Oncovirus

Un oncovirus o virus oncogénico es un virus que puede causar cáncer. Este término se originó a partir de estudios de retrovirus de transformación aguda en las décadas de 1950 y 1960, cuando se utilizó el término "oncornavirus" para indicar su origen de virus de ARN. Con las letras "ARN" eliminadas, ahora se refiere a cualquier virus con un genoma de ADN o ARN que causa cáncer y es sinónimo de " virus tumoral " o "virus del cáncer". La gran mayoría de los virus humanos y animales no causan cáncer, probablemente debido a la larga evolución conjunta entre el virus y su huésped. Los oncovirus han sido importantes no solo en la epidemiología, sino también en las investigaciones de los mecanismos de control del ciclo celular, como la proteína del retinoblastoma.

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de la Organización Mundial de la Salud estimó que en 2002, la infección causó el 17,8% de los cánceres humanos, con un 11,9% causado por uno de los siete virus. Un estudio de 2020 de 2658 muestras de 38 tipos diferentes de cáncer encontró que el 16 % estaba asociado con un virus. Estos cánceres pueden prevenirse fácilmente mediante la vacunación (p. ej., vacunas contra el virus del papiloma), diagnosticarse con análisis de sangre sencillos y tratarse con compuestos antivirales menos tóxicos.

Causalidad

Generalmente, los virus tumorales causan poca o ninguna enfermedad después de la infección en sus huéspedes, o causan enfermedades no neoplásicas como hepatitis aguda por el virus de la hepatitis B o mononucleosis por el virus de Epstein-Barr. Una minoría de personas (o animales) desarrollará cáncer después de la infección. Esto ha complicado los esfuerzos para determinar si un virus determinado causa cáncer o no. Los conocidos postulados de Koch, construcciones del siglo XIX desarrolladas por Robert Koch para establecer la probabilidad de que Bacillus anthraciscausará la enfermedad del ántrax, no son aplicables a las enfermedades virales. En primer lugar, esto se debe a que los virus no pueden aislarse realmente en cultivo puro; incluso las técnicas de aislamiento más estrictas no pueden excluir virus contaminantes no detectados con características de densidad similares, y los virus deben cultivarse en células. En segundo lugar, la infección y el transporte asintomáticos del virus son la norma para la mayoría de los virus tumorales, lo que viola el tercer principio de Koch. Relman y Fredericks han descrito las dificultades de aplicar los postulados de Koch a los cánceres inducidos por virus. Finalmente, la restricción del huésped para los virus humanos hace que no sea ético transmitir experimentalmente un virus sospechoso de cáncer. Otras medidas, como los criterios de AB Hill, son más relevantes para la virología del cáncer pero también tienen algunas limitaciones para determinar la causalidad.

Los virus tumorales vienen en una variedad de formas: Los virus con un genoma de ADN, como el adenovirus, y los virus con un genoma de ARN, como el virus de la hepatitis C (VHC), pueden causar cáncer, al igual que los retrovirus que tienen genomas de ADN y ARN (humanos). el virus linfotrópico T y el virus de la hepatitis B, que normalmente se replica como un virus de ADN mixto de cadena doble y simple, pero también tiene un componente de replicación retroviral). En muchos casos, los virus tumorales no causan cáncer en sus huéspedes nativos, sino solo en especies sin salida. Por ejemplo, los adenovirus no causan cáncer en humanos, sino que son responsables de resfriados, conjuntivitis y otras enfermedades agudas. Solo se vuelven tumorigénicos cuando se infectan en ciertas especies de roedores, como los hámsters sirios. Algunos virus son tumorigénicos cuando infectan una célula y persisten como episomas circulares o plásmidos. replicando por separado del ADN de la célula huésped (virus de Epstein-Barr y herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi). Otros virus solo son cancerígenos cuando se integran en el genoma de la célula huésped como parte de un accidente biológico, como los poliomavirus y los papilomavirus.

Mecanismo viral oncogénico

Un mecanismo viral oncogénico directo implica la inserción de genes oncogénicos virales adicionales en la célula huésped o la mejora de genes oncogénicos ya existentes (protooncogenes) en el genoma. Por ejemplo, se ha demostrado que vFLIP y vCyclin interfieren indirectamente con la vía de señalización de TGF-β al inducir el grupo mir17-92 del huésped oncogénico.

