Prodroga

Un profármaco es un medicamento o compuesto farmacológicamente inactivo que, después de su ingesta, se metaboliza (es decir, se convierte dentro del cuerpo) en un fármaco farmacológicamente activo. En lugar de administrar un fármaco directamente, se puede utilizar un profármaco correspondiente para mejorar la forma en que el fármaco se absorbe, distribuye, metaboliza y excreta (ADME).

Los profármacos a menudo están diseñados para mejorar la biodisponibilidad cuando un fármaco en sí se absorbe mal en el tracto gastrointestinal. Se puede usar un profármaco para mejorar la forma selectiva en que el fármaco interactúa con células o procesos que no son su objetivo previsto. Esto reduce los efectos adversos o no deseados de un medicamento, lo que es especialmente importante en tratamientos como la quimioterapia, que puede tener efectos secundarios graves no deseados e indeseables.

Historia

Muchos extractos de hierbas utilizados históricamente en medicina contienen glucósidos (derivados del azúcar) del agente activo, que se hidrolizan en los intestinos para liberar la aglicona activa y más biodisponible. Por ejemplo, la salicina es un β-D-glucopiranósido que las esterasas escinden para liberar ácido salicílico. La aspirina, ácido acetilsalicílico, fabricada por primera vez por Felix Hoffmann en Bayer en 1897, es un profármaco sintético del ácido salicílico. Sin embargo, en otros casos, como la codeína y la morfina, el fármaco administrado se activa enzimáticamente para formar derivados de azúcar (morfina-glucurónidos) que son más activos que el compuesto original.

El primer fármaco antimicrobiano sintético, la arsfenamina, descubierto en 1909 por Sahachiro Hata en el laboratorio de Paul Ehrlich, no es tóxico para las bacterias hasta que el cuerpo lo convierte en una forma activa. Asimismo, el prontosil, la primera sulfamida (descubierta por Gerhard Domagk en 1932), debe escindirse en el cuerpo para liberar la molécula activa, la sulfanilamida. Desde entonces, se han identificado muchos otros ejemplos.

La terfenadina, el primer antihistamínico no sedante, tuvo que ser retirado del mercado debido al pequeño riesgo de un efecto secundario grave. Sin embargo, se descubrió que la terfenadina es el profármaco de la molécula activa, fexofenadina, que no conlleva los mismos riesgos que el compuesto original. Por lo tanto, la fexofenadina podría comercializarse como un sustituto seguro del fármaco original.

La loratadina, otro antihistamínico no sedante, es el profármaco de la desloratadina, que es en gran medida responsable de los efectos antihistamínicos del compuesto original. Sin embargo, en este caso el compuesto original no tiene los efectos secundarios asociados con la terfenadina, por lo que actualmente se comercializan tanto la loratadina como su metabolito activo, la desloratadina.

Profármacos recientes

Aproximadamente el 10% de todos los medicamentos comercializados en todo el mundo pueden considerarse profármacos. Desde 2008, la FDA ha aprobado al menos 30 profármacos. Se aprobaron siete profármacos en 2015 y seis en 2017. Ejemplos de profármacos aprobados recientemente son dabigatrán etexilato (aprobado en 2010), gabapentina enacarbil (2011), sofosbuvir (2013), fosfato de tedizolid (2014), isavuconazonio (2015), aripiprazol. lauroxil (2015), selexipag (2015), latanoprosteno bunod (2017), benzohidrocodona (2018) y tozinameran (2020).

Clasificación

Los profármacos se pueden clasificar en dos tipos principales, según cómo el cuerpo los convierte en la forma final de fármaco activo:

• Los medicamentos tipo I son bioactivados dentro de las células (intracelularmente). Ejemplos de estos son analógicos nucleósidos antivirales que deben ser fosforilados y las estatinas de baja lípido.
• Los medicamentos tipo II son bioactivados fuera de las células (extracelularmente), especialmente en los líquidos digestivos o en el sistema circulatorio del cuerpo, especialmente en la sangre. Ejemplos de fármacos tipo II son la salicina (descrita anteriormente) y ciertos fármacos de enzimas dirigidos por genes o virus usados en quimioterapia o inmunoterapia.

Ambos tipos principales se pueden clasificar en subtipos, según factores como (Tipo I) si la ubicación de bioactivación intracelular es también el sitio de acción terapéutica, o (Tipo 2) si la bioactivación ocurre o no en los fluidos gastrointestinales o en el sistema de circulación.

Subtipos

Los profármacos de tipo IA incluyen muchos agentes antimicrobianos y quimioterápicos (p. ej., 5-fluorouracilo). Los agentes de tipo IB dependen de enzimas metabólicas, especialmente en las células hepáticas, para bioactivar los profármacos intracelularmente hasta convertirlos en fármacos activos. Los profármacos de tipo II se bioactivan extracelularmente, ya sea en el medio de los líquidos gastrointestinales (Tipo IIA), dentro de la circulación sistémica y/u otros compartimentos del líquido extracelular (Tipo IIB), o cerca de tejidos/células objetivo terapéuticos (Tipo IIC), basándose en sustancias comunes. enzimas tales como esterasas y fosfatasas o enzimas dirigidas a objetivos. Es importante destacar que los profármacos pueden pertenecer a múltiples subtipos (es decir, de tipo mixto). Un profármaco de tipo mixto es aquel que se bioactiva en múltiples sitios, ya sea en pasos paralelos o secuenciales. Por ejemplo, un profármaco, que se bioactiva simultáneamente tanto en las células diana como en los tejidos metabólicos, podría designarse como medicamento de "Tipo IA/IB" profármaco (p. ej., inhibidores de la HMG Co-A reductasa y algunos agentes quimioterapéuticos; observe el símbolo " / " aplicado aquí). Cuando un profármaco se bioactiva secuencialmente, por ejemplo inicialmente en los líquidos gastrointestinales y luego sistémicamente dentro de las células diana, se denomina "Tipo IIA-IA" profármaco (p. ej., tenofovir disoproxilo; observe el símbolo " - " aplicado aquí). Es comprensible que muchas terapias con profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos, virus y genes (ADEPT, VDEPT, GDEPT) y fármacos propuestos ligados a nanopartículas o nanoportadores puedan ser profármacos secuenciales de tipo mixto. Para diferenciar estos dos Subtipos, el símbolo guión " - " se utiliza para designar e indicar pasos secuenciales de bioactivación, y pretende distinguirlo del símbolo barra oblicua " / " utilizado para los profármacos de tipo mixto paralelo.