Proteína anclada en lípidos

Las proteínas ancladas en lípidos (también conocidas como proteínas unidas a lípidos) son proteínas ubicadas en la superficie de la membrana celular que se unen covalentemente a los lípidos incrustados dentro de la célula. membrana. Estas proteínas se insertan y asumen un lugar en la estructura bicapa de la membrana junto con las colas de ácidos grasos similares. La proteína anclada en lípidos se puede ubicar a ambos lados de la membrana celular. Así, el lípido sirve para anclar la proteína a la membrana celular. Son un tipo de proteolípidos.

Los grupos de lípidos desempeñan un papel en la interacción de proteínas y pueden contribuir a la función de la proteína a la que están unidos. Además, el lípido sirve como mediador de asociaciones de membrana o como determinante de interacciones proteína-proteína específicas. Por ejemplo, los grupos de lípidos pueden desempeñar un papel importante en el aumento de la hidrofobicidad molecular. Esto permite la interacción de las proteínas con las membranas celulares y los dominios proteicos. En un papel dinámico, la lipidación puede secuestrar una proteína lejos de su sustrato para inactivar la proteína y luego activarla mediante la presentación del sustrato.

En general, hay tres tipos principales de proteínas ancladas en lípidos que incluyen proteínas preniladas, proteínas grasas aciladas y proteínas ligadas a glicosilfosfatidilinositol (GPI). Una proteína puede tener múltiples grupos lipídicos unidos covalentemente, pero el sitio donde los lípidos se unen a la proteína depende tanto del grupo lipídico como de la proteína.

Proteínas preniladas

Las proteínas preniladas son proteínas con polímeros de isopreno hidrofóbicos unidos covalentemente (es decir, hidrocarburos ramificados de cinco carbonos) en los residuos de cisteína de la proteína. Más específicamente, estos grupos isoprenoides, generalmente farnesilo (15 carbonos) y geranilgeranilo (20 carbonos) se unen a la proteína a través de enlaces tioéter en residuos de cisteína cerca del terminal C de la proteína. Esta prenilación de cadenas lipídicas a proteínas facilita su interacción con la membrana celular.

El motivo de prenilación "caja CaaX" es el sitio de prenilación más común en las proteínas, es decir, el sitio donde se unen covalentemente farnesilo o geranilgeranilo. En la secuencia de la caja CaaX, la C representa la cisteína que está prenilada, la A representa cualquier aminoácido alifático y la X determina el tipo de prenilación que ocurrirá. Si la X es Ala, Met, Ser o Gln, la proteína se farnesilará a través de la enzima farnesiltransferasa y si la X es un Leu, entonces la proteína se geranilgeranilizará a través de la enzima geranilgeraniltransferasa I. Ambas enzimas son similares y cada una contiene dos subunidades.

Roles y funciones

Las proteínas preniladas son especialmente importantes para el crecimiento, la diferenciación y la morfología de las células eucariotas. Además, la prenilación de proteínas es una modificación postraduccional reversible de la membrana celular. Esta interacción dinámica de las proteínas preniladas con la membrana celular es importante para sus funciones de señalización y, a menudo, está desregulada en procesos patológicos como el cáncer. Más específicamente, Ras es la proteína que se somete a la prenilación a través de la farnesiltransferasa y, cuando se activa, puede activar genes implicados en el crecimiento y la diferenciación celular. Por lo tanto, la sobreactivación de la señalización de Ras puede provocar cáncer. La comprensión de estas proteínas preniladas y sus mecanismos ha sido importante para los esfuerzos de desarrollo de fármacos para combatir el cáncer. Otras proteínas preniladas incluyen miembros de las familias Rab y Rho, así como laminas.

Algunas cadenas de prenilación importantes que están implicadas en la ruta metabólica de la HMG-CoA reductasa son el geranilgeraniol, el farnesol y el dolicol. Estos polímeros de isopreno (por ejemplo, pirofosfato de geranilo y pirofosfato de farnesilo) están involucrados en las condensaciones a través de enzimas como la preniltransferasa que finalmente se cicla para formar colesterol.

Proteínas grasas aciladas

Proteínas grasas aciladas son proteínas que se han modificado postraduccionalmente para incluir la unión covalente de ácidos grasos en ciertos residuos de aminoácidos. Los ácidos grasos más comunes que están unidos covalentemente a la proteína son el ácido mirístico saturado (14 carbonos) y el ácido palmítico (16 carbonos). Las proteínas se pueden modificar para que contengan uno o ambos de estos ácidos grasos.

