Pregnenolona

Pregnenolona (P5), o pregn-5-en-3β-ol-20-ona, es un esteroide endógeno y precursor Intermedio metabólico en la biosíntesis de la mayoría de las hormonas esteroides, incluidos los progestágenos, andrógenos, estrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides. Además, la pregnenolona es biológicamente activa por derecho propio y actúa como un neuroesteroide.

Además de su función como hormona natural, la pregnenolona se ha utilizado como medicamento y suplemento; Para obtener información sobre la pregnenolona como medicamento o suplemento, consulte el artículo sobre pregnenolona (medicamento).

Función biológica

La pregnenolona y su 3β-sulfato, el sulfato de pregnenolona, al igual que la DHEA, el sulfato de DHEA y la progesterona, pertenecen al grupo de neuroesteroides que se encuentran en altas concentraciones en ciertas áreas del cerebro y se sintetizan allí. Los neuroesteroides afectan el funcionamiento sináptico, son neuroprotectores y mejoran la mielinización. La pregnenolona y su éster sulfato pueden mejorar la función cognitiva y de la memoria. Además, pueden tener efectos protectores contra la esquizofrenia.

Actividad biológica

Actividad de neuroesteroides

La pregnenolona es un endocannabinoide alostérico, ya que es un modulador alostérico negativo del receptor CB1. La pregnenolona participa en un circuito de retroalimentación negativa natural contra la activación del receptor CB₁ en animales. Evita que los agonistas del receptor CB₁ como el tetrahidrocannabinol, el principal componente activo del cannabis, activen completamente el CB₁. Un compuesto relacionado, AEF0117, se deriva de la pregnenolona y es más específico para este tipo de actividad.

Se ha descubierto que la pregnenolona se une con alta afinidad nanomolar a la proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2) en el cerebro. A diferencia de la pregnenolona, el sulfato de pregnenolona no se unió a los microtúbulos. Sin embargo, la progesterona sí lo hizo y con afinidad similar a la pregnenolona, aunque a diferencia de la pregnenolona, no aumentó la unión de MAP2 a la tubulina. Se descubrió que la pregnenolona induce la polimerización de túbulos en cultivos neuronales y aumenta el crecimiento de neuritas en células PC12 tratadas con factor de crecimiento nervioso. Como tal, la pregnenolona puede controlar la formación y estabilización de microtúbulos en las neuronas y puede afectar tanto el desarrollo neuronal durante el desarrollo prenatal como la plasticidad neuronal durante el envejecimiento.

Aunque la pregnenolona en sí no posee estas actividades, su metabolito sulfato de pregnenolona es un modulador alostérico negativo del receptor GABAA, así como un modulador alostérico positivo del receptor NMDA. Además, se ha demostrado que el sulfato de pregnenolona activa el canal iónico del potencial receptor transitorio M3 (TRPM3) en los hepatocitos y los islotes pancreáticos, lo que provoca la entrada de calcio y la posterior liberación de insulina.

Actividad del receptor nuclear

Se ha descubierto que la pregnenolona actúa como agonista del receptor X de pregnano.

La pregnenolona no tiene actividad progestágena, corticosteroide, estrogénica, androgénica o antiandrogénica.

Bioquímica

Biosíntesis

La pregnenolona se sintetiza a partir del colesterol. Esta conversión implica la hidroxilación de la cadena lateral en las posiciones C20 y C22, con escisión de la cadena lateral. La enzima que realiza esta tarea es el citocromo P450scc, ubicado en las mitocondrias y controlado por hormonas tróficas de la hipófisis anterior, como la hormona adrenocorticotrópica, la hormona folículo estimulante y la hormona luteinizante, en las glándulas suprarrenales y las gónadas. Hay dos intermediarios en la transformación del colesterol en pregnenolona, 22R-hidroxicolesterol y 20α,22R-dihidroxicolesterol, y los tres pasos de la transformación están catalizados por P450scc. La pregnenolona se produce principalmente en las glándulas suprarrenales, las gónadas y el cerebro. Aunque la pregnenolona también se produce en las gónadas y el cerebro, la mayor parte de la pregnenolona circulante se deriva de la corteza suprarrenal.

Para analizar la conversión de colesterol en pregnenolona, se ha utilizado colesterol radiomarcado. El producto de pregnenolona se puede separar del sustrato de colesterol utilizando minicolumnas Sephadex LH-20.

Distribución

La pregnenolona es lipófila y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. Esto contrasta con el sulfato de pregnenolona, que no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Metabolismo

La pregnenolona sufre un mayor metabolismo de los esteroides de una de varias maneras:

• Pregnenolona se puede convertir en progesterona. El paso de la enzima crítica es doble con una deshidrogenasa de hidroxisteroides 3β y una isomerasa Δ5-4. Este último transfiere el doble vínculo de C5 a C4 en el anillo A. Progesterona es la entrada en el Δ⁴ vía, que resulta en la producción de 17α-hidroxiprogesterona y androstenediona, precursor de la testosterona y la estrona. La aldosterona y los corticosteroides también se derivan de la progesterona o sus derivados.
• Pregnenolona se puede convertir a 17α-hidroxipregnenolona por la enzima 17α-hidroxilasa (CYP17A1). Usando esta vía, llamada Δ⁵ camino, el siguiente paso es la conversión a la deshidroepiandrosterona (DHEA) a través de 17,20 lisas (CYP17A1). DHEA es el precursor de la androstenediona.
• Pregnenolona se puede convertir en androstadienol por 16-ene synthase (CYP17A1).
• Pregnenolona se puede convertir en sulfato de pregnenolona por sulfotransferase de esteroides, y esta conversión puede ser revertida por sulfatasa de esteroides.

Niveles

Los niveles circulantes normales de pregnenolona son los siguientes:

• Hombres: 10 a 200 ng/dL
• Mujeres: 10 a 230 ng/dL
• Niños: 10 a 48 ng/dL
• Adolescentes: 10 a 50 ng/dL
• Adolescentes: 15 a 84 ng/dL

Se ha descubierto que los niveles medios de pregnenolona no difieren significativamente en mujeres posmenopáusicas y hombres de edad avanzada (40 y 39 ng/dL, respectivamente).

Los estudios han encontrado que los niveles de pregnenolona no cambian significativamente después de la castración quirúrgica o médica en los hombres, lo que concuerda con el hecho de que la pregnenolona se deriva principalmente de las glándulas suprarrenales. Por el contrario, se ha descubierto que la castración médica suprime parcialmente los niveles de pregnenolona en mujeres premenopáusicas. De manera similar, una mujer premenopáusica adrenalectomizada mostró niveles circulantes de pregnenolona no completamente disminuidos.

Química

La pregnenolona también se conoce químicamente como pregn-5-en-3β-ol-20-ona. Como otros esteroides, consta de cuatro hidrocarburos cíclicos interconectados. El compuesto contiene grupos funcionales cetona e hidroxilo, dos ramificaciones de metilo y un doble enlace en C5, en el anillo de hidrocarburo cíclico B. Como muchas hormonas esteroides, es hidrofóbica. El derivado sulfatado, sulfato de pregnenolona, es soluble en agua.

La 3β-Dihidroprogesterona (pregn-4-en-3β-ol-20-ona) es un isómero de pregnenolona en el que el doble enlace C5 ha sido reemplazado por un doble enlace C4.

Historia

La pregnenolona fue sintetizada por primera vez por Adolf Butenandt y sus colegas en 1934.