Péptido Natriurético Atrial

péptido natriurético auricular (ANP) o factor natriurético auricular (ANF) es una hormona peptídica natriurética secretada de las aurículas cardíacas que en los humanos está codificado por el gen NPPA. Los péptidos natriuréticos (ANP, BNP y CNP) son una familia de factores hormonales/paracrinos que están relacionados estructuralmente. La función principal del ANP es provocar una reducción en el volumen expandido del líquido extracelular (LEC) al aumentar la excreción renal de sodio. El ANP es sintetizado y secretado por las células del músculo cardíaco en las paredes de las aurículas del corazón. Estas células contienen receptores de volumen que responden al aumento del estiramiento de la pared auricular debido al aumento del volumen sanguíneo auricular.

La reducción del volumen sanguíneo por parte del ANP puede provocar efectos secundarios como la reducción del volumen del líquido extracelular (LEC), la mejora de la fracción de eyección cardíaca con la consiguiente mejora de la perfusión de los órganos, la disminución de la presión arterial y el aumento del potasio sérico. Estos efectos pueden mitigarse o anularse mediante varios mecanismos contrarreguladores que operan simultáneamente sobre cada uno de estos efectos secundarios.

Péptido natriurético cerebral (BNP): un nombre inapropiado; es secretado por las células del músculo cardíaco en los ventrículos del corazón y su efecto es similar al ANP. Actúa a través de los mismos receptores que el ANP, pero con una afinidad 10 veces menor que el ANP. Sin embargo, la vida media biológica del BNP es dos veces más larga que la del ANP, y la del NT-proBNP es incluso más larga, lo que hace que estos péptidos sean mejores opciones que el ANP para los análisis de sangre de diagnóstico.

Importancia clínica

Un miembro de la familia de genes del péptido natriurético, NPPA codifica una importante molécula de señalización cardíaca conocida como péptido/factor natriurético auricular (ANP). ANP lleva a cabo funciones endocrinas del corazón. Actúa como diurético al inhibir la reabsorción de sodio en los riñones. El ANP también actúa en el corazón para prevenir la hipertrofia cardíaca y regular la remodelación vascular y el metabolismo energético. La expresión de NPPA varía a lo largo del desarrollo de los mamíferos hasta la edad adulta. La expresión fetal de NPPA se asocia con la formación de miocardio de cámara, células musculares de las aurículas y ventrículos en el corazón en desarrollo temprano. La expresión temprana de este gen se ha asociado con la hipertrofia ventricular tanto en modelos in vitro como in vivo. Las variantes NPPA afectan las concentraciones plasmáticas de ANP, los niveles de presión arterial y las enfermedades cardiovasculares como la fibrilación auricular (FA). Se descubrió que los ratones con deficiencia de ANP tenían un gran aumento en el peso del corazón y del ventrículo izquierdo en respuesta a la sobrecarga de volumen, que normalmente se previene mediante una regulación adecuada de la presión arterial. Utilizando un modelo de rata knock-in (KI), los investigadores encontraron que una variante humana asociada a la FA en NPPA causaba inflamación, activación de fibroblastos, fibrosis auricular y FA en ratas KI. Estos hallazgos sugieren que NPPA es un gen crítico en el desarrollo cardíaco y la disfunción de este gen puede provocar problemas cardíacos a través de niveles alterados de ANP.

Descubrimiento

El descubrimiento de un factor natriurético (que promueve la excreción renal de sal y agua) fue informado por primera vez por Adolfo José de Bold en 1981 cuando se descubrió que extractos auriculares de rata contenían una sustancia que aumentaba la producción de sal y orina en el riñón. Posteriormente, la sustancia fue purificada del tejido cardíaco por varios grupos y se denominó factor natriurético auricular (ANF) o ANP.

Estructura

ANP es un péptido de 28 aminoácidos con un anillo de 17 aminoácidos en el medio de la molécula. El anillo está formado por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína en las posiciones 7 y 23. El ANP está estrechamente relacionado con el BNP (péptido natriurético cerebral) y el CNP (péptido natriurético tipo C), que comparten una estructura de anillo de aminoácidos similar. La ANP pertenece a una familia de nueve hormonas natriuréticas estructuralmente similares: siete son de origen auricular.

