Ortomixoviridae

Orthomyxoviridae (del griego ὀρθός, orthós 'recto' + μύξα, mýxa 'moco') es una familia de virus de ARN de sentido negativo. Incluye siete géneros: Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Isavirus, Thogotovirus y Quaranjavirus. Los primeros cuatro géneros contienen virus que causan influenza en aves (ver también influenza aviar) y mamíferos, incluidos los humanos. Los isavirus infectan al salmón; Los togotovirus son arbovirus que infectan a vertebrados e invertebrados (como garrapatas y mosquitos). Los Quaranjavirus también son arbovirus que infectan a vertebrados (aves) e invertebrados (artrópodos).

Los cuatro géneros del virus de la influenza que infectan a los vertebrados, que se identifican por diferencias antigénicas en su nucleoproteína y proteína de la matriz, son los siguientes:

• Alphainfluenzavirus infecta humanos, otros mamíferos, y aves, y causa todas las pandemias de gripe
• Betainfluenzavirus infecta humanos y sellos
• Gammainfluenzavirus infecta humanos y cerdos
• Deltainfluenzavirus infecta cerdos y ganado.

Estructura

El virión del virus de la influenza es pleomórfico; la envoltura viral puede presentarse en formas esféricas y filamentosas. En general, la morfología del virus es elipsoidal con partículas de 100 a 120 nm de diámetro, o filamentosa con partículas de 80 a 100 nm de diámetro y hasta 20 µm de largo. Hay aproximadamente 500 proyecciones superficiales distintas en forma de púas en la envoltura, cada una de las cuales se proyecta entre 10 y 14 nm desde la superficie con diferentes densidades superficiales. El pico principal de glicoproteína (HA) está interpuesto irregularmente por grupos de picos de neuraminidasa (NA), con una proporción de HA a NA de aproximadamente 10 a 1.

La envoltura viral compuesta por una membrana bicapa lipídica en la que se anclan los picos de glicoproteína encierra las nucleocápsides; nucleoproteínas de diferentes clases de tamaño con un bucle en cada extremo; la disposición dentro del virión es incierta. Las proteínas ribonucleares son filamentosas y tienen una longitud de 50 a 130 nm y un diámetro de 9 a 15 nm con simetría helicoidal.

Genoma

Los virus de la familia Orthomyxoviridae contienen de seis a ocho segmentos de ARN monocatenario lineal de sentido negativo. Tienen una longitud total del genoma de 10.000 a 14.600 nucleótidos (nt). El genoma de la gripe A, por ejemplo, tiene ocho fragmentos de ARN segmentado de sentido negativo (13,5 kilobases en total).

Las proteínas mejor caracterizadas del virus de la influenza son la hemaglutinina y la neuraminidasa, dos grandes glicoproteínas que se encuentran en el exterior de las partículas virales. La hemaglutinina es una lectina que media la unión del virus a las células diana y la entrada del genoma viral en la célula diana. Por el contrario, la neuraminidasa es una enzima implicada en la liberación de la progenie del virus de las células infectadas, al escindir los azúcares que se unen a las partículas virales maduras. Las proteínas hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) son objetivos clave para anticuerpos y fármacos antivirales, y se utilizan para clasificar los diferentes serotipos de los virus de la influenza A, de ahí los nombres H y N<. /i> en H5N1.

La secuencia del genoma tiene secuencias terminales repetidas; repetido en ambos extremos. Repeticiones terminales en el extremo 5′ de 12 a 13 nucleótidos de longitud. Secuencias de nucleótidos del extremo 3' idénticas; lo mismo en géneros de la misma familia; la mayoría en ARN (segmentos) o en todas las especies de ARN. Repeticiones terminales en el extremo 3′ de 9 a 11 nucleótidos de longitud. El ácido nucleico encapsidado es únicamente genómico. Cada virión puede contener copias defectuosas que interfieren. En la gripe A (H1N1), PB1-F2 se produce a partir de un marco de lectura alternativo en PB1. Los genes M y NS producen dos genes diferentes mediante empalme alternativo.

Ciclo de replicación

Por lo general, la influenza se transmite de los mamíferos infectados a través del aire mediante la tos o los estornudos, creando aerosoles que contienen el virus, y de las aves infectadas a través de sus excrementos. La gripe también puede transmitirse por la saliva, las secreciones nasales, las heces y la sangre. Las infecciones se producen por contacto con estos fluidos corporales o con superficies contaminadas. Fuera de un huésped, los virus de la gripe pueden seguir siendo infecciosos durante aproximadamente una semana a la temperatura del cuerpo humano, durante 30 días a 0 °C (32 °F) e indefinidamente a temperaturas muy bajas (como los lagos del noreste de Siberia). Pueden desactivarse fácilmente con desinfectantes y detergentes.

