Propranolol

Propranolol, vendido bajo la marca Inderal entre otros, es un medicamento de la clase de los betabloqueantes. Se usa para tratar la presión arterial alta, varios tipos de ritmo cardíaco irregular, tirotoxicosis, hemangiomas capilares, ansiedad por el rendimiento y temblores esenciales, así como para prevenir dolores de cabeza por migraña y para prevenir problemas cardíacos adicionales en personas con angina o problemas cardíacos previos. ataques Se puede tomar por vía oral o por inyección en una vena. La formulación que se toma por vía oral viene en versiones de acción corta y de acción prolongada. El propranolol aparece en la sangre después de 30 minutos y tiene un efecto máximo entre 60 y 90 minutos cuando se toma por vía oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dolor abdominal y estreñimiento. No debe usarse en personas con un ritmo cardíaco ya lento y la mayoría de las personas con insuficiencia cardíaca. Suspender rápidamente el medicamento en personas con enfermedad de las arterias coronarias puede empeorar los síntomas. Puede empeorar los síntomas del asma. Se recomienda precaución en personas con problemas hepáticos o renales. Propranolol puede causar efectos nocivos para el bebé si se toma durante el embarazo. Su uso durante la lactancia probablemente sea seguro, pero se debe controlar al bebé para detectar efectos secundarios. Es un bloqueador beta no selectivo que actúa bloqueando los receptores β-adrenérgicos.

El propranolol se patentó en 1962 y se aprobó para uso médico en 1964. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El propranolol está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el 88º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 8 millones de recetas.

Usos médicos

Una cápsula de 80 mg de propranolol de liberación prolongada

Una mezcla de tabletas propranololes de 20 mg y 10 mg

Propranolol

El propranolol se usa para tratar varias afecciones, entre ellas:

Cardiovasculares

• Hipertensión
• Angina pectoris (con excepción de la angina variante)
• Infarto de miocardio
• Taquicardia (y otros síntomas del sistema nervioso simpático, como el temblor muscular) asociados con diversas condiciones, incluyendo ansiedad, pánico, hipertiroidismo y terapia de litio
• Hipertensión del portal, a la presión de la vena del portal inferior
• Prevención de hemorragias y ascitis esofágicas
• Ansiedad
• Miocardiopatía hipertrófica

Si bien alguna vez fue un tratamiento de primera línea para la hipertensión, el papel de los bloqueadores beta se rebajó en junio de 2006 en el Reino Unido a cuarta línea, ya que no funcionan tan bien como otros medicamentos, particularmente en los ancianos, y la evidencia Cada vez es mayor el hecho de que los betabloqueantes más utilizados en las dosis habituales conllevan un riesgo inaceptable de provocar diabetes tipo 2.

El Octavo Comité Nacional Conjunto (JNC 8) no recomienda el propranolol para el tratamiento de la presión arterial alta porque se observó una tasa más alta del resultado primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con un bloqueador del receptor de angiotensina. en un estudio.

Psiquiátrico

El propranolol se usa ocasionalmente para tratar la ansiedad por el desempeño, aunque la evidencia que respalda su uso en cualquier trastorno de ansiedad es escasa. Su eficacia en el manejo del trastorno de pánico parece similar a la de las benzodiazepinas, aunque conlleva menores riesgos de adicción o abuso. Se han realizado algunos experimentos en otras áreas psiquiátricas:

• Trastorno de estrés postraumático y fobias específicas (véase la subsección infra)
• Comportamiento agresivo de pacientes con lesiones cerebrales
• Tratar el consumo excesivo de líquidos en polidipsia psicogénica

TEPT y fobias

El propranolol se está investigando como un posible tratamiento para el PTSD. Propranolol funciona para inhibir las acciones de la norepinefrina, un neurotransmisor que mejora la consolidación de la memoria. En un estudio pequeño, los individuos que recibieron propranolol inmediatamente después del trauma experimentaron menos síntomas relacionados con el estrés y tasas más bajas de TEPT que los grupos de control respectivos que no recibieron el medicamento. Debido a que los recuerdos y su contenido emocional se reconsolidan en las horas posteriores a su recuperación/reexperimentación, el propranolol también puede disminuir el impacto emocional de los recuerdos ya formados; por ello, también se está estudiando en el tratamiento de fobias específicas, como la aracnofobia, el miedo dental y la fobia social.