Producción

El ANP se sintetiza como una preprohormona inactiva, codificada por el gen NPPA humano ubicado en el brazo corto del cromosoma 1. El gen NPPA se expresa principalmente en los miocitos auriculares y consta de 2 intrones y tres exones, y la traducción de este gen produce un polipéptido de 151 aminoácidos de alto peso molecular conocido como preproANP. La preprohormona se activa mediante una modificación postraduccional que implica la escisión de la secuencia señal de 25 aminoácidos para producir proANP, un péptido de 126 aminoácidos que es la forma principal de ANP almacenado en los gránulos intracelulares de las aurículas. Después de la estimulación de las células auriculares, el proANP se libera y se convierte rápidamente en el ANP maduro C-terminal de 28 aminoácidos en la superficie celular mediante la serina proteasa transmembrana cardíaca corina. Recientemente, se descubrió que el ANP también puede estar O-glicosilado.

El ANP se secreta en respuesta a:

• Stretching of the atrial wall, via Atrial volume recipients
• Aumento de la estimulación simpática de β-adrenoceptores
• Mayor concentración de sodio (hipernatremia), aunque la concentración de sodio no es el estímulo directo para aumentar la secreción de ANP
• Endothelin, un potente vasoconstrictor

Receptores

Se han identificado tres tipos de receptores de péptidos natriuréticos auriculares sobre los que actúan los péptidos natriuréticos. Todos ellos son receptores de la superficie celular y se denominan:

• guanylyl cyclase-A (GC-A) también conocido como receptor de péptidos natriuréticos-A (NPRA/ANP)_A) o NPR1
• guanylyl cyclase-B (GC-B) también conocido como receptor natriurético peptide-B (NPRB/ANP)_B) o NPR2
• receptor de limpieza de péptidos natriuréticos (NPRC/ANP_C) o NPR3

NPR-A y NPR-B tienen un único segmento que atraviesa la membrana con un dominio extracelular que se une al ligando. El dominio intracelular mantiene dos dominios catalíticos de consenso para la actividad de la guanilil ciclasa. La unión de un péptido natriurético induce un cambio conformacional en el receptor que provoca su dimerización y activación.

La unión de ANP a su receptor provoca la conversión de GTP en cGMP y aumenta el cGMP intracelular. Como consecuencia, el GMPc activa una quinasa dependiente de GMPc (PKG o cGK) que fosforila proteínas en residuos de serina y treonina específicos. En el conducto colector medular, el GMPc generado en respuesta al ANP puede actuar no sólo a través de PKG sino también mediante la modulación directa de los canales iónicos.

NPR-C funciona principalmente como un receptor de eliminación al unirse y secuestrar ANP de la circulación. Todos los péptidos natriuréticos están unidos por NPR-C.

Efectos fisiológicos

El mantenimiento del volumen (espacio) del LEC y de su subcompartimento, el espacio vascular, es crucial para la supervivencia. Estos compartimentos se mantienen dentro de un rango estrecho, a pesar de las grandes variaciones en la ingesta dietética de sodio. Hay tres sistemas reguladores de volumen: dos sistemas ahorradores de sal, el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y el sistema simpático renal (RSS); y el sistema hormonal del péptido natriurético (NP) excretor de sal. Cuando el espacio vascular se contrae, el RAAS y el RSS se "activan"; cuando las aurículas se expanden, las NP se "activan". Cada sistema también suprime su(s) sistema(s) de contraataque. Las NP se producen en el tejido cardíaco, intestinal, renal y suprarrenal: las ANP pertenecen a una familia de NP cardíacas; otras, en BNP, CNP y DNP.

El ANP se une a un conjunto específico de receptores: los receptores de ANP. La unión del receptor-agonista provoca un aumento en la excreción renal de sodio, lo que resulta en una disminución del LEC y del volumen sanguíneo. Los efectos secundarios pueden ser una mejora en la fracción de eyección cardíaca y una reducción de la presión arterial sistémica.