La oncogenicidad viral indirecta implica una inflamación crónica no específica que ocurre durante décadas de infección, como es el caso del cáncer de hígado inducido por el VHC. Estos dos mecanismos difieren en su biología y epidemiología: los virus tumorales directos deben tener al menos una copia del virus en cada célula tumoral que expresa al menos una proteína o ARN que hace que la célula se vuelva cancerosa. Debido a que los antígenos de virus extraños se expresan en estos tumores, las personas inmunodeprimidas, como los pacientes con SIDA o los pacientes trasplantados, tienen un mayor riesgo de padecer este tipo de cáncer.

Los virus de tumores indirectos crónicos, por otro lado, pueden perderse (al menos teóricamente) de un tumor maduro que ha acumulado suficientes mutaciones y condiciones de crecimiento (hiperplasia) de la inflamación crónica de la infección viral. En este último caso, es controvertido, pero al menos teóricamente posible, que un virus tumoral indirecto pueda sufrir un "ataque y fuga" y, por lo tanto, el virus se pierda del tumor diagnosticado clínicamente. En términos prácticos, esto es una ocurrencia poco común si ocurre.

Oncovirus de ADN

Los oncovirus de ADN suelen afectar a dos familias de proteínas supresoras de tumores: las proteínas tumorales p53 y las proteínas de retinoblastoma (Rb). Es evolutivamente ventajoso para los virus inactivar p53 porque p53 puede desencadenar la detención del ciclo celular o la apoptosis en las células infectadas cuando el virus intenta replicar su ADN. De manera similar, las proteínas Rb regulan muchas funciones celulares esenciales, incluido, entre otros, un punto de control crucial del ciclo celular, lo que las convierte en un objetivo para los virus que intentan interrumpir la función celular normal.

Si bien se han descubierto varios oncovirus de ADN, tres se han estudiado exhaustivamente. Los adenovirus pueden provocar tumores en modelos de roedores, pero no causan cáncer en humanos; sin embargo, se han explotado como vehículos de administración en terapia génica para enfermedades como la fibrosis quística y el cáncer. El virus simio 40 (SV40), un poliomavirus, puede causar tumores en modelos de roedores pero no es oncogénico en humanos. Este fenómeno ha sido una de las principales controversias de la oncogénesis en el siglo XX porque se estima que 100 millones de personas fueron expuestas inadvertidamente al SV40 a través de las vacunas contra la poliomielitis. Se ha demostrado que el virus del papiloma humano-16 (VPH-16) provoca cáncer de cuello uterino y otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de cabeza y cuello.Estos tres virus tienen mecanismos de acción paralelos, formando un arquetipo para los oncovirus de ADN. Estos tres oncovirus de ADN pueden integrar su ADN en la célula huésped y utilizarlo para transcribirlo y transformar las células al pasar por alto el punto de control G1/S del ciclo celular.

Integración del ADN viral

Los oncovirus de ADN transforman las células infectadas integrando su ADN en el genoma de la célula huésped. Se cree que el ADN se inserta durante la transcripción o la replicación, cuando se separan las dos cadenas hibridadas. Este evento es relativamente raro y generalmente impredecible; no parece haber un predictor determinista del sitio de integración. Después de la integración, el ciclo celular del huésped pierde la regulación de Rb y p53 y la célula comienza a clonarse para formar un tumor.

Punto de control G1/S

Rb y p53 regulan la transición entre la fase G1 y S, deteniendo el ciclo celular antes de la replicación del ADN hasta que se completan las entradas del punto de control apropiado, como la reparación del daño del ADN. p53 regula el gen p21, que produce una proteína que se une al complejo Cyclin D-Cdk4/6. Esto evita la fosforilación de Rb y evita que la célula entre en la fase S. En los mamíferos, cuando Rb está activo (no fosforilado), inhibe la familia de factores de transcripción E2F, que regulan el complejo Cyclin E-Cdk2, que inhibe Rb, formando un circuito de retroalimentación positiva, manteniendo la célula en G1 hasta que la entrada cruza un umbral..Para llevar a la célula a la fase S prematuramente, los virus deben inactivar p53, que juega un papel central en el punto de control G1/S, así como Rb, que, aunque aguas abajo, normalmente se mantiene activo mediante un circuito de retroalimentación positiva.