Se han planteado cuestiones éticas y legales en torno al uso de medicamentos a base de propranolol como "amortiguadores de la memoria", que incluyen: alteración de la evidencia recordada durante una investigación, modificación de la respuesta conductual al pasado (aunque traumáticas), la regulación de estas drogas, y otras. Sin embargo, Hall y Carter han argumentado que muchas de esas objeciones están "basadas en escenarios muy exagerados y poco realistas que ignoran la acción limitada del propranolol para afectar la memoria, minimizan el impacto debilitante que tiene el PTSD en quienes lo padecen y fallan". para reconocer hasta qué punto las drogas como el alcohol ya se utilizan para este fin."

Otros usos

• Temblor esencial. Sin embargo, la evidencia de uso para la akathisia es insuficiente
• Prevención de la migraña y el dolor de cabeza en racimo y en dolor de cabeza exercional primario
• Hidrosis (sudoración excesiva)
• Hemangioma infantil Propranolol mostró una tasa más alta de respuesta completa que atenolol.
• Glaucoma
• Tirotoxicosis por inhibición deiodinasa

El propranolol se puede usar para tratar los hemangiomas infantiles (HI) graves. Este tratamiento promete ser superior a los corticosteroides en el tratamiento de los HI. La amplia evidencia de casos clínicos y un pequeño ensayo controlado respaldan su eficacia.

Contraindicaciones

El propranolol puede estar contraindicado en personas con:

• Enfermedades reversibles de las vías respiratorias, particularmente asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
• Lenta frecuencia cardíaca (bradicardia) (Se realizaron 60 latidos/minuto)
• Síndrome de seno enfermo
• Bloque auriculoventricular (segundo o tercer grado)
• Shock
• Presión arterial baja
• Toxicidad de la cocaína

Efectos adversos

El propranolol debe usarse con precaución en personas con:

• Diabetes mellitus o hipertiroidismo, ya que los signos y síntomas de hipoglucemia pueden enmascararse
• Enfermedad arterial periférica y síndrome de Raynaud, que puede ser exacerbado
• Phaeochromocytoma, ya que la hipertensión puede ser agravada sin la terapia de bloqueo alfa previa
• Miastenia gravis, que puede ser empeorada
• Otros medicamentos con efectos bradicardicos

Embarazo y lactancia

El propranolol, al igual que otros bloqueadores beta, se clasifica en la categoría C de embarazo en los Estados Unidos y en la categoría C de ADEC en Australia. Los bloqueadores β en general reducen la perfusión de la placenta, lo que puede provocar resultados adversos para el recién nacido, incluidas complicaciones pulmonares o cardíacas o parto prematuro. El recién nacido puede experimentar efectos adversos adicionales, como un nivel bajo de azúcar en la sangre y una frecuencia cardíaca más lenta de lo normal.

La mayoría de los agentes bloqueadores β aparecen en la leche de las mujeres lactantes. Sin embargo, el propranolol se une en gran medida a las proteínas en el torrente sanguíneo y se distribuye en la leche materna en niveles muy bajos. No se espera que estos niveles bajos supongan ningún riesgo para el lactante, y la Academia Estadounidense de Pediatría considera que la terapia con propranolol es "generalmente compatible con la lactancia materna".

Sobredosis

En sobredosis de propranolol se asocia con convulsiones. Se puede producir un paro cardíaco en caso de sobredosis de propranolol debido a arritmias ventriculares repentinas o shock cardiogénico que, en última instancia, puede culminar en PEA bradicárdica.

