el funcionamiento biológico de los glucocorticoides.

Los estudios de mediados del siglo XX en pacientes psiquiátricos informaron alteraciones inmunitarias en individuos psicóticos, incluido un menor número de linfocitos y una peor respuesta de anticuerpos a la vacuna contra la tos ferina, en comparación con sujetos de control no psiquiátricos. En 1964, George F. Solomon, de la Universidad de California en Los Ángeles, y su equipo de investigación acuñaron el término "psicoinmunología" y publicó un artículo histórico: "Emociones, inmunidad y enfermedad: una integración teórica especulativa".

Orígenes

En 1975, Robert Ader y Nicholas Cohen, en la Universidad de Rochester, avanzaron en la PNI con su demostración del condicionamiento clásico de la función inmune, y posteriormente acuñaron el término "psiconeuroinmunología". Ader estaba investigando cuánto tiempo podrían durar las respuestas condicionadas (en el sentido del condicionamiento de Pavlov de los perros a babear cuando escuchaban sonar una campana) en ratas de laboratorio. Para acondicionar a las ratas, utilizó una combinación de agua con sacarina (el estímulo condicionado) y el fármaco Cytoxan, que induce incondicionalmente náuseas y aversión al gusto y supresión de la función inmune. Ader se sorprendió al descubrir que después del condicionamiento, el simple hecho de alimentar a las ratas con agua con sacarina se asociaba con la muerte de algunos animales y propuso que habían quedado inmunodeprimidos después de recibir el estímulo condicionado. Ader (psicólogo) y Cohen (inmunólogo) probaron directamente esta hipótesis inmunizando deliberadamente a animales condicionados y no condicionados, exponiendo a estos y otros grupos de control al estímulo gustativo condicionado y luego midiendo la cantidad de anticuerpos producidos. Los resultados altamente reproducibles revelaron que las ratas condicionadas expuestas al estímulo condicionado estaban efectivamente inmunodeprimidas. En otras palabras, una señal a través del sistema nervioso (el gusto) afectaba la función inmune. Este fue uno de los primeros experimentos científicos que demostró que el sistema nervioso puede afectar al sistema inmunológico.

En la década de 1970, Hugo Besedovsky, Adriana del Rey y Ernst Sorkin, trabajando en Suiza, informaron sobre interacciones inmunes-neuro-endocrinas multidireccionales, ya que demuestran que no sólo el cerebro puede influir en los procesos inmunológicos sino también en la propia respuesta inmune. Puede afectar el cerebro y los mecanismos neuroendocrinos. Descubrieron que las respuestas inmunes a antígenos inocuos desencadenan un aumento en la actividad de las neuronas hipotalámicas y respuestas nerviosas hormonales y autónomas que son relevantes para la inmunorregulación y están integradas a niveles cerebrales (ver revisión). Sobre estas bases, propusieron que el sistema inmunológico actúa como un órgano receptor sensorial que, además de sus efectos periféricos, puede comunicar al cerebro y a las estructuras neuroendocrinas asociadas su estado de actividad. Estos investigadores también identificaron productos de células inmunes, posteriormente caracterizados como citoquinas, que median esta comunicación inmune-cerebro (más referencias en).

En 1981, David L. Felten, que entonces trabajaba en la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, y su colega JM Williams, descubrieron una red de nervios que conducen a los vasos sanguíneos y a las células del sistema inmunológico. Los investigadores también encontraron nervios en el timo y el bazo que terminan cerca de grupos de linfocitos, macrófagos y mastocitos, los cuales ayudan a controlar la función inmune. Este descubrimiento proporcionó una de las primeras indicaciones de cómo se produce la interacción neuroinmune.

Ader, Cohen y Felten editaron el innovador libro Psychoneuroimmunology en 1981, que establecía la premisa subyacente de que el cerebro y el sistema inmunológico representan un sistema de defensa único e integrado.

