Mutación

En biología, una mutación es una alteración en la secuencia de nucleótidos del genoma de un organismo, virus o ADN extracromosómico. Los genomas virales contienen ADN o ARN. Las mutaciones son el resultado de errores durante la replicación viral o del ADN, la mitosis o la meiosis u otros tipos de daños en el ADN (como los dímeros de pirimidina causados ​​por la exposición a la radiación ultravioleta), que luego pueden sufrir una reparación propensa a errores (especialmente la unión de extremos mediada por microhomología), causar un error durante otras formas de reparación o causar un error durante la replicación (síntesis de translesión). Las mutaciones también pueden resultar de la inserción o eliminación de segmentos de ADN debido a elementos genéticos móviles.

Las mutaciones pueden o no producir cambios detectables en las características observables (fenotipo) de un organismo. Las mutaciones juegan un papel en los procesos biológicos normales y anormales, incluidos: la evolución, el cáncer y el desarrollo del sistema inmunitario, incluida la diversidad de unión. La mutación es la fuente última de toda variación genética y proporciona la materia prima sobre la que pueden actuar fuerzas evolutivas como la selección natural.

La mutación puede resultar en muchos tipos diferentes de cambios en las secuencias. Las mutaciones en los genes pueden no tener ningún efecto, alterar el producto de un gen o evitar que el gen funcione correctamente o por completo. Las mutaciones también pueden ocurrir en regiones no génicas. Un estudio de 2007 sobre variaciones genéticas entre diferentes especies de Drosophila sugirió que, si una mutación cambia una proteína producida por un gen, es probable que el resultado sea dañino, con un 70% estimado de polimorfismos de aminoácidos que tienen efectos dañinos y el resto ser neutral o marginalmente beneficioso. Debido a los efectos dañinos que las mutaciones pueden tener en los genes, los organismos tienen mecanismos como la reparación del ADN para prevenir o corregir las mutaciones al revertir la secuencia mutada a su estado original.

Visión de conjunto

Las mutaciones pueden involucrar la duplicación de grandes secciones de ADN, generalmente a través de la recombinación genética. Estas duplicaciones son una fuente importante de materia prima para la evolución de nuevos genes, con decenas a cientos de genes duplicados en genomas animales cada millón de años. La mayoría de los genes pertenecen a familias de genes más grandes de ascendencia compartida, detectables por su homología de secuencia. Los genes nuevos se producen por varios métodos, comúnmente a través de la duplicación y mutación de un gen ancestral, o mediante la recombinación de partes de diferentes genes para formar nuevas combinaciones con nuevas funciones.

Aquí, los dominios de proteínas actúan como módulos, cada uno con una función particular e independiente, que se pueden mezclar para producir genes que codifican nuevas proteínas con propiedades novedosas. Por ejemplo, el ojo humano utiliza cuatro genes para crear estructuras que detectan la luz: tres para la visión de color o de células cónicas y uno para la visión nocturna o de células de bastón; los cuatro surgieron de un solo gen ancestral. Otra ventaja de duplicar un gen (o incluso un genoma completo) es que aumenta la redundancia de ingeniería; esto permite que un gen del par adquiera una nueva función mientras que la otra copia realiza la función original. Otros tipos de mutación ocasionalmente crean nuevos genes a partir de ADN previamente no codificante.

Los cambios en el número de cromosomas pueden implicar mutaciones aún más grandes, donde los segmentos del ADN dentro de los cromosomas se rompen y luego se reorganizan. Por ejemplo, en los Homininae, dos cromosomas se fusionaron para producir el cromosoma 2 humano; esta fusión no ocurrió en el linaje de los otros simios, y conservan estos cromosomas separados. En la evolución, el papel más importante de tales reordenamientos cromosómicos puede ser acelerar la divergencia de una población en nuevas especies al hacer que las poblaciones tengan menos probabilidades de cruzarse, preservando así las diferencias genéticas entre estas poblaciones.

Las secuencias de ADN que pueden moverse por el genoma, como los transposones, constituyen una fracción importante del material genético de plantas y animales, y pueden haber sido importantes en la evolución de los genomas. Por ejemplo, más de un millón de copias de la secuencia Alu están presentes en el genoma humano, y estas secuencias ahora se han reclutado para realizar funciones como la regulación de la expresión génica. Otro efecto de estas secuencias móviles de ADN es que cuando se mueven dentro de un genoma, pueden mutar o eliminar genes existentes y, por lo tanto, producir diversidad genética.

