Péptido de cobre GHK-Cu

El péptido de cobre GHK-Cu es un complejo de cobre natural del tripéptido glicil- L - histidil- L - lisina. El tripéptido tiene una gran afinidad por el cobre (II) y se aisló por primera vez del plasma humano. También se puede encontrar en la saliva y la orina.

Visión general

Varios complejos de péptido de cobre (II) se producen de forma natural. En el plasma humano, el nivel de GHK-Cu es de aproximadamente 200 ng/ml a los 20 años. A los 60 años, el nivel desciende a 80 ng/ml. En humanos, se propone que el GHK-Cu promueve la cicatrización de heridas, la atracción de células inmunitarias, los efectos antioxidantes y antiinflamatorios, la estimulación de la síntesis de colágeno y glicosaminoglicanos en los fibroblastos de la piel y la promoción del crecimiento de los vasos sanguíneos. Estudios recientes revelaron su capacidad para modular la expresión de una gran cantidad de genes humanos, generalmente revirtiendo la expresión génica a un estado más saludable. El GHK-Cu sintético se utiliza en cosmética como ingrediente reparador y antienvejecimiento.

Historia

Loren Pickart aisló el péptido de cobre GHK-Cu de la albúmina plasmática humana en 1973. Se observó que el tejido hepático obtenido de pacientes de 60 a 80 años tenía un nivel elevado de fibrinógeno. Sin embargo, cuando las células hepáticas de pacientes mayores se incubaron en la sangre del grupo más joven, las células más viejas comenzaron a funcionar casi de la misma manera que el tejido hepático más joven. Resultó que este efecto se debía a un pequeño factor peptídico que se comportaba de manera similar al péptido sintético glicil-L-histidil-L-lisina (GHK). Pickart propuso que esta actividad en la albúmina plasmática humana era un tripéptido glicil-L-histidil-L-lisina y que podría funcionar quelando iones metálicos.

En 1977, se demostró que el péptido modulador del crecimiento era una glicil- L - histidil- L - lisina. Se propone que GHK-Cu modula la entrada de cobre en las células.

Cicatrización de la herida

Estudios bioquímicos

A fines de la década de 1980, el péptido de cobre GHK-Cu comenzó a llamar la atención como un prometedor agente para la cicatrización de heridas. En concentraciones picomolares a nanomolares, GHK-Cu estimuló la síntesis de colágeno en los fibroblastos de la piel, aumentó la acumulación de proteínas totales, glicosaminoglicanos (en una curva bifásica) y ADN en las heridas dérmicas en ratas. También descubrieron que la secuencia GHK está presente en el colágeno y sugirieron que el péptido GHK se libera después de una lesión tisular. Propusieron una clase de moléculas de respuesta de emergencia que se liberan de la matriz extracelular en el sitio de una lesión. GHK-Cu también aumentó la síntesis de decorina, un pequeño proteoglicano involucrado en la regulación de la síntesis de colágeno, la regulación de la cicatrización de heridas y la defensa antitumoral.

También se estableció que GHK-Cu estimula tanto la síntesis de metaloproteinasas, las enzimas que descomponen las proteínas dérmicas, como sus inhibidores (antiproteasas). El hecho de que GHK-Cu no solo estimule la producción de componentes dérmicos, sino que también regule su descomposición sugiere que debe usarse con precaución.

Curación de heridas en animales.

Una serie de experimentos con animales establecieron una pronunciada actividad de cicatrización de heridas de GHK-Cu. En las heridas dérmicas de conejos, el GHK-Cu facilitó la cicatrización de las heridas, provocando una mejor contracción de las heridas, un desarrollo más rápido del tejido granular y una angiogénesis mejorada. También elevó el nivel de enzimas antioxidantes.

Se ha descubierto que GHK-Cu induce una mejora sistémica de la curación en ratas, ratones y cerdos; es decir, el péptido GHK-Cu inyectado en un área del cuerpo (como los músculos de los muslos) mejoró la cicatrización en áreas distantes del cuerpo (como las orejas). Estos tratamientos aumentaron considerablemente los parámetros de curación, como la producción de colágeno, la angiogénesis y el cierre de heridas tanto en las cámaras de la herida como en las heridas de espesor total. En un estudio, se crearon heridas de espesor total de 6 milímetros de diámetro en un colgajo de piel isquémico en el lomo de ratas y, durante 13 días, los sitios de las heridas se trataron diariamente con GHK tópico o un vehículo de hidroxipropilmetilcelulosa tópico, o no se les administró ningún tratamiento.. Al final del estudio, el tamaño de la herida había disminuido en un 64,5 % en el grupo de GHK; en un 45,6 % en el grupo tratado con vehículo; y en un 28,2% en el grupo de control.La diferencia entre las heridas del grupo GHK y las del grupo de control fue significativa y estuvo acompañada por niveles significativamente más bajos de factor de necrosis tumoral alfa y metaloproteinasas de matriz degradadoras de elastina.