En 1985, una investigación realizada por la neurofarmacóloga Candace Pert, de los Institutos Nacionales de Salud de la Universidad de Georgetown, reveló que los receptores específicos de neuropéptidos están presentes en las paredes celulares tanto del cerebro como del sistema inmunológico. El descubrimiento de que los neuropéptidos y los neurotransmisores actúan directamente sobre el sistema inmunológico muestra su estrecha asociación con las emociones y sugiere mecanismos a través de los cuales las emociones, desde el sistema límbico, y la inmunología son profundamente interdependientes. Demostrar que los sistemas inmunológico y endocrino están modulados no sólo por el cerebro sino también por el propio sistema nervioso central afectó la comprensión de las emociones, así como de las enfermedades.

Los avances contemporáneos en psiquiatría, inmunología, neurología y otras disciplinas integradas de la medicina han fomentado un enorme crecimiento para PNI. Es probable que los mecanismos subyacentes a las alteraciones de la función inmune inducidas por el comportamiento y las alteraciones inmunes que inducen cambios de comportamiento tengan implicaciones clínicas y terapéuticas que no se apreciarán completamente hasta que se sepa más sobre el alcance de estas interrelaciones en los estados normales y fisiopatológicos.

El circuito inmune-cerebro

La investigación del PNI busca los mecanismos exactos mediante los cuales se logran efectos neuroinmunes específicos. Existe evidencia de interacciones nervioso-inmunológicas en múltiples niveles biológicos.

El sistema inmunológico y el cerebro se comunican a través de vías de señalización. El cerebro y el sistema inmunológico son los dos principales sistemas adaptativos del cuerpo. En esta interacción intervienen dos vías principales: el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (eje HPA) y el sistema nervioso simpático (SNS), a través del eje simpático-suprarrenal-medular (eje SAM). La activación del SNS durante una respuesta inmune podría tener como objetivo localizar la respuesta inflamatoria.

El principal sistema de gestión del estrés del cuerpo es el eje HPA. El eje HPA responde al desafío físico y mental para mantener la homeostasis, en parte controlando el nivel de cortisol del cuerpo. La desregulación del eje HPA está implicada en numerosas enfermedades relacionadas con el estrés, y la evidencia de metanálisis indica que diferentes tipos y duraciones de factores estresantes y variables personales únicas pueden moldear la respuesta HPA. La actividad del eje HPA y las citocinas están intrínsecamente entrelazadas: las citocinas inflamatorias estimulan la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol, mientras que, a su vez, los glucocorticoides suprimen la síntesis de citocinas proinflamatorias.

Moléculas llamadas citocinas proinflamatorias, que incluyen interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-6 (IL-6), interleucina-12 (IL-12), interferón- gamma (IFN-Gamma) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) pueden afectar el crecimiento del cerebro y la función neuronal. Las células inmunes circulantes, como los macrófagos, así como las células gliales (microglía y astrocitos) secretan estas moléculas. La regulación de la función hipotalámica por citocinas es un área activa de investigación para el tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad.

Las citoquinas median y controlan las respuestas inmunes e inflamatorias. Existen interacciones complejas entre las citoquinas, la inflamación y las respuestas adaptativas para mantener la homeostasis. Al igual que la respuesta al estrés, la reacción inflamatoria es crucial para la supervivencia. La reacción inflamatoria sistémica da como resultado la estimulación de cuatro programas principales:

• la reacción en fase aguda
• comportamiento de enfermedad
• el programa de dolor
• la respuesta al estrés

Estos están mediados por el eje HPA y el SNS. Las enfermedades humanas comunes, como la alergia, la autoinmunidad, las infecciones crónicas y la sepsis, se caracterizan por una desregulación del equilibrio de citoquinas proinflamatorias versus antiinflamatorias y T colaboradoras (Th1) versus (Th2). Estudios recientes muestran que los procesos de citoquinas proinflamatorias tienen lugar durante la depresión, la manía y la enfermedad bipolar, además de la hipersensibilidad autoinmune y las infecciones crónicas.

La secreción crónica de hormonas del estrés, glucocorticoides (GC) y catecolaminas (CA), como resultado de una enfermedad, puede reducir el efecto de los neurotransmisores, incluidos la serotonina, la norepinefrina y la dopamina, u otros receptores en el cerebro, lo que conduce a la Desregulación de las neurohormonas. Bajo estimulación, la norepinefrina se libera desde las terminales nerviosas simpáticas de los órganos y las células inmunitarias diana expresan adrenorreceptores. A través de la estimulación de estos receptores, la noradrenalina liberada localmente o las catecolaminas circulantes como la epinefrina, afectan el tráfico, la circulación y la proliferación de los linfocitos, y modulan la producción de citoquinas y la actividad funcional de diferentes células linfoides.