Interacciones

Dado que se sabe que los bloqueadores beta relajan el músculo cardíaco y contraen el músculo liso, los antagonistas betaadrenérgicos, incluido el propranolol, tienen un efecto aditivo con otros medicamentos que disminuyen la presión arterial o que disminuyen la contractilidad o conductividad cardíaca. Las interacciones clínicamente significativas ocurren particularmente con:

• Verapamil
• Epinefrina (adrenalina)
• Agonistas de receptores adrenérgicos β2
  • Salbutamol, levosalbutamol, formoterol, salmeterol, clenbuterol etc.
• Clonidine
• Ergot alkaloids
• Isoprenalina (isoproterenol)
• Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
• Quinidine
• Cimetidine
• Lidocaine
• Fenobarbital
• Rifampicin
• Fluvoxamina (slows down the metabolism of propranolol significantly, leading to increased blood levels of propranolol)

Farmacología

Farmacodinámica

El propranolol se clasifica como un bloqueador beta simpaticolítico no cardioselectivo competitivo que atraviesa la barrera hematoencefálica. Es liposoluble y también tiene efectos bloqueadores de los canales de sodio. El propranolol es un antagonista no selectivo de los receptores β-adrenérgicos o betabloqueante; es decir, bloquea la acción de la epinefrina (adrenalina) y la norepinefrina (noradrenalina) en los receptores adrenérgicos β1 y β2. Tiene poca actividad simpaticomimética intrínseca, pero tiene una fuerte actividad estabilizadora de la membrana (solo en altas concentraciones en sangre, por ejemplo, sobredosis). El propranolol es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer efectos en el sistema nervioso central además de su actividad periférica.

Además del bloqueo de los receptores adrenérgicos, el propranolol tiene efectos inhibitorios muy débiles sobre el transportador de norepinefrina y/o estimula débilmente la liberación de norepinefrina (es decir, la concentración de norepinefrina aumenta en la sinapsis). Dado que el propranolol bloquea los adrenoceptores β, el aumento de la norepinefrina sináptica solo da como resultado la activación del adrenoceptor α, siendo el adrenoceptor α1 particularmente importante para los efectos observados en modelos animales. Por lo tanto, puede considerarse como un agonista indirecto débil de los receptores adrenérgicos α₁ además de un potente antagonista de los receptores adrenérgicos β. Además de sus efectos sobre el sistema adrenérgico, existe evidencia que indica que el propranolol puede actuar como un antagonista débil de ciertos receptores de serotonina, a saber, los receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT2B. Este último puede estar implicado en la eficacia del propranolol en el tratamiento de la migraña a dosis elevadas.

Ambos enantiómeros de propranolol tienen un efecto anestésico local (tópico), que normalmente está mediado por el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje. Los estudios han demostrado la capacidad del propranolol para bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje cardíacos, neuronales y esqueléticos, lo que explica su conocido efecto estabilizador de membrana y efectos antiarrítmicos y otros efectos sobre el sistema nervioso central.

Mecanismo de acción

El propranolol es un antagonista no selectivo de los receptores beta. Esto significa que no tiene preferencia por los receptores Beta-1 o Beta-2. Compite con los neurotransmisores simpaticomiméticos por unirse a los receptores, lo que inhibe la estimulación simpática del corazón. El bloqueo de la unión del neurotransmisor a los receptores beta 1 en los miocitos cardíacos inhibe la activación de la adenilato ciclasa, que a su vez inhibe la síntesis de AMPc, lo que reduce la activación de la PKA (proteína quinasa A). Esto da como resultado una menor entrada de calcio a los miocitos cardíacos a través de los canales de calcio de tipo L dependientes de voltaje, lo que significa que hay una disminución del efecto simpático en las células cardíacas, lo que da como resultado efectos antihipertensivos que incluyen una frecuencia cardíaca reducida y una presión arterial más baja. El bloqueo de la unión del neurotransmisor a los receptores B2 en las células del músculo liso aumentará la contracción, lo que aumentará la hipertensión.

