Pirimidina

Pirimidina (C₄H₄N₂;) es un compuesto orgánico aromático, heterocíclico, similar a la piridina (C₅H₅N). Una de las tres diazinas (heterocíclicos de seis miembros con dos átomos de nitrógeno en el anillo), tiene átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 3 del anillo. Las otras diazinas son pirazina (átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 4) y piridazina (átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 2).

En los ácidos nucleicos, tres tipos de bases nitrogenadas son derivados de la pirimidina: citosina (C), timina (T) y uracilo (U).

Ocurrencia e historial

Estructura de Pinner 1885 para pirimidina

El sistema de anillo de pirimidina tiene una amplia presencia en la naturaleza como compuestos y derivados sustituidos y fusionados en anillo, incluidos los nucleótidos citosina, timina y uracilo, tiamina (vitamina B1) y aloxano. También se encuentra en muchos compuestos sintéticos, como los barbitúricos y el fármaco contra el VIH, la zidovudina. Aunque los derivados de pirimidina como el aloxano se conocían a principios del siglo XIX, no se llevó a cabo una síntesis de laboratorio de una pirimidina hasta 1879, cuando Grimaux informó de la preparación de ácido barbitúrico a partir de urea y ácido malónico en presencia de oxicloruro de fósforo. El estudio sistemático de las pirimidinas comenzó en 1884 con Pinner, quien sintetizó derivados condensando acetoacetato de etilo con amidinas. Pinner propuso por primera vez el nombre "pirimidina" en 1885. El compuesto original fue preparado por primera vez por Gabriel y Colman en 1900, por conversión de ácido barbitúrico a 2,4,6-tricloropirimidina seguido de reducción usando polvo de zinc en agua caliente.

Nomenclatura

La nomenclatura de las pirimidinas es sencilla. Sin embargo, al igual que otros heterocíclicos, los grupos hidroxilo tautoméricos producen complicaciones ya que existen principalmente en forma de amida cíclica. Por ejemplo, la 2-hidroxipirimidina se llama más apropiadamente 2-pirimidona. Existe una lista parcial de nombres triviales de varias pirimidinas.

Propiedades físicas

Las propiedades físicas se muestran en el cuadro de datos. Se puede encontrar una discusión más extensa, incluidos los espectros, en Brown et al.

Propiedades químicas

Según la clasificación de Albert, los heterociclos de seis miembros se pueden describir como deficientes en π. La sustitución por grupos electronegativos o átomos de nitrógeno adicionales en el anillo aumenta significativamente la deficiencia de π. Estos efectos también disminuyen la basicidad.

Al igual que las piridinas, en las pirimidinas la densidad de electrones π disminuye aún más. Por lo tanto, la sustitución aromática electrófila es más difícil mientras que se facilita la sustitución aromática nucleófila. Un ejemplo del último tipo de reacción es el desplazamiento del grupo amino en 2-aminopirimidina por cloro y su inversa.

La disponibilidad de pares de electrones solitarios (basicidad) se reduce en comparación con la piridina. En comparación con la piridina, la N-alquilación y la N-oxidación son más difíciles. El valor de pKa para la pirimidina protonada es 1,23 en comparación con 5,30 para la piridina. La protonación y otras adiciones electrofílicas ocurrirán en un solo nitrógeno debido a la desactivación adicional por parte del segundo nitrógeno. Las posiciones 2, 4 y 6 en el anillo de pirimidina son análogas a las de piridina y nitro y dinitrobenceno deficientes en electrones. La posición 5 es menos deficiente en electrones y los sustituyentes son bastante estables. Sin embargo, la sustitución electrofílica es relativamente fácil en la posición 5, incluidas la nitración y la halogenación.

La reducción en la estabilización por resonancia de las pirimidinas puede dar lugar a reacciones de adición y ruptura del anillo en lugar de sustituciones. Una de esas manifestaciones se observa en el reordenamiento de Dimroth.