Los glucocorticoides también inhiben la secreción adicional de la hormona liberadora de corticotropina del hipotálamo y de ACTH de la hipófisis (retroalimentación negativa). En determinadas condiciones, las hormonas del estrés pueden facilitar la inflamación mediante la inducción de vías de señalización y la activación de la hormona liberadora de corticotropina.

Estas anomalías y la incapacidad de los sistemas adaptativos para resolver la inflamación afectan el bienestar del individuo, incluidos los parámetros de comportamiento, la calidad de vida y el sueño, así como los índices de salud metabólica y cardiovascular, convirtiéndose en un "retroalimentación antiinflamatoria sistémica" y/o "hiperactividad" de los factores proinflamatorios locales que pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad.

Se ha demostrado que esta inflamación sistémica o neuroinflamatoria y la activación neuroinmune desempeñan un papel en la etiología de una variedad de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer, la esclerosis múltiple, el dolor y el SIDA. -demencia asociada. Sin embargo, las citocinas y quimiocinas también modulan la función del sistema nervioso central (SNC) en ausencia de desafíos inmunológicos, fisiológicos o psicológicos evidentes.

Efectos psiconeuroinmunológicos

Ahora hay datos suficientes para concluir que la modulación inmunitaria mediante intervenciones y/o factores estresantes psicosociales puede conducir a cambios reales en la salud. Aunque los cambios relacionados con las enfermedades infecciosas y la cicatrización de heridas han proporcionado la evidencia más sólida hasta la fecha, la importancia clínica de la desregulación inmunológica se destaca por el aumento de los riesgos en diversas afecciones y enfermedades. Por ejemplo, los factores estresantes pueden producir profundas consecuencias para la salud. En un estudio epidemiológico, la mortalidad por todas las causas aumentó en el mes siguiente a un factor estresante grave: la muerte de un cónyuge. Los teóricos proponen que los acontecimientos estresantes desencadenan respuestas cognitivas y afectivas que, a su vez, inducen cambios endocrinos y del sistema nervioso simpático, que en última instancia perjudican la función inmunitaria. Las posibles consecuencias para la salud son amplias, pero incluyen tasas de infección, progresión del VIH, incidencia y progresión del cáncer y altas tasas de mortalidad infantil.

Comprender el estrés y la función inmune

Se cree que el estrés afecta la función inmune a través de manifestaciones emocionales y/o conductuales como ansiedad, miedo, tensión, ira y tristeza y cambios fisiológicos como la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la sudoración. Los investigadores han sugerido que estos cambios son beneficiosos si son de duración limitada, pero cuando el estrés es crónico, el sistema es incapaz de mantener el equilibrio o la homeostasis; el cuerpo permanece en un estado de excitación, donde la digestión tarda más en reactivarse o no se reactiva adecuadamente, lo que a menudo resulta en indigestión. Además, la presión arterial se mantiene en niveles más altos.

En uno de los estudios anteriores del PNI, publicado en 1960, se hizo creer a los sujetos que habían causado accidentalmente lesiones graves a un compañero mediante el uso indebido de explosivos. Desde entonces, décadas de investigación dieron como resultado dos grandes metanálisis que mostraron una desregulación inmune constante en personas sanas que experimentan estrés.

En el primer metanálisis realizado por Herbert y Cohen en 1993, examinaron 38 estudios sobre eventos estresantes y función inmune en adultos sanos. Incluyeron estudios de estresores de laboratorio agudos (por ejemplo, una tarea de habla), estresores naturalistas de corto plazo (por ejemplo, exámenes médicos) y estresores naturalistas de largo plazo (por ejemplo, divorcio, duelo, cuidados, desempleo). Encontraron aumentos constantes relacionados con el estrés en el número total de glóbulos blancos, así como disminuciones en el número de células T auxiliares, células T supresoras y células T citotóxicas, células B y células asesinas naturales (NK). También informaron disminuciones relacionadas con el estrés en la función de las células NK y T, y respuestas proliferativas de las células T a la fitohemaglutinina [PHA] y la concanavalina A [Con A]. Estos efectos fueron consistentes para los factores estresantes naturalistas a corto y largo plazo, pero no para los factores estresantes de laboratorio.