Farmacocinética

El propranolol se absorbe rápida y completamente, y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan entre 1 y 3 horas después de la ingestión. Más del 90% del fármaco se encuentra unido a proteínas plasmáticas en la sangre. La coadministración con alimentos parece mejorar la biodisponibilidad. A pesar de la absorción completa, el propranolol tiene una biodisponibilidad variable debido al extenso metabolismo de primer paso. Por lo tanto, la insuficiencia hepática aumenta su biodisponibilidad. El metabolito principal, 4-hidroxipropranolol, con una vida media más larga (5,2 a 7,5 horas) que el compuesto original (3 a 4 horas), también es farmacológicamente activo. La mayoría de los metabolitos se excretan en la orina.

El propranolol es un fármaco altamente lipofílico que alcanza altas concentraciones en el cerebro. La duración de la acción de una dosis oral única es más larga que la vida media y puede ser de hasta 12 horas, si la dosis única es lo suficientemente alta (p. ej., 80 mg). Las concentraciones plasmáticas efectivas están entre 10 y 100 mg/L. Los niveles tóxicos están asociados con concentraciones plasmáticas superiores a 2000 mg/L.

Historia

El científico escocés James W. Black desarrolló el propranolol en la década de 1960. Fue el primer bloqueador beta utilizado de forma efectiva en el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias y la hipertensión. En 1988, Black recibió el Premio Nobel de Medicina por este descubrimiento. El propranolol se inspiró en los primeros antagonistas β-adrenérgicos dicloroisoprenalina y pronetalol. La diferencia clave, que se mantuvo prácticamente en todos los bloqueadores beta posteriores, fue la inclusión de un grupo oximetileno (-O-CH₂-) entre los restos arilo y etanolamina del pronetalol, lo que aumentó en gran medida la potencia. del compuesto Aparentemente, esto también eliminó la carcinogenicidad encontrada con pronethalol en modelos animales.

Los bloqueadores beta más nuevos y cardioselectivos (como bisoprolol, nebivolol, carvedilol o metoprolol) ahora se usan preferentemente en el tratamiento de la hipertensión.

Sociedad y cultura

En un estudio de 1987 realizado por la Conferencia Internacional de Músicos Sinfónicos y de Ópera, se informó que el 27 % de los miembros entrevistados dijeron que usaban bloqueadores beta como el propranolol para actuaciones musicales. Para aproximadamente el 10-16% de los artistas, su grado de miedo escénico se considera patológico. El propranolol es utilizado por músicos, actores y oradores públicos por su capacidad para tratar los síntomas de ansiedad activados por el sistema nervioso simpático. También se ha utilizado como droga para mejorar el rendimiento en deportes en los que se requiere una gran precisión, como tiro con arco, tiro, golf y billar. En los Juegos Olímpicos de verano de 2008, Kim Jong-su, medallista de plata en pistola de 50 metros y bronce en pistola de aire comprimido de 10 metros, dio positivo por propranolol y fue despojado de sus medallas.

Nombres de marca

El propranolol se comercializó por primera vez con la marca Inderal, fabricado por ICI Pharmaceuticals (ahora AstraZeneca), en 1965. "Inderal" es un cuasi-anagrama de "Alderlin", el nombre comercial de pronethalol (que reemplazó al propranolol); ambos nombres son un homenaje a Alderley Park, la sede de ICI donde se desarrollaron las drogas por primera vez.

El propranolol también se comercializa bajo las marcas Avlocardyl, Deralin, Dociton, Inderalici, InnoPran XL, Indoblok, Sumial, Anaprilin y Bedranol SR (Sandoz). En India se comercializa bajo marcas como Ciplar y Ciplar LA by Cipla. Hemangeol, una solución de 4,28 mg/ml de propranolol, está indicado para el tratamiento del hemangioma infantil proliferante.