Plasmalógeno

Los glicerofosfolípidos de relevancia bioquímica se dividen en tres subclases según la sustitución presente en la posición sn-1 de la cadena principal de glicerol: acilo, alquil y alquenilo. . De estos, los restos alquilo y alquenilo forman en cada caso un enlace éter, lo que da lugar a dos tipos de éterfosfolípidos, plasmanilo (resto alquilo en sn-1) y plasmenilo (resto alquenilo con enlace vinil éter en sn-1). Los plasmalógenos son plasmenilos con un lípido unido a éster (grupo acilo) en la posición sn-2 de la cadena principal de glicerol, denominados químicamente 1-0(1Z-alquenil)-2-acil-glicerofosfolípidos. El lípido unido al éter vinílico en sn-1 puede ser C16:0, C18:0 o C18:1 (saturado y monoinsaturado), y el lípido unido al grupo acilo en sn-2 puede ser C22:6 ω- 3 (ácido docosahexaenoico) o C20:4 ω-6 (ácido araquidónico), (ambos son ácidos poliinsaturados). Los plasmalógenos se clasifican según su grupo principal, principalmente en plasmalógenos PC (plasmenilcolinas) y plasmalógenos PE (plasmeniletalominas). Los plasmalógenos no deben confundirse con los plasmanilos.

Los plasmalógenos se encuentran comúnmente en las membranas celulares de los sistemas nervioso, inmunológico y cardiovascular.

Funciones

Los plasmalógenos se encuentran en numerosos tejidos humanos, con especial enriquecimiento en los sistemas nervioso, inmunológico y cardiovascular. En el tejido cardíaco humano, casi el 30-40% de los glicerofosfolípidos de colina son plasmalógenos. Aún más sorprendente es el hecho de que el 32% de los glicerofosfolípidos en el corazón humano adulto y el 20% en el cerebro y hasta el 70% de los glicerofosfolípidos de etanolamina de la vaina de mielina son plasmalógenos.

Aunque las funciones de los plasmalógenos aún no se han dilucidado completamente, se ha demostrado que pueden proteger las células de los mamíferos contra los efectos dañinos de las especies reactivas de oxígeno. Además, se les ha implicado como moléculas señalizadoras y moduladoras de la dinámica de la membrana.

Historia

Los plasmalógenos fueron descritos por primera vez por Feulgen y Voit en 1924 basándose en estudios de secciones de tejido. Trataron estas secciones de tejido con ácido o cloruro de mercurio como parte de un método para teñir el núcleo. Esto resultó en la rotura del enlace plasmalógeno vinil-éter para producir aldehídos. A su vez, este último reaccionó con un tinte de fucsina y ácido sulfuroso utilizado en este método de tinción nuclear y dio lugar a compuestos coloreados en el interior del citoplasma de las células. Los plasmalógenos fueron nombrados basándose en el hecho de que estos compuestos coloreados estaban presentes en las células "plasmales". o dentro de la celda.

Biosíntesis

La biosíntesis de plasmalógenos comienza con la asociación de las enzimas de la matriz peroxisomal GNPAT (glicerona fosfato acil transferasa) y AGPS (alquilglicerona fosfato sintasa). en el lado luminal de la membrana peroxisomal. Estas dos enzimas pueden interactuar entre sí para aumentar la eficiencia. Por lo tanto, los fibroblastos sin actividad AGPS tienen un nivel y una actividad de GNPAT reducidos.

El primer paso de la biosíntesis es catalizado por GNPAT. Esta enzima acila el fosfato de dihidroxiacetona en la posición sn-1. A esto le sigue el intercambio del grupo acilo por un grupo alquilo mediante AGPS. Luego, el fosfato de 1-alquil-DHAPdihidroxiacetona se reduce a 1-O-alquil-2-hidroxi-sn-glicerofosfato (GPA) mediante una acil/alquil-dihidroxiacetona fosfato reductasa ubicada en las membranas del retículo peroxisomal y endoplasmático. Todas las demás modificaciones ocurren en el retículo endoplasmático. Allí se coloca un grupo acilo en la posición sn-2 mediante una alquil/acil GPA aciltransferasa y el grupo fosfato se elimina mediante una fosfatasa de ácido fosfatídico para formar 1-O-alquil-2-acil-sn-glicerol.