La pirimidina también se encuentra en los meteoritos, pero los científicos aún no conocen su origen. La pirimidina también se descompone fotolíticamente en uracilo bajo luz ultravioleta.

Síntesis

Como suele ser el caso con los sistemas de anillos heterocíclicos originales, la síntesis de pirimidina no es tan común y generalmente se realiza mediante la eliminación de grupos funcionales de los derivados. Se han informado síntesis primarias en cantidad que involucran formamida.

Como clase, las pirimidinas generalmente se sintetizan mediante la síntesis principal que involucra la ciclación de compuestos β-dicarbonílicos con compuestos N–C–N. Son típicas las reacciones del primero con amidinas para dar pirimidinas 2-sustituidas, con urea para dar 2-pirimidinonas y guanidinas para dar 2-aminopirimidinas.

Las pirimidinas se pueden preparar mediante la reacción de Biginelli y otras reacciones multicomponente. Muchos otros métodos se basan en la condensación de carbonilos con diaminas, por ejemplo, la síntesis de 2-tio-6-metiluracilo a partir de tiourea y acetoacetato de etilo o la síntesis de 4-metilpirimidina con 4,4-dimetoxi-2-butanona y formamida.

Un método novedoso es la reacción de amidas de N-vinilo y N-arilo con carbonitrilos bajo activación electrofílica de la amida con 2-cloropiridina y anhídrido trifluorometanosulfónico:

Thymine

Patented 2013, el método actual utilizado para la fabricación de la timina se realiza mediante la disolución de la molécula Methyl methacrylate en un solvente de metanol. El solvente se mantendrá a un pH de 8.9-9.1 por adición de una base como el hidróxido de sodio y una temperatura de 0-10 grados celsius. El 30% de peróxido de hidrógeno se añade a la solución para actuar como oxigeno y formar el metacrilato de la molécula 2,3-epoxy-2-metilo, y la solución se mezcla durante 2-20 horas en las condiciones mantenidas. Después de este período, urea se deja caer en el frasco que contiene la solución y la solución se calienta más allá del punto de ebullición del metanol y reflujo durante 1-3 horas (boilado y alimentado de nuevo en la solución). Después de este período, la timina debería haber formado en la solución. La solución se concentra luego al eliminar el exceso de metanol manteniendo el calor a 65 grados Celsius (slightly sobre punto de ebullición del metanol) y permitiendo que el metanol se vaporice fuera de la solución en lugar de reflujo. La solución concentrada se neutraliza añadiendo ácido clorhídrico, formando cloruro de sodio y los cristales de timina deseados entre la solución. La solución se calienta temporalmente para re- disolver los cristales, luego pasa a través de un filtro de osmosis inversa para eliminar el cloruro de sodio formado y aislar la solución que contiene la timina. Esta solución se basa entonces en el aire para producir cristales de timina puros en forma de polvo blanco.

Reacciones

Debido a la menor basicidad en comparación con la piridina, la sustitución electrofílica de la pirimidina es menos fácil. La protonación o alquilación normalmente tiene lugar en solo uno de los átomos de nitrógeno del anillo. La mono-N-oxidación ocurre por reacción con perácidos.

La sustitución C electrofílica de la pirimidina se produce en la posición 5, la menos deficiente en electrones. Se han observado nitración, nitrosación, acoplamiento azoico, halogenación, sulfonación, formilación, hidroximetilación y aminometilación con pirimidinas sustituidas.

La sustitución nucleofílica C debe facilitarse en las posiciones 2, 4 y 6, pero solo hay unos pocos ejemplos. Se han observado aminación e hidroxilación para pirimidinas sustituidas. Las reacciones con reactivos de Grignard o de alquillitio producen 4-alquil- o 4-arilpirimidina después de la aromatización.

Se ha observado ataque de radicales libres para pirimidinas y reacciones fotoquímicas para pirimidinas sustituidas. La pirimidina se puede hidrogenar para dar tetrahidropirimidina.