En el segundo metaanálisis de Zorrilla et al. en 2001, replicaron el metanálisis de Herbert y Cohen. Utilizando los mismos procedimientos de selección de estudios, analizaron 75 estudios sobre factores estresantes e inmunidad humana. Los factores estresantes naturalistas se asociaron con aumentos en el número de neutrófilos circulantes, disminuciones en el número y porcentajes de células T totales y células T auxiliares, y disminuciones en los porcentajes de células asesinas naturales (NK) y linfocitos de células T citotóxicas. También replicaron el hallazgo de Herbert y Cohen sobre disminuciones relacionadas con el estrés en la proliferación de mitógenos de células T y NKCC a fitohemaglutinina (PHA) y concanavalina A (Con A).

Un estudio realizado por la Asociación Estadounidense de Psicología realizó un experimento en ratas, donde aplicaron descargas eléctricas a una rata y vieron cómo la interleucina-1 se liberaba directamente en el cerebro. La interleucina-1 es la misma citoquina que se libera cuando un macrófago mastica una bacteria, que luego sube por el nervio vago, creando un estado de mayor actividad inmune y cambios de comportamiento.

Más recientemente, ha habido creciente interés en los vínculos entre los estresantes interpersonales y la función inmune. Por ejemplo, el conflicto matrimonial, la soledad, el cuidado de una persona con una condición médica crónica, y otras formas sobre el estrés interpersonal disregula la función inmune.

Comunicación entre el cerebro y el sistema inmunitario

• La estimulación de los sitios cerebrales altera la inmunidad (los animales extendidos han alterado los sistemas inmunológicos).
• El daño a los hemisferios cerebrales altera la inmunidad (efectos hemisféricos de lateralización).
• Las células inmunes producen citocinas que actúan en el CNS.
• Las células inmunes responden a las señales del CNS.

Comunicación entre el sistema neuroendocrino y el inmunológico

• Los glucocorticoides y las catecolaminas influyen en las células inmunitarias.
• El eje adrenal hipotalámico libera las hormonas necesarias para apoyar el sistema inmunitario.
• La actividad del sistema inmunitario está relacionada con la actividad neuroquímica/neuroendocrina de las células cerebrales.

Conexiones entre los glucocorticoides y el sistema inmunológico

• Hormonas antiinflamatorias que mejoran la respuesta del organismo a un estresante.
• Evitar la reacción excesiva del propio sistema de defensa del cuerpo.
• La sobreactivación de los receptores de glucocorticoides puede provocar riesgos para la salud.
• Reguladores del sistema inmunitario.
• Afectar el crecimiento celular, la proliferación y la diferenciación.
• Causa inmunosupresión que puede llevar a una mayor cantidad de tiempo luchando contra las infecciones.
• Los altos niveles basales de cortisol están asociados con un mayor riesgo de infección.
• Adhesión de células de presión, presentación de antígenos, quimiotaxis y citotoxicidad.
• Aumente la apoptosis.

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

La liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) desde el hipotálamo está influenciada por el estrés.

• CRH es un regulador importante del eje HPA/estrés.
• CRH Regula la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
• CRH es ampliamente distribuido en el cerebro y la periferia
• CRH también regula las acciones del sistema nervioso autonómico ANS y el sistema inmunitario.

Además, los factores estresantes que mejoran la liberación de CRH suprimen la función del sistema inmunológico; por el contrario, los factores estresantes que deprimen la liberación de CRH potencian la inmunidad.

• Central mediated since periférica administration of CRH antagonist does not affect immunosuppression.
• HPA axis/stress axis responde consistentemente a los factores de estrés que son nuevos, impredecibles y que tienen un control de bajo rendimiento.
• Como el cortisol alcanza un nivel adecuado en respuesta al estresante, desregula la actividad del hipocampo, hipotálamo y glándula pituitaria que resulta en menos producción de cortisol.