Utilizando CDP-etanolamina, una fosfotransferasa forma 1-O-alquil-2-acil-sn-GPEtn. Después de la deshidrogenación en las posiciones 1 y 2 del grupo alquilo mediante un sistema de transporte de electrones y plasmaniletanolamina desaturasa, finalmente se forma el enlace vinil éter de los plasmalógenos. Se ha identificado la proteína correspondiente a la plasmaniletanolamina desaturasa y se denomina CarF en bacterias y PEDS1 (TMEM189) en humanos (y animales). La plasmenilcolina se forma a partir de 1-O-alquil-2-acil-sn-glicerol por la colina fosfotransferasa. Como no existe plasmenilcolina desaturasa, los plasmalógenos de colina se pueden formar solo después de la hidrólisis de los plasmalógenos de etanolamina a 1-O-(1Z-alquenil)-2-acil-sn-glicerol que puede ser modificado por la colina fosfotransferasa y la CDP colina.

Patología

Los trastornos de la biogénesis de peroxisomas son trastornos autosómicos recesivos que a menudo se caracterizan por una alteración de la biosíntesis de plasmalógeno. En estos casos, la enzima peroxisomal GNPAT, necesaria para los pasos iniciales de la biosíntesis de plasmalógeno, está mal localizada en el citoplasma, donde está inactiva. Además, las mutaciones genéticas en los genes GNPAT o AGPS pueden provocar deficiencias de plasmalógenos, que conducen al desarrollo de condrodisplasia punctata rizomélica (RCDP) tipo 2 o 3, respectivamente. En tales casos, ambas copias del gen GNPAT o AGPS deben estar mutadas para que se manifieste la enfermedad. A diferencia de los trastornos de la biogénesis de peroxisomas, otros aspectos del ensamblaje de peroxisomas en pacientes con RCDP2 y RCDP3 son normales, al igual que su capacidad para metabolizar ácidos grasos de cadena muy larga. Las personas con deficiencias graves de plasmalógenos suelen mostrar un desarrollo neurológico anormal, malformaciones esqueléticas, problemas respiratorios y cataratas.

Los déficits en los niveles de plasmalógeno contribuyen a la patología del síndrome de Zellweger.

Los ratones sin plasmógeno muestran alteraciones similares como detención de la espermatogénesis, desarrollo de cataratas y defectos en la mielinización del sistema nervioso central.

Se ha demostrado que las cadenas alquílicas del plasmógeno promueven o inhiben la muerte celular por ferroptosis, dependiendo de su grado de saturación.

Durante la inflamación

Durante la inflamación, la mieloperoxidasa derivada de neutrófilos produce ácido hipocloroso, que provoca la cloración oxidativa de los plasmalógenos en la cadena sn-1 al reaccionar con el enlace éter vinílico. Actualmente, varios investigadores están investigando el impacto de los lípidos clorados en la patología.

Posibles vínculos con enfermedades

La falta de buenos métodos para analizar el plasmalógeno ha creado dificultades para que los científicos evalúen cómo el plasmalógeno podría estar involucrado en enfermedades humanas distintas del RCDP y el espectro de Zellweger, en las que la participación es segura. Existe cierta evidencia en humanos de que los niveles bajos de plasmalógenos están involucrados en la patología de la displasia broncopulmonar, que es una complicación importante del parto prematuro. Y un estudio muestra que los niveles de plasmalógeno se reducen en personas con EPOC que fuman en comparación con los no fumadores. Existe cierta evidencia procedente de humanos y animales de que existen niveles reducidos de plasmalógenos en el cerebro en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Niemann-Pick, el tipo C, el síndrome de Down y la esclerosis múltiple. claro si esto es causal o correlativo. Un estudio con ratones concluyó que los plasmalógenos pueden eliminar los defectos sinápticos asociados al envejecimiento.

Evolución

Además de los mamíferos, los plasmalógenos también se encuentran en los invertebrados y en los protozoos, organismos unicelulares. Entre las bacterias, se han encontrado en muchas especies anaeróbicas, incluidas Clostridia, Megasphaera y Veillonella. Entre las bacterias aeróbicas, los plasmalógenos se encuentran en las mixobacterias y su plasmaniletanolamina desaturasa (CarF). necesario para generar el enlace vinil éter y, por tanto, el plasmalógeno, se conserva como TMEM189 en humanos (y animales). Se ha demostrado que los plasmalógenos tienen una historia evolutiva compleja basada en el hecho de que sus vías biosintéticas difieren en organismos aeróbicos y anaeróbicos.

Recientemente se ha demostrado que los glóbulos rojos de los humanos y los grandes simios (chimpancés, gorilas y orangutanes) tienen diferencias en su composición de plasmalógenos. Se encontró que los niveles totales de plasmalógeno de glóbulos rojos eran más bajos en humanos que en chimpancés o gorilas, pero más altos que en orangutanes. Los datos de expresión genética de todas estas especies hicieron que los autores especularan que otras células y tejidos humanos y de grandes simios difieren en los niveles de plasmalógeno. Aunque se desconocen las consecuencias de estas diferencias potenciales, las diferencias entre especies en los plasmalógenos tisulares podrían influir en las funciones de los órganos y múltiples procesos biológicos.