Inactivación de p53

Los virus emplean varios métodos para inactivar p53. La proteína E1B del adenovirus (55K) evita que p53 regule los genes al unirse al sitio en p53 que se une al genoma. En SV40, el antígeno T grande (LT) es un análogo; LT también se une a varias otras proteínas celulares, como p107 y p130, en los mismos residuos. LT se une al dominio de unión de p53 en el ADN (en lugar de en la proteína), impidiendo nuevamente que p53 regule adecuadamente los genes. En cambio, el VPH degrada p53: la proteína E6 del VPH se une a una proteína celular llamada proteína asociada a E6 (E6-AP, también conocida como UBE3A), formando un complejo que provoca la ubiquitinación rápida y específica de p53.

Inactivación de Rb

Rb es inactivado (lo que permite que la transición G1/S progrese sin impedimentos) por oncoproteínas virales diferentes pero análogas. La región temprana 1A (E1A) del adenovirus es una oncoproteína que se une a Rb y puede estimular la transcripción y transformar células. SV40 usa la misma proteína para inactivar Rb, LT, para inactivar p53. El VPH contiene una proteína, E7, que puede unirse a Rb de la misma manera. Rb se puede inactivar por fosforilación, o por unión a una oncoproteína viral, o por mutaciones; las mutaciones que impiden la unión de oncoproteínas también están asociadas con el cáncer.

Variaciones

Los oncovirus de ADN generalmente causan cáncer al inactivar p53 y Rb, lo que permite la división celular no regulada y la creación de tumores. Puede haber muchos mecanismos diferentes que hayan evolucionado por separado; Además de los descritos anteriormente, por ejemplo, el Virus del Papiloma Humano inactiva p53 al secuestrarlo en el citoplasma.

SV40 ha sido bien estudiado y no causa cáncer en humanos, pero un análogo descubierto recientemente llamado poliomavirus de células de Merkel se ha asociado con el carcinoma de células de Merkel, una forma de cáncer de piel. Se cree que la característica de unión de Rb es la misma entre los dos virus.

Oncovirus de ARN

En la década de 1960, se creía que el proceso de replicación del virus de ARN era similar al de otros ARN monocatenarios. La replicación de ARN monocatenario implica la síntesis de ARN dependiente de ARN, lo que significa que las enzimas codificantes de virus producirían ARN parcial de doble cadena. Se demostró que esta creencia era incorrecta porque no se encontró ARN de doble cadena en la célula de retrovirus. En 1964, Howard Temin propuso una hipótesis de provirus, pero poco después se descubrió la transcripción inversa en el genoma del retrovirus.

Descripción del virus

Todos los retrovirus tienen tres dominios de codificación principales; mordaza, pol y env. En la región gag del virus se mantiene la síntesis de las proteínas internas del virión que constituyen las proteínas de matriz, cápside y nucleocápside. En pol se almacena la información para las enzimas de transcripción inversa e integración. En env, se deriva de la superficie y transmembrana de la proteína de la envoltura viral. Hay un cuarto dominio de codificación que es más pequeño, pero existe en todos los retrovirus. Pol es el dominio que codifica la proteasa del virión.

El retrovirus ingresa a la célula huésped

El retrovirus comienza el viaje hacia una célula huésped uniendo una glicoproteína de superficie al receptor de la membrana plasmática de la célula. Una vez dentro de la célula, el retrovirus pasa por una transcripción inversa en el citoplasma y genera una copia de ADN de doble cadena del genoma de ARN. La transcripción inversa también produce estructuras idénticas conocidas como repeticiones terminales largas (LTR). Las repeticiones terminales largas se encuentran en los extremos de las hebras de ADN y regulan la expresión génica viral. Luego, el ADN viral se transloca al núcleo, donde una hebra del genoma retroviral se coloca en el ADN cromosómico con la ayuda de la intergrasa del virión. En este punto, el retrovirus se denomina provirus. Una vez en el ADN cromosómico, el provirus es transcrito por la ARN polimerasa II celular. La transcripción conduce al empalme y los ARNm de longitud completa y el ARN del virión de la progenie de longitud completa. La proteína del virión y el ARN de la progenie se ensamblan en el citoplasma y abandonan la célula, mientras que las otras copias envían mensajes virales traducidos en el citoplasma.