Riñón

El ANP actúa sobre el riñón para aumentar la excreción de sodio y agua (natriuresis) de las siguientes maneras:

• El conducto de recogida medular es el sitio principal de la regulación ANP de la excreción de sodio. ANP afecta canales de sodio tanto apical como basolateral. ANP inhibe ENaC en el lado apical y la bomba de ATPase de Potasio Sodio en el lado basolateral en una forma dependiente de cGMP PKG dando lugar a menos absorción de sodio y más excreción de sodio.
• ANP aumenta la tasa de filtración glomerular y la permeabilidad glomerular. ANP dilata directamente la arteria aferente y contrarresta la vasoconstricción inducida por la norepinefrina de la arteria aferente. Algunos estudios sugieren que la ANP también restringe la arteria eferente, pero esto no es un hallazgo unánime. ANP inhibe el efecto de la angiotensina II en las células mesangiales, relajándolas así. ANP aumenta el radio y el número de poros glomerulares, aumentando así la permeabilidad glomerular y dando lugar a una mayor carga de filtros de sodio y agua.
• Aumenta el flujo sanguíneo a través de la vasa recta, que lavará los solutos (cloruro de sodio (NaCl) y urea) del intersticio medular. La menor osmolaridad del intersticio medular conduce a menos reabsorción del líquido tubular y aumento de la excreción.
• Disminuye la reabsorción de sodio al menos en la extremidad ascendente gruesa (interacción con NKCC2) y el conducto coleccionista cortical del nefrón a través de guanosina 3',5'- monofosfato (cGMP) fosforilación dependiente de ENaC.
• Inhibe la secreción de renina, inhibiendo así la producción de angiotensina y aldosterona.
• Inhibe el sistema nervioso simpático renal.

El ANP tiene el efecto opuesto a la angiotensina II en el riñón: la angiotensina II aumenta la retención renal de sodio y el ANP aumenta la pérdida renal de sodio.

Suprarrenal

• Reduce la secreción de aldosterona por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal.

Vascular

Relaja el músculo liso vascular en arteriolas y vénulas mediante:

• Membrana elevación mediada del receptor del músculo liso vascular cGMP
• Inhibición de los efectos de las catecolaminas

Promueve la remodelación de la arteria espiral uterina, que es importante para prevenir la hipertensión inducida por el embarazo.

Cardíaca

• La ANP inhibe la hipertrofia cardíaca en insuficiencia cardíaca y fibrosis. La fibrosis se inhibe evitando que los fibroblastos entren en el tejido cardíaco y se repitan, así como disminuyendo la inflamación. La ANP evita la hipertrofia al inhibir la afluencia de calcio causada por la norepinefrina.
• La reexpresión de NPRA rescata el fenotipo.

Tejido adiposo

• Aumenta la liberación de ácidos grasos libres de tejido adiposo. Las concentraciones plasmáticas de glicerol y ácidos grasos no esterificados se incrementan por la infusión iv de ANP en humanos.
• Activa el tipo de membrana de plasma adipocito Receptores guanylyl cyclase NPR-A
• Aumenta los niveles intracelulares de cGMP que inducen la fosforilación de una lipasa sensible a la hormona y perilipina A a través de la activación de una proteína cinase-I dependiente de cGMP (cGK-I)
• No modula la producción de cAMP ni la actividad de PKA.

Sistema inmunológico

El ANP es producido localmente por varias células inmunes. Se ha demostrado que el ANP regula varias funciones del sistema inmunológico innato y adaptativo, además de tener efectos citoprotectores.

• ANP modula la inmunidad al aumentar la defensa contra microbios extracelulares e inhibir la liberación de marcadores pro-inflamatorios y la expresión de moléculas de adherencia.
• Hay evidencia de efectos citoprotectores de ANP en miocardio, liso vascular, endotelial, hepatocitos y células tumorales.