Los virus se unen a una célula a través de interacciones entre su glicoproteína hemaglutinina y los azúcares del ácido siálico en las superficies de las células epiteliales del pulmón y la garganta (Etapa 1 en la figura de infección). La célula importa el virus por endocitosis. En el endosoma ácido, parte de la proteína hemaglutinina fusiona la envoltura viral con la membrana de la vacuola, liberando las moléculas de ARN viral (ARNv), proteínas accesorias y la ARN polimerasa dependiente de ARN en el citoplasma (Etapa 2). Estas proteínas y ARNv forman un complejo que se transporta al núcleo celular, donde la ARN polimerasa dependiente de ARN comienza a transcribir ARNc complementario de sentido positivo (Pasos 3a y b). El ARNc se exporta al citoplasma y se traduce (paso 4) o permanece en el núcleo. Las proteínas virales recién sintetizadas se secretan a través del aparato de Golgi hacia la superficie celular (en el caso de la neuraminidasa y la hemaglutinina, paso 5b) o se transportan de regreso al núcleo para unirse al ARNv y formar nuevas partículas del genoma viral (paso 5a). Otras proteínas virales tienen múltiples acciones en la célula huésped, incluida la degradación del ARNm celular y el uso de los nucleótidos liberados para la síntesis de ARNv y también la inhibición de la traducción de los ARNm de la célula huésped.

Los ARNv de sentido negativo que forman los genomas de futuros virus, la ARN transcriptasa dependiente de ARN y otras proteínas virales se ensamblan en un virión. Las moléculas de hemaglutinina y neuraminidasa se agrupan en un bulto en la membrana celular. El ARNv y las proteínas del núcleo viral abandonan el núcleo y entran en esta protuberancia de la membrana (paso 6). El virus maduro brota de la célula en una esfera de la membrana de fosfolípidos del huésped, adquiriendo hemaglutinina y neuraminidasa con esta cubierta de membrana (paso 7). Como antes, los virus se adhieren a la célula mediante hemaglutinina; los virus maduros se desprenden una vez que su neuraminidasa ha escindido los residuos de ácido siálico de la célula huésped. Después de la liberación del nuevo virus de la influenza, la célula huésped muere.

Los virus Orthomyxoviridae son uno de los dos virus de ARN que se replican en el núcleo (el otro es el retroviridae). Esto se debe a que la maquinaria de los virus ortomixo no puede producir sus propios ARNm. Utilizan ARN celulares como cebadores para iniciar la síntesis de ARNm viral en un proceso conocido como cap snatching. Una vez en el núcleo, la proteína ARN polimerasa PB2 encuentra un pre-ARNm celular y se une a su extremo cubierto en 5'. Luego, la ARN polimerasa PA escinde el ARNm celular cerca del extremo 5 'y utiliza este fragmento cubierto como cebador para transcribir el resto del genoma del ARN viral en ARNm viral. Esto se debe a la necesidad de que el ARNm tenga una tapa en 5' para poder ser reconocido por el ribosoma de la célula para su traducción.

Dado que las enzimas correctoras de ARN están ausentes, la ARN transcriptasa dependiente de ARN comete un error de inserción de un solo nucleótido aproximadamente cada 10 mil nucleótidos, que es la longitud aproximada del ARNv de la influenza. Por lo tanto, casi todos los virus de la gripe fabricados recientemente contendrán una mutación en su genoma. La separación del genoma en ocho segmentos separados de ARNv permite mezclar (reordenar) los genes si más de una variedad de virus de la influenza ha infectado la misma célula (superinfección). La alteración resultante en los segmentos del genoma empaquetados en la progenie viral confiere un nuevo comportamiento, a veces la capacidad de infectar nuevas especies hospedadoras o de superar la inmunidad protectora de las poblaciones hospedadoras frente a su antiguo genoma (en cuyo caso se denomina cambio antigénico).

Clasificación

En una taxonomía basada en filogenética, la categoría virus ARN incluye la subcategoría virus ARNss de sentido negativo, que incluye el orden Articulavirales y la familia Orthomyxoviridae. Las especies y serotipos asociados a géneros de Orthomyxoviridae se muestran en la siguiente tabla.

Tipos

Hay cuatro géneros de virus de la influenza, cada uno de los cuales contiene una sola especie o tipo. La influenza A y C infectan a una variedad de especies (incluidos los humanos), mientras que la influenza B infecta casi exclusivamente a los humanos y la influenza D infecta al ganado vacuno y a los cerdos.

Gripe A

Los virus de la influenza A se clasifican además según las proteínas de superficie viral hemaglutinina (HA o H) y neuraminidasa (NA o N). Se han aislado en la naturaleza 18 subtipos HA (o serotipos) y 11 subtipos NA del virus de la influenza A. Entre estos, el subtipo HA 1-16 y el subtipo NA 1-9 se encuentran en aves acuáticas y playeras silvestres y los subtipos HA 17-18 y los subtipos NA 10-11 solo se han aislado de murciélagos.