N-miristoilación

La

N-miristoilación (es decir, la unión del ácido mirístico) es generalmente una modificación proteica irreversible que ocurre típicamente durante la síntesis de proteínas en la que el ácido mirisítico se une al grupo α-amino de un N-terminal. residuo de glicina a través de un enlace amida. Esta reacción es facilitada por la N-miristoiltransferasa. Estas proteínas generalmente comienzan con una secuencia Met-Gly y con una serina o una treonina en la posición 5. Proteínas que han sido miristoiladas están involucrados en la cascada de transducción de señales, las interacciones proteína-proteína y en los mecanismos que regulan el direccionamiento y la función de las proteínas. Un ejemplo en el que la miristoilación de una proteína es importante es en la apoptosis, muerte celular programada. Después de que el agonista de la muerte del dominio interactivo de la proteína BH3 (Bid) ha sido miristoilado, se dirige a la proteína para que se mueva a la membrana mitocondrial para liberar el citocromo c, lo que finalmente conduce a la muerte celular. Otras proteínas miristoiladas e implicadas en la regulación de la apoptosis son la actina y la gelsolina.

S-palmitoilación

La S-palmitoilación (es decir, la unión del ácido palmítico) es una modificación proteica reversible en la que un ácido palmítico se une a un residuo de cisteína específico a través de un enlace tioéster. El término S-acilación también se puede usar cuando otras cadenas de ácidos grasos medianos y largos también se unen a proteínas palmitoiladas. No se ha identificado una secuencia de consenso para la palmitoilación de proteínas. Las proteínas palmitoiladas se encuentran principalmente en el lado citoplásmico de la membrana plasmática, donde desempeñan un papel en la señalización transmembrana. El grupo palmitoil puede eliminarse mediante palmitoil tioesterasas. Se cree que esta palmitoilación inversa puede regular la interacción de la proteína con la membrana y, por lo tanto, desempeñar un papel en los procesos de señalización. Además, esto permite la regulación de la localización, estabilidad y tráfico subcelular de proteínas. Un ejemplo en el que la palmitoilación de una proteína juega un papel en las vías de señalización celular es el agrupamiento de proteínas en la sinapsis. Cuando la proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95) se palmitoila, se restringe a la membrana y le permite unirse y agruparse en los canales iónicos de la membrana postsináptica. Por lo tanto, la palmitoilación puede desempeñar un papel en la regulación de la liberación de neurotransmisores.

La palmitoilación media la afinidad de una proteína por las balsas lipídicas y facilita la agrupación de proteínas. La agrupación puede aumentar la proximidad de dos moléculas. Alternativamente, la agrupación puede secuestrar una proteína lejos de un sustrato. Por ejemplo, la palmitoilación de la fosfolipasa D (PLD) secuestra la enzima lejos de su sustrato, la fosfatidilcolina. Cuando los niveles de colesterol disminuyen o los niveles de PIP2 aumentan, la localización mediada por palmitato se interrumpe, la enzima se dirige a PIP2 donde encuentra su sustrato y se activa mediante la presentación del sustrato.

Proteínas GPI

Las proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol (proteínas ancladas a GPI) se unen a un grupo molecular complejo GPI a través de un enlace amida al grupo carboxilo C-terminal de la proteína. Este complejo GPI consta de varios componentes principales que están todos interconectados: una fosfoetanolamina, un tetrasacárido lineal (compuesto por tres manosa y un glucosaminilo) y un fosfatidilinositol. El grupo fosfatidilinositol está unido glucosídicamente a la glucosamina no N-acetilada del tetrasacárido. Luego se forma un enlace fosfodiéster entre la manosa en el extremo no reductor (del tetrasacárido) y la fosfoetanolamina. Luego, la fosfoetanolamina se une con amida al extremo C del grupo carboxilo de la proteína respectiva. La unión de GPI ocurre a través de la acción del complejo GPI-transamidasa. Las cadenas de ácidos grasos del fosfatidilinositol se insertan en la membrana y, por lo tanto, son las que anclan la proteína a la membrana. Estas proteínas solo se encuentran en la superficie exterior de la membrana plasmática.

Roles y funciones

Los residuos de azúcar en el tetrasacárido y los residuos de ácidos grasos en el grupo fosfatidilinositol varían según la proteína. Esta gran diversidad es lo que permite que las proteínas GPI tengan una amplia gama de funciones que incluyen actuar como enzimas hidrolíticas, moléculas de adhesión, receptores, inhibidores de proteasas y proteínas reguladoras del complemento. Además, las proteínas GPI juegan un papel importante en la embriogénesis, el desarrollo, la neurogénesis, el sistema inmunológico y la fertilización. Más específicamente, la proteína GPI IZUMO1R/JUNO (llamada así por la diosa romana de la fertilidad) en el plasma del óvulo tiene un papel esencial en la fusión espermatozoide-óvulo. La liberación de la proteína IZUMO1R/JUNO GPI de la membrana plasmática del óvulo no permite que los espermatozoides se fusionen con el óvulo y se sugiere que este mecanismo puede contribuir al bloqueo de la polispermia en la membrana plasmática de los óvulos. Otras funciones que permite la modificación de GPI son la asociación con microdominios de membrana, la homodimerización transitoria o la clasificación apical en células polarizadas.