Relaciones entre la activación de la corteza prefrontal y la senescencia celular

• El estrés psicológico está regulado por la corteza prefrontal (PFC)
• El PFC modula la actividad vaga
• Prefrontally modulated and vagally mediated cholinergic input to the spleen reduces flamatorias responses

Avances farmacéuticos

Agonistas del glutamato, inhibidores de citocinas, agonistas de los receptores vanilloides, moduladores de catecolaminas, bloqueadores de canales iónicos, anticonvulsivos, agonistas de GABA (incluidos opioides y cannabinoides), inhibidores de la COX, moduladores de acetilcolina, análogos de melatonina (como Ramelton), antagonistas de los receptores de adenosina y se están estudiando varios fármacos diversos (incluidos productos biológicos como Passiflora edulis) por sus efectos psiconeuroinmunológicos.

Por ejemplo, se ha demostrado que los ISRS, IRSN y antidepresivos tricíclicos que actúan sobre los receptores de serotonina, norepinefrina, dopamina y cannabinoides son inmunomoduladores y antiinflamatorios frente a los procesos de citoquinas proinflamatorias, específicamente en la regulación de IFN-gamma e IL- 10, así como TNF-alfa e IL-6 mediante un proceso psiconeuroinmunológico. También se ha demostrado que los antidepresivos suprimen la regulación positiva de TH1.

La inhibición de la recaptación tricíclica y dual serotoninérgica-noradrenérgica por parte de los IRSN (o combinaciones ISRS-NRI) también ha mostrado propiedades analgésicas adicionales. Según evidencias recientes, los antidepresivos también parecen ejercer efectos beneficiosos en la neuritis autoinmune experimental en ratas al disminuir la liberación de interferón beta (IFN-beta) o aumentar la actividad de NK en pacientes deprimidos.

Estos estudios justifican la investigación de antidepresivos para su uso en enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas y que puede ser necesario un enfoque psiconeuroinmunológico para una farmacoterapia óptima en muchas enfermedades. Es posible que futuros antidepresivos se dirijan específicamente al sistema inmunológico bloqueando las acciones de las citocinas proinflamatorias o aumentando la producción de citocinas antiinflamatorias.

El sistema endocannabinoide parece desempeñar un papel importante en el mecanismo de acción de antidepresivos potenciales y clínicamente eficaces y puede servir como objetivo para el diseño y descubrimiento de fármacos. La modulación de las conductas relacionadas con el estrés inducida por endocannabinoides parece estar mediada, al menos en parte, a través de la regulación del sistema serotoninérgico, mediante el cual los receptores cannabinoides CB1 modulan la excitabilidad de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal. Los datos sugieren que el sistema endocannabinoide en las estructuras corticales y subcorticales se altera de manera diferencial en un modelo animal de depresión y que los efectos del estrés crónico e impredecible (CUS) sobre la densidad del sitio de unión del receptor CB₁ se atenúan con los antidepresivos. tratamiento, mientras que aquellos con contenido de endocannabinoides no lo son.

El aumento en la unión del receptor CB₁ de la amígdala después del tratamiento con imipramina es consistente con estudios previos que demuestran colectivamente que varios tratamientos que son beneficiosos para la depresión, como el shock electroconvulsivo y el tratamiento con antidepresivos tricíclicos, aumentan el CB₁. Actividad del receptor sub>1 en estructuras límbicas subcorticales, como el hipocampo, la amígdala y el hipotálamo. Y los estudios preclínicos han demostrado que el receptor CB₁ es necesario para los efectos conductuales de los antidepresivos noradrenérgicos, pero es prescindible para el efecto conductual de los antidepresivos serotoninérgicos.

Extrapolando las observaciones de que las experiencias emocionales positivas estimulan el sistema inmunológico, Roberts especula que las experiencias emocionales intensamente positivas, a veces provocadas durante experiencias místicas ocasionadas por medicamentos psicodélicos, pueden estimular poderosamente el sistema inmunológico. La investigación sobre la IgA salival respalda esta hipótesis, pero no se han realizado pruebas experimentales.