Clasificación

Virus de ADN

• El virus del papiloma humano (VPH), un virus de ADN, causa la transformación en las células al interferir con las proteínas supresoras de tumores como p53. Interferir con la acción de p53 permite que una célula infectada con el virus pase a una etapa diferente del ciclo celular, lo que permite que se replique el genoma del virus. Forzar a la célula a la fase S del ciclo celular podría hacer que la célula se transforme. La infección por el virus del papiloma humano es una de las principales causas de cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de vagina, cáncer de pene, cáncer anal y cánceres de orofaringe positivos para VPH. Hay casi 200 virus del papiloma humano (VPH) distintos y muchos tipos de VPH son cancerígenos.
• El virus de la hepatitis B (VHB) está asociado con el hepatocarcinoma
• El virus de Epstein-Barr (EBV o HHV-4) está asociado con cuatro tipos de cáncer
• El citomegalovirus humano (CMV o HHV-5) está asociado con el carcinoma mucoepidermoide y posiblemente con otras neoplasias malignas.
• El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV-8) está asociado con el sarcoma de Kaposi, un tipo de cáncer de piel.
• El poliomavirus de células de Merkel, un poliomavirus, está asociado con el desarrollo del carcinoma de células de Merkel

Virus de ARN

No todos los oncovirus son virus de ADN. También se han asociado algunos virus de ARN, como el virus de la hepatitis C, así como ciertos retrovirus, por ejemplo, el virus linfotrópico T humano (HTLV-1) y el virus del sarcoma de Rous (RSV).

Tabla de resumen

Porcentaje estimado de nuevos cánceres atribuibles al virus en todo el mundo en 2002. NA indica que no está disponible. La asociación de otros virus con el cáncer humano está continuamente bajo investigación.

Principales virus asociados al cáncer humano

Los principales virus asociados a los cánceres humanos son el virus del papiloma humano, los virus de la hepatitis B y de la hepatitis C, el virus de Epstein-Barr, el virus linfotrópico T humano, el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) y el poliomavirus de células de Merkel. Los datos experimentales y epidemiológicos implican un papel causal de los virus y parecen ser el segundo factor de riesgo más importante para el desarrollo de cáncer en humanos, solo superado por el consumo de tabaco. El modo de los tumores inducidos por virus se puede dividir en dos, de transformación aguda o de transformación lenta.. En los virus de transformación aguda, las partículas virales portan un gen que codifica un oncogén hiperactivo llamado oncogén viral (v-onc), y la célula infectada se transforma tan pronto como se expresa v-onc. Por el contrario, en los virus que se transforman lentamente, el genoma del virus se inserta, especialmente porque la inserción del genoma viral es una parte obligatoria de los retrovirus, cerca de un protooncogén en el genoma del huésped. El promotor viral u otros elementos de regulación de la transcripción provocan a su vez la sobreexpresión de ese protooncogén, lo que a su vez induce una proliferación celular descontrolada. Debido a que la inserción del genoma viral no es específica de los protooncogenes y la probabilidad de inserción cerca de ese protooncogen es baja, los virus de transformación lenta tienen una latencia tumoral muy prolongada en comparación con los virus de transformación aguda, que ya portan el oncogen viral.

Los virus de la hepatitis, incluidas la hepatitis B y la hepatitis C, pueden inducir una infección viral crónica que provoca cáncer de hígado en el 0,47 % de los pacientes con hepatitis B por año (especialmente en Asia, menos en América del Norte) y en el 1,4 % de los portadores de hepatitis C por año. La cirrosis hepática, ya sea por hepatitis viral crónica o por alcoholismo, está asociada con el desarrollo de cáncer de hígado, y la combinación de cirrosis y hepatitis viral presenta el mayor riesgo de desarrollo de cáncer de hígado. En todo el mundo, el cáncer de hígado es uno de los cánceres más comunes y mortales debido a la enorme carga de transmisión y enfermedad de la hepatitis viral.