Degradación

La modulación de los efectos del ANP se logra mediante la degradación gradual del péptido por la enzima endopeptidasa neutra (NEP). Recientemente se han desarrollado inhibidores de la NEP, como Sacubitril y Sacubitril/valsartán. Pueden ser clínicamente útiles en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.

Biomarcador

Se han detectado en sangre humana fragmentos derivados del precursor de ANP, incluido el péptido señal, pro-ANP N-terminal y ANP. El ANP y los péptidos relacionados se utilizan como biomarcadores de enfermedades cardiovasculares como accidentes cerebrovasculares, enfermedades de las arterias coronarias, infartos de miocardio e insuficiencia cardíaca. Un precursor específico de ANP llamado péptido natriurético proauricular regional medio (MRproANP) es un biomarcador altamente sensible en la insuficiencia cardíaca. Los niveles de MRproANP inferiores a 120 pmol/L se pueden utilizar para descartar eficazmente la insuficiencia cardíaca aguda.

Se ha observado que grandes cantidades de secreción de ANP causan alteraciones electrolíticas (hiponatremia) y poliuria. Estas indicaciones pueden ser un marcador de un mixoma auricular grande.

Uso terapéutico y desarrollo de fármacos

Las opiniones sobre el uso de ANP para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda y la enfermedad renal son variadas. Si bien se ha demostrado que esta molécula restaura con éxito algunos parámetros hemodinámicos después de una insuficiencia cardíaca y produce una mejora clínica en la lesión renal, se desconoce si en última instancia reduce la mortalidad y sus efectos a largo plazo. Por lo tanto, es necesario realizar más estudios para comprender mejor los efectos terapéuticos del ANP. Se están evaluando homólogos recientemente sintetizados de la molécula de ANP para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda. La investigación preliminar sobre una de esas moléculas, la ularitida, ha demostrado que este fármaco es seguro, bien tolerado y eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda.

Otros péptidos natriuréticos

Péptido natriurético cerebral (BNP): un nombre inapropiado; es secretado por los miocitos ventriculares y su efecto es similar al ANP. Actúa a través de los receptores del péptido natriurético auricular pero con una afinidad 10 veces menor que el ANP. Sin embargo, la vida media biológica del BNP es dos veces más larga que la del ANP, y la del NT-proBNP es incluso más larga, lo que hace que estos péptidos sean mejores opciones que el ANP para los análisis de sangre de diagnóstico.

Además de los péptidos natriuréticos de mamíferos (ANP, BNP, CNP), se han aislado otros péptidos natriuréticos con estructura y propiedades similares en otras partes del reino animal. Se ha descrito un péptido natriurético del salmón conocido como péptido cardíaco del salmón y se ha encontrado péptido natriurético dendroaspis (DNP) en el veneno de la mamba verde, así como un NP en una especie de serpiente africana.

Además de estos cuatro, se han identificado cinco péptidos natriuréticos adicionales: péptido natriurético de acción prolongada (LANP), dilatador de vasos, péptido kaliurético, urodilatina y adrenomedulina.

Modulación farmacológica

La endopeptidasa neutra (NEP), también conocida como neprilisina, es la enzima que metaboliza los péptidos natriuréticos. Actualmente se están desarrollando varios inhibidores de la NEP para tratar trastornos que van desde la hipertensión hasta la insuficiencia cardíaca. La mayoría de ellos son inhibidores duales (NEP y ACE). En 2014, el estudio PARADIGM-HF se publicó en NEJM. Este estudio se considera un estudio histórico en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El estudio fue doble ciego; compararon LCZ696 versus enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca. El estudio mostró una menor mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y hospitalización en el grupo LCZ696. El omapatrilat (inhibidor dual de la NEP y la enzima convertidora de angiotensina) desarrollado por BMS no recibió la aprobación de la FDA debido a preocupaciones sobre la seguridad del angioedema. Las empresas farmacéuticas están desarrollando (en 2003) otros inhibidores duales de NEP con ECA/receptor de angiotensina.

Sinónimos

El ANP también se denomina factor natriurético auricular (ANF), hormona natriurética auricular (ANH), cardionatrina, cardiodilatina (CDD) y atriopeptina.