Prestina

Prestin es una proteína que es crítica para la audición sensible en los mamíferos. Está codificado por el gen SLC26A5 (Familia de transportador de soluto portador 26, miembro 5).

Prestina es la proteína motora de las células ciliadas externas de la oreja interna de la cóclea de los mamíferos. Se expresa altamente en las células ciliadas externas y no se expresa en las células ciliadas internas no motiles. La inmunolocalización muestra que la prestina se expresa en la membrana plasmática lateral de las células ciliadas externas, la región donde se produce electromotilidad. El patrón de expresión se correlaciona con la aparición de electromotilidad de las células ciliadas externas.

function

Prestin es esencial en el procesamiento auditivo. Se expresa específicamente en la membrana lateral de las células ciliadas externas (OHC) de la cóclea. No hay diferencias significativas entre la densidad de prestina en regiones de alta frecuencia y baja frecuencia de la cóclea en mamíferos completamente desarrollados. Existe una buena evidencia de que Prestin ha sufrido evolución adaptativa en mamíferos asociados con la adquisición de audiencia de alta frecuencia en mamíferos. La proteína de prestina muestra varios reemplazos de aminoácidos paralelos en murciélagos, ballenas y delfines que han evolucionado de forma independiente la audición y la ecolocación ultrasónica, y estos representan casos raros de evolución convergente a nivel de secuencia.

Prestin (Mol. Wt. 80 kDa) es miembro de una familia distinta de transportadores de aniones, SLC26. Los miembros de esta familia están estructuralmente bien conservados y pueden mediar el intercambio electroneutral de cloruro y carbonato a través de la membrana plasmática de las células de mamíferos, dos aniones que son esenciales para la motilidad de las células ciliadas externas. A diferencia de los motores clásicos impulsados enzimáticamente, este nuevo tipo de motor se basa en la conversión directa de voltaje a desplazamiento y actúa varios órdenes de magnitud más rápido que otras proteínas motores celulares. Una estrategia de interrupción génica dirigida de la prestina mostró A&G y GT; 100 veces (o 40 dB) pérdida de sensibilidad auditiva.

Prestina es una proteína transmembrana que contrata y alarga mecánicamente, lo que conduce a la electromotilidad de las células ciliadas externas (OHC). La electromotilidad es la fuerza impulsora detrás del motor somático del amplificador coclear, que es una evolución de mamíferos que aumenta la sensibilidad a las frecuencias de onda de sonido entrantes y, por lo tanto, amplifica la señal. Investigaciones anteriores han sugerido que esta modulación tiene lugar a través de un sensor de voltaje extrínseco (modelo de transportador de aniones parcial), por lo que el cloruro se une al lado intracelular de la prestina y entra en un transportador desaparecido, causando alargamiento de la prestina. Sin embargo, hay una nueva evidencia de que la prestina actúa a través de un sensor de voltaje intrínseco (IVS) en el que el cloruro intracelular se une alostéricamente a la prestina para modificar la forma.

Sensado de voltaje intrínseco

En este modelo de detección de voltaje intrínseco, el movimiento de iones genera una capacitancia no lineal (NLC). Basado en el voltaje generado y el estado despolarizado o hiperpolarizado de la célula, la prestina pasará a través de dos pasos distintos, lo que representa el modelo de tres estados de modulación de prestina. Los experimentos muestran que con el aumento de los estímulos de despolarización, la prestina pasa de un estado alargado a un estado intermedio a un estado contratado, aumentando su NLC. En condiciones de hiperpolarización, NLC disminuye y la prestina vuelve a su estado alargado. De importancia, el aumento de la tensión de la membrana caracterizada por el alargamiento de la prestina disminuye la afinidad del sitio de unión alostérica de cloruro por el cloruro, tal vez desempeñando un papel en la regulación de la modulación de la prestina. El desplazamiento total estimado de la prestina tras la modulación del estado alargado a contratado es de 3 a 4

nm 2 . Un estudio reciente respalda el modelo IVS que muestra que las mutaciones de 12 residuos que abarcan el lado intracelular de la membrana central de Prestin ' dieron como resultado una disminución significativa en NLC. Ocho de los 12 residuos fueron cargados positivamente y se hipotetizan para compensar el sitio de unión a cloruro alostérico de la prestina.

Transporte de aniones

Aunque anteriormente se pensaba que estaba ausente, también se ha demostrado que el transporte de aniones es un aspecto importante de la capacidad de prestin para impulsar la electromotilidad de las células ciliadas. Este mecanismo es independiente de las capacidades de detección de voltaje de la prestina según experimentos de mutagénesis que muestran que diferentes mutaciones producen efectos en la absorción de aniones o en la NLC, pero no en ambos. Se sugiere que la prestina contiene un mecanismo intrínseco de absorción de aniones basado en investigaciones que muestran la absorción de formiato [14C] dependiente de la concentración en células de ovario de hámster chino (CHO). Estos resultados no pudieron reproducirse en los ovocitos. Por lo tanto, la prestina puede requerir un cofactor asociado para la captación de aniones en los ovocitos; sin embargo, esta hipótesis aún está en duda. Los experimentos han demostrado que varios aniones pueden competir por la absorción de prestina, incluidos los aniones malato, cloruro y alquilsulfónico.

Descubrimiento

Prestin fue descubierto por el grupo de Peter Dallos en 2000 y recibió su nombre de la notación musical presto debido a la velocidad de la proteína.

La molécula de prestina fue patentada por sus descubridores en 2003.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen SLC26A5 se han asociado con una pérdida auditiva no sindrómica.

Bloqueadores

La función electromotil de la prestina de mamíferos está bloqueada por el anión anfifílico salicilato en concentraciones milimolares. La aplicación de salicilato bloquea la función de la prestina de forma dosis dependiente y fácilmente reversible.