A través de los avances en la investigación del cáncer, se han creado vacunas diseñadas para prevenir el cáncer. La vacuna contra la hepatitis B es la primera vacuna que se ha establecido para prevenir el cáncer (carcinoma hepatocelular) al prevenir la infección con el virus causante. En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó una vacuna contra el virus del papiloma humano, llamada Gardasil. La vacuna protege contra cuatro tipos de VPH, que en conjunto causan el 70 % de los cánceres de cuello uterino y el 90 % de las verrugas genitales. En marzo de 2007, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. recomendó oficialmente que las mujeres de 11 a 12 años de edad recibieran la vacuna, e indicó que las mujeres de 9 años y de 26 años también son candidatos para la inmunización.

Historia

La historia del descubrimiento del virus del cáncer está entrelazada con la historia de la investigación del cáncer y la historia de la virología. El registro más antiguo sobre el cáncer humano es el Código babilónico de Hammurabi (fechado ca. 1754 a. C.), pero la oncología científica solo pudo surgir en el siglo XIX, cuando los tumores se estudiaron a nivel microscópico con la ayuda del microscopio compuesto y lentes acromáticos. La microbiología del siglo XIX acumuló evidencia que implicaba a bacterias, levaduras, hongos y protozoos en el desarrollo del cáncer. En 1926 se otorgó el Premio Nobel por documentar que un gusano nematodo podía provocar cáncer de estómago en ratas. Pero no se reconoció que el cáncer podía tener orígenes infecciosos hasta mucho más tarde, cuando Dmitri Ivanovsky y Martinus Beijerinck descubrieron el virus a fines del siglo XIX.

Historia de los oncovirus no humanos

La teoría de que el cáncer podría ser causado por un virus comenzó con los experimentos de Oluf Bang y Vilhelm Ellerman en 1908 en la Universidad de Copenhague. Bang y Ellerman demostraron que el virus de la leucosis del sarcoma aviar podría transmitirse entre pollos después de la filtración libre de células y, posteriormente, causar leucemia. Esto fue confirmado posteriormente para tumores sólidos en pollos en 1910-1911 por Peyton Rous. Rous en la Universidad Rockefeller amplió los experimentos de Bang y Ellerman para mostrar la transmisión libre de células de un sarcoma de tumor sólido a pollos (ahora conocido como sarcoma de Rous). Las razones por las que los pollos son tan receptivos a dicha transmisión pueden implicar características inusuales de estabilidad o inestabilidad en relación con los retrovirus endógenos.Charlotte Friend confirmó los hallazgos de Bang y Ellerman para tumores líquidos en ratones por. En 1933, Richard Shope y Edward Weston Hurst demostraron que las verrugas de los conejos salvajes de rabo blanco contenían el virus del papiloma de Shope. En 1936, John Joseph Bittner identificó el virus del tumor mamario de ratón, un "factor extracromosómico" (es decir, virus) que podía transmitirse entre cepas de laboratorio de ratones durante la lactancia.

A principios de la década de 1950, se sabía que los virus podían eliminar e incorporar genes y material genético en las células. Se sugirió que este tipo de virus podría causar cáncer al introducir nuevos genes en el genoma. El análisis genético de ratones infectados con el virus Friend confirmó que la integración retroviral podría alterar los genes supresores de tumores y causar cáncer. Posteriormente se descubrieron e identificaron oncogenes virales como causantes de cáncer. Ludwik Gross identificó el primer virus de la leucemia de ratón (virus de la leucemia murina) en 1951 y en 1953 informó sobre un componente del extracto de leucemia de ratón capaz de causar tumores sólidos en ratones. Este compuesto fue posteriormente identificado como un virus por Sarah Stewart y Bernice Eddy en el Instituto Nacional del Cáncer, por lo que una vez fue llamado "polioma SE".En 1957, Charlotte Friend descubrió el virus Friend, una cepa del virus de la leucemia murina capaz de causar cáncer en ratones inmunocompetentes. Aunque sus hallazgos recibieron una reacción negativa significativa, finalmente fueron aceptados por el campo y consolidaron la validez de la oncogénesis viral.