Derivados

Pyrimidine derivatives

Formula	Nombre	Estructura	C2	C4	C5	C6
C4H5N3O	cytosina		= O	-NH2	-H	-H
C4H4N2O2	uracil		= O	= O	-H	-H
C4H3FN2O2	fluorouracil		= O	= O	–F	-H
C5H6N2O2	Tumine		= O	= O	- CH3	-H
C4H4N2O3	ácido barbituric		= O	= O	-H	= O
C5H4N2O4	ácido orotico		= O	= O	-H	- COOH

Nucleótidos

Las bases de nitrógeno de pirimidina encontradas en ADN y ARN.

Tres nucleobases que se encuentran en los ácidos nucleicos, citosina (C), timina (T) y uracilo (U), son derivados de la pirimidina:

CitosinaC)	TiminaT)	Uracil (Uracil)U)

En el ADN y el ARN, estas bases forman enlaces de hidrógeno con sus purinas complementarias. Así, en el ADN, las purinas adenina (A) y guanina (G) se emparejan con las pirimidinas timina (T) y citosina (C), respectivamente.

En el ARN, el complemento de la adenina (A) es el uracilo (U) en lugar de la timina (T), por lo que los pares que se forman son adenina:uracilo y guanina:citosina.

En muy raras ocasiones, la timina puede aparecer en el ARN o el uracilo en el ADN, pero cuando se representan las otras tres bases de pirimidina principales, también pueden aparecer algunas bases de pirimidina menores en los ácidos nucleicos. Estas pirimidinas menores suelen ser versiones metiladas de las principales y se postula que tienen funciones reguladoras.

Estos modos de enlace de hidrógeno son para el emparejamiento de bases clásico de Watson-Crick. Hay otros modos de enlace de hidrógeno ('emparejamientos oscilantes') disponibles tanto en el ADN como en el ARN, aunque el grupo 2′-hidroxilo adicional del ARN expande las configuraciones, a través de las cuales el ARN puede formar enlaces de hidrógeno.

Aspectos teóricos

En marzo de 2015, los científicos de NASA Ames informaron que, por primera vez, se formaron en el laboratorio compuestos orgánicos complejos de ADN y ARN de la vida, incluidos uracilo, citosina y timina, en condiciones del espacio exterior, utilizando productos químicos iniciales, como como pirimidina, que se encuentra en los meteoritos. La pirimidina, como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), la sustancia química más rica en carbono que se encuentra en el universo, puede haberse formado en gigantes rojas o en nubes de gas y polvo interestelar.

Síntesis prebiótica de nucleótidos de pirimidina

Para comprender cómo surgió la vida, es necesario conocer las vías químicas que permiten la formación de los componentes básicos de la vida en condiciones prebióticas plausibles. La hipótesis del mundo del ARN sostiene que en la sopa primordial existían ribonucleótidos flotantes, las moléculas fundamentales que se combinan en serie para formar el ARN. Moléculas complejas como el ARN deben haber surgido de moléculas relativamente pequeñas cuya reactividad estaba regida por procesos físico-químicos. El ARN está compuesto de nucleótidos de pirimidina y purina, los cuales son necesarios para la transferencia confiable de información y, por lo tanto, para la selección natural y la evolución darwiniana. Becker et al. mostró cómo los nucleósidos de pirimidina se pueden sintetizar a partir de moléculas pequeñas y ribosa, impulsados únicamente por ciclos húmedo-seco. Los nucleósidos de purina se pueden sintetizar por una vía similar. Los 5'-mono- y difosfatos también se forman selectivamente a partir de minerales que contienen fosfato, lo que permite la formación simultánea de polirribonucleótidos con las bases de pirimidina y purina. Por lo tanto, se puede establecer una red de reacción hacia los bloques de construcción de ARN de pirimidina y purina a partir de moléculas volcánicas o atmosféricas simples.