El GHK-Cu biotinilado se incorporó a una membrana de colágeno, que se utilizó como vendaje para heridas. Este material enriquecido con GHK-Cu estimuló la contracción de la herida y la proliferación celular, así como una mayor expresión de enzimas antioxidantes. El mismo material se probó para la cicatrización de heridas en ratas diabéticas. El tratamiento con GHK-Cu dio como resultado una contracción y epitelización más rápida de la herida, un mayor nivel de glutatión y ácido ascórbico, una mayor síntesis de colágeno y la activación de fibroblastos y mastocitos. Las heridas abiertas isquémicas en ratas tratadas con GHK-cobre cicatrizaron más rápido y tenían una concentración reducida de metaloproteinasas 2 y 9, así como del factor de necrosis tumoral beta (una citoquina inflamatoria importante) en comparación con el vehículo solo o con heridas no tratadas.

Uso cosmético

El péptido de cobre GHK-Cu se usa ampliamente en cosméticos antienvejecimiento (nombre INCI: tripéptido de cobre-1). Varios estudios faciales controlados confirmaron la actividad antienvejecimiento, reafirmante y antiarrugas del péptido de cobre GHK-Cu.

Química biológica

Unión de cobre

El reemplazo de la histidina con otros aminoácidos mostró que el residuo de glicina juega un papel importante en la unión del cobre, mientras que la lisina puede interactuar con el cobre solo a pH alcalino. A pH fisiológico, la lisina puede interactuar con un receptor celular. La capacidad de GHK para interactuar tanto con el cobre como con un receptor celular puede permitirle transferir cobre hacia y desde las células. El pequeño tamaño de GHK permite viajar rápidamente en el espacio extracelular y su fácil acceso a los receptores celulares.

La estructura molecular del complejo de cobre GHK (GHK-Cu) se ha determinado mediante cristalografía de rayos X, espectroscopia EPR, espectroscopia de absorción de rayos X, espectroscopia NMR y otros métodos, como la titulación. En el complejo GHK-Cu, el ion Cu (II) está coordinado por el nitrógeno de la cadena lateral imidazol de la histidina, otro nitrógeno del grupo alfa-amino de la glicina y el nitrógeno amídico desprotonado del enlace peptídico glicina-histidina. Dado que tal estructura no podía explicar una alta constante de estabilidad del complejo GHK-Cu (log 10 = 16,44 frente a 8,68 del complejo de cobre GH, que es similar a la estructura GHK-Cu), se propuso que participa otro grupo amino en la formación del complejo. Cu(II) también está coordinado por el oxígeno del grupo carboxilo de la lisina del complejo vecino. Muchos investigadores propusieron que al pH fisiológico, los complejos GHK-Cu pueden formar estructuras binarias y ternarias que pueden involucrar al aminoácido histidina y/o la región de unión al cobre de la molécula de albúmina. Lau y Sarkar descubrieron también que GHK puede obtener fácilmente cobre 2+ unido a otras moléculas, como el sitio de transporte de cobre de alta afinidad en la albúmina plasmática (constante de unión de albúmina log 10 = 16,2 frente a constante de unión de GHK 16 log 10 = 16,44). Se ha establecido que la actividad redox del cobre (II) se silencia cuando los iones de cobre forman un complejo con el tripéptido GHK, lo que permite el suministro de cobre no tóxico a la célula.

Importancia biológica

El cobre es vital para todos los organismos eucariotas, desde los microbios hasta los humanos. Una docena de enzimas (cuproenzimas) usan cambios en el estado de oxidación del cobre para catalizar reacciones bioquímicas importantes, incluida la respiración celular (citocromo c oxidasa), defensa antioxidante (ceruloplasmina, superóxido dismutasa (SOD), desintoxicación (metalotioneínas), coagulación sanguínea (factores de coagulación sanguínea V y VIII), la producción de melanina (tirosinasa) y la formación de tejido conectivo (lisil peroxidasa). El cobre es necesario para el metabolismo del hierro, la oxigenación, la neurotransmisión, el desarrollo embrionario y muchos otros procesos biológicos esenciales. Otra función del cobre es la señalización, por ejemplo, las células madre requieren un cierto nivel de cobre en el medio para comenzar su diferenciación en las células necesarias para la reparación.