Las mutaciones no letales se acumulan dentro del acervo genético y aumentan la cantidad de variación genética. La selección natural puede reducir la abundancia de algunos cambios genéticos dentro del acervo genético, mientras que otras mutaciones "más favorables" pueden acumularse y dar como resultado cambios adaptativos.

Por ejemplo, una mariposa puede producir descendencia con nuevas mutaciones. La mayoría de estas mutaciones no tendrán ningún efecto; pero uno podría cambiar el color de una de las crías de la mariposa, haciéndolo más difícil (o más fácil) de ver para los depredadores. Si este cambio de color es ventajoso, las posibilidades de que esta mariposa sobreviva y produzca su propia descendencia son un poco mejores y, con el tiempo, la cantidad de mariposas con esta mutación puede formar un porcentaje mayor de la población.

Las mutaciones neutras se definen como mutaciones cuyos efectos no influyen en la aptitud de un individuo. Estos pueden aumentar en frecuencia con el tiempo debido a la deriva genética. Se cree que la gran mayoría de las mutaciones no tienen un efecto significativo en la aptitud de un organismo. Además, los mecanismos de reparación del ADN son capaces de reparar la mayoría de los cambios antes de que se conviertan en mutaciones permanentes, y muchos organismos tienen mecanismos para eliminar las células somáticas que de otro modo estarían permanentemente mutadas.

Las mutaciones beneficiosas pueden mejorar el éxito reproductivo.

Causas

Cuatro clases de mutaciones son (1) mutaciones espontáneas (descomposición molecular), (2) mutaciones debidas a la derivación de replicación propensa a errores del daño natural del ADN (también llamada síntesis de translesión propensa a errores), (3) errores introducidos durante la reparación del ADN, y (4) mutaciones inducidas causadas por mutágenos. Los científicos también pueden introducir deliberadamente secuencias mutantes a través de la manipulación del ADN en aras de la experimentación científica.

Un estudio de 2017 afirmó que el 66 % de las mutaciones que causan cáncer son aleatorias, el 29 % se deben al medio ambiente (la población estudiada abarcó 69 países) y el 5 % se heredan.

Los humanos, en promedio, transmiten 60 nuevas mutaciones a sus hijos, pero los padres transmiten más mutaciones dependiendo de su edad y cada año agregan dos nuevas mutaciones a un niño.

Mutación espontánea

Las mutaciones espontáneas ocurren con una probabilidad distinta de cero incluso en una célula sana y no contaminada. Se estima que el daño oxidativo natural del ADN ocurre 10 000 veces por célula por día en humanos y 100 000 veces por célula por día en ratas. Las mutaciones espontáneas se pueden caracterizar por el cambio específico:

• Tautomerismo: una base se cambia mediante el reposicionamiento de un átomo de hidrógeno, alterando el patrón de enlaces de hidrógeno de esa base, lo que resulta en un emparejamiento de bases incorrecto durante la replicación.
• Despurinación: pérdida de una base de purina (A o G) para formar un sitio apurínico (sitio AP).
• Desaminación: la hidrólisis cambia una base normal a una base atípica que contiene un grupo ceto en lugar del grupo amino original. Los ejemplos incluyen C → U y A → HX (hipoxantina), que pueden corregirse mediante mecanismos de reparación del ADN; y 5MeC (5-metilcitosina) → T, que es menos probable que se detecte como una mutación porque la timina es una base de ADN normal.
• Emparejamiento incorrecto de la hebra deslizada: desnaturalización de la nueva hebra de la plantilla durante la replicación, seguida de renaturalización en un lugar diferente ("deslizamiento"). Esto puede dar lugar a inserciones o eliminaciones.
• Deslizamiento de replicación

Omisión de replicación propensa a errores

Cada vez hay más pruebas de que la mayoría de las mutaciones que surgen espontáneamente se deben a una replicación propensa a errores (síntesis de translesión) después del daño del ADN en la hebra molde. En ratones, la mayoría de las mutaciones son causadas por la síntesis de translesión. Asimismo, en levadura, Kunz et al. encontraron que más del 60% de las sustituciones y deleciones espontáneas de un solo par de bases fueron causadas por la síntesis de translesión.