En 1961, Eddy descubrió el virus vacuolizante simio 40 (SV40). Merck Laboratory también confirmó la existencia de un virus del macaco rhesus que contamina las células utilizadas para fabricar las vacunas contra la poliomielitis Salk y Sabin. Varios años después, se demostró que causaba cáncer en los hámsteres sirios, lo que generó preocupación sobre las posibles implicaciones para la salud humana. El consenso científico ahora está totalmente de acuerdo en que no es probable que esto cause cáncer en humanos.

Historia de los oncovirus humanos

En 1964, Anthony Epstein, Bert Achong e Yvonne Barr identificaron el primer oncovirus humano a partir de células de linfoma de Burkitt. Un herpesvirus, este virus se conoce formalmente como herpesvirus humano 4, pero más comúnmente se llama virus de Epstein-Barr o EBV. A mediados de la década de 1960, Baruch Blumberg aisló y caracterizó físicamente la hepatitis B por primera vez mientras trabajaba en el Instituto Nacional de Salud (NIH) y más tarde en el Centro de Cáncer Fox Chase. Aunque este agente fue la causa clara de la hepatitis y podría contribuir al carcinoma hepatocelular del cáncer de hígado, este vínculo no se estableció firmemente hasta que R. Palmer Beasley y otros realizaron estudios epidemiológicos en la década de 1980.

En 1980, el primer retrovirus humano, el virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-I), fue descubierto por Bernard Poiesz y Robert Gallo en los NIH, y de forma independiente por Mitsuaki Yoshida y colaboradores en Japón. Pero no estaba claro si el HTLV-I promovía la leucemia. En 1981, Yorio Hinuma y sus colegas de la Universidad de Kyoto informaron sobre la visualización de partículas retrovirales producidas por una línea celular de leucemia derivada de pacientes con leucemia/linfoma de células T adultas. Este virus resultó ser HTLV-1 y la investigación estableció el papel causal del virus HTLV-1 en ATL.

Entre 1984 y 1986 Harald zur Hausen y Lutz Gissmann descubrieron HPV16 y HPV18, juntos estos virus Papillomaviridae (HPV) son responsables de aproximadamente el 70% de las infecciones por virus del papiloma humano que causan cánceres de cuello uterino. Por el descubrimiento de que el VPH causa cáncer en humanos se otorgó el Premio Nobel de 2008. En 1987, se descubrió el virus de la hepatitis C (HCV) mediante la selección de antígenos extraños reconocidos por los sueros de los pacientes en una biblioteca de ADNc hecha de tejidos enfermos. Este trabajo fue realizado por Michael Houghton en Chiron, una empresa de biotecnología, y Daniel W. Bradley en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Posteriormente, se demostró que el VHC es un importante contribuyente al carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado) en todo el mundo.

En 1994, Patrick S. Moore y Yuan Chang de la Universidad de Columbia, en colaboración con Ethel Cesarman, aislaron el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8) mediante un análisis de diferencias representacionales. Esta búsqueda fue impulsada por el trabajo de Valerie Beral y sus colegas, quienes dedujeron de la epidemia de sarcoma de Kaposi entre pacientes con SIDA que este cáncer debe ser causado por otro agente infeccioso además del VIH, y que probablemente se trate de un segundo virus. Estudios posteriores revelaron que el KSHV es el "agente del KS" y es responsable de los patrones epidemiológicos del KS y los cánceres relacionados.En 2008, Yuan Chang y Patrick S. Moore desarrollaron un nuevo método para identificar los virus del cáncer basado en la sustracción por computadora de secuencias humanas de un transcriptoma tumoral, llamado sustracción del transcriptoma digital (DTS). DTS se utilizó para aislar fragmentos de ADN del poliomavirus de células de Merkel de un carcinoma de células de Merkel y ahora se cree que este virus causa el 70-80% de estos cánceres.