Existen más variaciones; por lo tanto, los aislados de cepas de influenza específicas se identifican mediante una nomenclatura estándar que especifica el tipo de virus, la ubicación geográfica donde se aisló por primera vez, el número secuencial de aislamiento, el año de aislamiento y los subtipos HA y NA.

Ejemplos de la nomenclatura son:

1. A/Brisbane/59/2007 (H1N1)
2. A/Moscow/10/99 (H3N2).

Los virus de la influenza tipo A son los patógenos humanos más virulentos entre los tres tipos de influenza y causan la enfermedad más grave. Se cree que todos los virus de la influenza A que causan brotes o pandemias se originan en aves acuáticas silvestres. Todas las pandemias del virus de la influenza A desde la década de 1900 fueron causadas por la influenza aviar, mediante recombinación con cepas de influenza humana (gripe estacional) o mediante adaptación en un recipiente de mezcla (ver pandemia de gripe porcina de 2009). Los serotipos que han sido confirmados en humanos, ordenados por el número de muertes humanas confirmadas, son:

• H1N1 causó "influencia española" en 1918 y "influencia porcina" en 2009.
• H2N2 causó "Asian Flu".
• H3N2 causó "Hong Kong Flu".
• H5N1, "avian" o "gripe de aves".
• H7N7 tiene un potencial zoonótico inusual.
• H1N2 infecta cerdos y humanos.
• H9N2, H7N2, H7N3, H10N7.

Gripe B

El virus de la influenza B es casi exclusivamente un patógeno humano y es menos común que la influenza A. El único otro animal conocido que es susceptible a la infección por influenza B es la foca. Este tipo de influenza muta a un ritmo de 2 a 3 veces menor que el tipo A y, en consecuencia, es menos diverso genéticamente, con un solo serotipo de influenza B. Como resultado de esta falta de diversidad antigénica, generalmente se adquiere cierto grado de inmunidad a la influenza B a una edad temprana. Sin embargo, la influenza B muta lo suficiente como para que no sea posible una inmunidad duradera. Esta tasa reducida de cambio antigénico, combinada con su rango limitado de huéspedes (que inhibe el cambio antigénico entre especies), garantiza que no se produzcan pandemias de influenza B.

Gripe C

El virus de la influenza C infecta a humanos y cerdos y puede causar enfermedades graves y epidemias locales. Sin embargo, la influenza C es menos común que los otros tipos y generalmente causa una enfermedad leve en los niños.

Gripe D

Este es un género que se clasificó en 2016, cuyos miembros se aislaron por primera vez en 2011. Este género parece estar más estrechamente relacionado con Influenza C, de la cual divergió hace varios cientos de años. Existen al menos dos cepas de este género. Los huéspedes principales parecen ser el ganado vacuno, pero se sabe que el virus también infecta a los cerdos.

Viabilidad y desinfección

Los virus de la influenza de los mamíferos tienden a ser lábiles, pero pueden sobrevivir varias horas en la mucosidad. El virus de la influenza aviar puede sobrevivir durante 100 días en agua destilada a temperatura ambiente y 200 días a 17 °C (63 °F). El virus aviar se inactiva más rápidamente en el estiércol, pero puede sobrevivir hasta dos semanas en las heces de las jaulas. Los virus de la influenza aviar pueden sobrevivir indefinidamente cuando se congelan. Los virus de la influenza son susceptibles a la lejía, el etanol al 70%, los aldehídos, los agentes oxidantes y los compuestos de amonio cuaternario. Se inactivan mediante calor de 133 °F (56 °C) durante un mínimo de 60 minutos, así como con un pH bajo <2.

Vacunación y profilaxis

Hay vacunas y medicamentos disponibles para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones por el virus de la influenza. Las vacunas se componen de viriones inactivados o vivos atenuados de los virus de la influenza humana A H1N1 y H3N2, así como de los virus de la influenza B. Debido a que las antigenicidades de los virus salvajes evolucionan, las vacunas se reformulan anualmente actualizando las cepas de semillas.

Cuando las antigenicidades de las cepas de las semillas y de los virus salvajes no coinciden, las vacunas no protegen a los vacunados. Además, incluso cuando coinciden, a menudo se generan mutantes de escape.

Los medicamentos disponibles para el tratamiento de la influenza incluyen amantadina y rimantadina, que inhiben la capa de viriones al interferir con M2, y oseltamivir (comercializado bajo la marca Tamiflu), zanamivir y peramivir, que inhiben la liberación de viriones de personas infectadas. células interfiriendo con NA. Sin embargo, a menudo se generan mutantes de escape para la primera droga y menos frecuentemente para la segunda.