Errores introducidos durante la reparación del ADN

Aunque las roturas de doble cadena que ocurren naturalmente ocurren con una frecuencia relativamente baja en el ADN, su reparación a menudo causa mutaciones. La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía importante para reparar roturas de doble cadena. NHEJ implica la eliminación de unos pocos nucleótidos para permitir una alineación algo inexacta de los dos extremos para volver a unirlos, seguido de la adición de nucleótidos para llenar los espacios. Como consecuencia, NHEJ a menudo introduce mutaciones.

Mutación inducida

Las mutaciones inducidas son alteraciones en el gen después de haber entrado en contacto con mutágenos y causas ambientales.

Las mutaciones inducidas a nivel molecular pueden ser causadas por:

• quimicos
  • Hidroxilamina
  • Análogos de bases (p. ej., bromodesoxiuridina (BrdU))
  • Agentes alquilantes (p. ej., N -etil- N -nitrosourea (ENU). Estos agentes pueden mutar tanto el ADN replicante como el no replicante. Por el contrario, un análogo de base puede mutar el ADN solo cuando el análogo se incorpora en el ADN replicante. Cada de estas clases de mutágenos químicos tiene ciertos efectos que luego conducen a transiciones, transversiones o deleciones.
  • Agentes que forman aductos de ADN (p. ej., ocratoxina A)
  • Agentes intercalantes de ADN (p. ej., bromuro de etidio)
  • Entrecruzadores de ADN
  • Daño oxidativo
  • El ácido nitroso convierte los grupos amina en A y C en grupos diazo, alterando sus patrones de enlaces de hidrógeno, lo que conduce a un apareamiento de bases incorrecto durante la replicación.
• Radiación
  • Luz ultravioleta (UV) (incluidas las radiaciones no ionizantes). Dos bases de nucleótidos en el ADN, la citosina y la timina, son las más vulnerables a la radiación que puede cambiar sus propiedades. La luz ultravioleta puede inducir a las bases de pirimidina adyacentes en una cadena de ADN a unirse covalentemente como un dímero de pirimidina. La radiación ultravioleta, en particular los rayos UVA de onda más larga, también puede causar daño oxidativo al ADN.
  • Radiación ionizante. La exposición a la radiación ionizante, como la radiación gamma, puede provocar una mutación, lo que posiblemente provoque cáncer o la muerte.

Mientras que en épocas anteriores se suponía que las mutaciones ocurrían por casualidad o inducidas por mutágenos, se han descubierto mecanismos moleculares de mutación en bacterias y en todo el árbol de la vida. Como afirma S. Rosenberg, "Estos mecanismos revelan una imagen de mutagénesis altamente regulada, regulada temporalmente por respuestas de estrés y activada cuando las células/organismos están mal adaptados a sus entornos, cuando están estresados, lo que podría acelerar la adaptación". Dado que son mecanismos mutagénicos autoinducidos que aumentan la tasa de adaptación de los organismos, en ocasiones se les ha denominado mecanismos de mutagénesis adaptativa e incluyen la respuesta SOS en bacterias, la recombinación intracromosómica ectópica y otros eventos cromosómicos como las duplicaciones.

Clasificación de tipos

Por efecto sobre la estructura

La secuencia de un gen se puede alterar de varias maneras. Las mutaciones genéticas tienen diversos efectos sobre la salud según dónde ocurran y si alteran la función de las proteínas esenciales. Las mutaciones en la estructura de los genes se pueden clasificar en varios tipos.

Mutaciones a gran escala

Las mutaciones a gran escala en la estructura cromosómica incluyen:

• Las amplificaciones (o duplicaciones de genes) o la repetición de un segmento cromosómico o la presencia de una pieza adicional de un cromosoma. La pieza rota de un cromosoma puede unirse a un cromosoma homólogo o no homólogo, de modo que algunos de los genes están presentes en más de dos dosis, lo que conduce a a múltiples copias de todas las regiones cromosómicas, aumentando la dosis de los genes ubicados dentro de ellas.
• Deleciones de grandes regiones cromosómicas, lo que lleva a la pérdida de los genes dentro de esas regiones.
• Mutaciones cuyo efecto es yuxtaponer piezas de ADN previamente separadas, reuniendo potencialmente genes separados para formar genes de fusión funcionalmente distintos (p. ej., bcr-abl).
• Cambios a gran escala en la estructura de los cromosomas llamados reordenamientos cromosómicos que pueden conducir a una disminución de la aptitud, pero también a la especiación en poblaciones endogámicas aisladas. Éstos incluyen:
  • Translocaciones cromosómicas: intercambio de partes genéticas de cromosomas no homólogos.
  • Inversiones cromosómicas: invertir la orientación de un segmento cromosómico.
  • Cruce cromosómico no homólogo.
  • Deleciones intersticiales: una deleción intracromosómica que elimina un segmento de ADN de un solo cromosoma y, por lo tanto, yuxtapone genes previamente distantes. Por ejemplo, se encontró que las células aisladas de un astrocitoma humano, un tipo de tumor cerebral, tenían una deleción cromosómica eliminando secuencias entre el gen Fused in Glioblastoma (FIG) y el receptor tirosina quinasa (ROS), produciendo una proteína de fusión (FIG- ROS). La proteína de fusión anormal FIG-ROS tiene una actividad de quinasa constitutivamente activa que provoca una transformación oncogénica (una transformación de células normales a células cancerosas).
• Pérdida de heterocigosidad: pérdida de un alelo, ya sea por una deleción o por un evento de recombinación genética, en un organismo que previamente tenía dos alelos diferentes.

Mutaciones a pequeña escala

Las mutaciones a pequeña escala afectan a un gen en uno o unos pocos nucleótidos. (Si solo se ve afectado un solo nucleótido, se denominan mutaciones puntuales). Las mutaciones a pequeña escala incluyen:

• Las inserciones agregan uno o más nucleótidos adicionales al ADN. Suelen ser causados ​​por elementos transponibles o errores durante la replicación de elementos repetitivos. Las inserciones en la región codificante de un gen pueden alterar el empalme del ARNm (mutación del sitio de empalme) o causar un cambio en el marco de lectura (marco de lectura), los cuales pueden alterar significativamente el producto del gen. Las inserciones se pueden revertir mediante la escisión del elemento transponible.
• Las deleciones eliminan uno o más nucleótidos del ADN. Al igual que las inserciones, estas mutaciones pueden alterar el marco de lectura del gen. En general, son irreversibles: aunque exactamente la misma secuencia podría, en teoría, restaurarse mediante una inserción, es muy poco probable que existan elementos transponibles capaces de revertir una eliminación muy breve (por ejemplo, 1 o 2 bases) en cualquier ubicación. no existe en absoluto.
• Las mutaciones de sustitución, a menudo causadas por sustancias químicas o el mal funcionamiento de la replicación del ADN, intercambian un solo nucleótido por otro. Estos cambios se clasifican como transiciones o transversiones.La más común es la transición que cambia una purina por una purina (A ↔ G) o una pirimidina por una pirimidina (C ↔ T). Una transición puede ser causada por ácido nitroso, emparejamiento incorrecto de bases o análogos de bases mutagénicos como BrdU. Menos común es una transversión, que intercambia una purina por una pirimidina o una pirimidina por una purina (C/T ↔ A/G). Un ejemplo de transversión es la conversión de adenina (A) en citosina (C). Las mutaciones puntuales son modificaciones de pares de bases simples de ADN u otros pares de bases pequeños dentro de un gen. Una mutación puntual puede revertirse mediante otra mutación puntual, en la que el nucleótido vuelve a su estado original (reversión verdadera) o mediante una reversión en el segundo sitio (una mutación complementaria en otro lugar que da como resultado la recuperación de la funcionalidad del gen). Como se analiza a continuación,

Por impacto en la secuencia de proteínas

El efecto de una mutación en la secuencia de la proteína depende en parte del lugar del genoma en el que se produce, especialmente si se trata de una región codificante o no codificante. Las mutaciones en las secuencias reguladoras no codificantes de un gen, como promotores, potenciadores y silenciadores, pueden alterar los niveles de expresión génica, pero es menos probable que alteren la secuencia de la proteína. Las mutaciones dentro de los intrones y en regiones sin función biológica conocida (p. ej., pseudogenes, retrotransposones) son generalmente neutras y no tienen efecto sobre el fenotipo, aunque las mutaciones de intrones podrían alterar el producto proteico si afectan el corte y empalme del ARNm.

Es más probable que las mutaciones que ocurren en las regiones codificantes del genoma alteren el producto proteico y se pueden clasificar por su efecto en la secuencia de aminoácidos:

• Una mutación de cambio de marco es causada por la inserción o eliminación de una cantidad de nucleótidos que no es divisible por tres de una secuencia de ADN. Debido a la naturaleza de triplete de la expresión génica por codones, la inserción o eliminación puede alterar el marco de lectura, o la agrupación de los codones, dando como resultado una traducción completamente diferente de la original.Cuanto antes en la secuencia se produce la eliminación o la inserción, más alterada está la proteína producida. (Por ejemplo, el código CCU GAC UAC CUA codifica los aminoácidos prolina, ácido aspártico, tirosina y leucina. Si se eliminara la U en CCU, la secuencia resultante sería CCG ACU ACC UAx, que en su lugar codificaría prolina, treonina, treonina y parte de otro aminoácido o quizás un codón de parada (donde la x representa el siguiente nucleótido). Por el contrario, cualquier inserción o eliminación que sea divisible por tres se denomina mutación en marco.
• Una mutación de sustitución puntual da como resultado un cambio en un solo nucleótido y puede ser sinónima o no.
  • Una sustitución sinónima reemplaza un codón con otro codón que codifica el mismo aminoácido, de modo que la secuencia de aminoácidos producida no se modifica. Las mutaciones sinónimas ocurren debido a la naturaleza degenerada del código genético. Si esta mutación no da como resultado ningún efecto fenotípico, se denomina silenciosa, pero no todas las sustituciones sinónimas son silenciosas. (También puede haber mutaciones silenciosas en nucleótidos fuera de las regiones codificantes, como los intrones, porque la secuencia exacta de nucleótidos no es tan crucial como lo es en las regiones codificantes, pero no se consideran sustituciones sinónimas).
  • Una sustitución no sinónima reemplaza un codón con otro codón que codifica un aminoácido diferente, de modo que se modifica la secuencia de aminoácidos producida. Las sustituciones no sinónimas se pueden clasificar como mutaciones sin sentido o sin sentido:
    • Una mutación sin sentido cambia un nucleótido para provocar la sustitución de un aminoácido diferente. Esto, a su vez, puede hacer que la proteína resultante no sea funcional. Estas mutaciones son responsables de enfermedades como la epidermólisis ampollosa, la enfermedad de células falciformes y la ELA mediada por SOD1. Por otro lado, si se produce una mutación de sentido erróneo en un codón de aminoácido que da como resultado el uso de un aminoácido diferente, pero químicamente similar, entonces a veces se produce poco o ningún cambio en la proteína. Por ejemplo, un cambio de AAA a AGA codificará arginina, una molécula químicamente similar a la lisina prevista. En este último caso, la mutación tendrá poco o ningún efecto sobre el fenotipo y, por lo tanto, será neutral.
    • Una mutación sin sentido es una mutación puntual en una secuencia de ADN que da como resultado un codón de terminación prematuro, o un codón sin sentido en el ARNm transcrito, y posiblemente un producto proteico truncado y, a menudo, no funcional. Este tipo de mutación se ha relacionado con diferentes enfermedades, como la hiperplasia suprarrenal congénita. (Ver Codón de parada.)

Por efecto sobre la función

• Las mutaciones de pérdida de función, también llamadas mutaciones de inactivación, dan como resultado que el producto del gen tenga una función menor o nula (esté parcial o totalmente inactivado). Cuando el alelo tiene una pérdida completa de función (alelo nulo), a menudo se denomina mutación amorfa o amorfa en el esquema de morfos de Muller. Los fenotipos asociados con tales mutaciones suelen ser recesivos. Las excepciones son cuando el organismo es haploide o cuando la dosis reducida de un producto génico normal no es suficiente para un fenotipo normal (esto se denomina haploinsuficiencia).
• Las mutaciones de ganancia de función, también llamadas mutaciones activadoras, cambian el producto del gen de tal manera que su efecto se vuelve más fuerte (activación mejorada) o incluso es reemplazado por una función diferente y anormal. Cuando se crea el nuevo alelo, un heterocigoto que contenga el alelo recién creado así como el original expresará el nuevo alelo; genéticamente esto define las mutaciones como fenotipos dominantes. Varios de los morfos de Muller corresponden a la ganancia de función, incluidos hipermorfos (expresión génica aumentada) y neomorfos (función nueva). En diciembre de 2017, el gobierno de EE. UU. levantó una prohibición temporal implementada en 2014 que prohibía la financiación federal para cualquier nuevo experimento de "ganancia de función" que mejore los patógenos "como la influenza aviar, el SARS y el síndrome respiratorio de Oriente Medio o MERS virus".
• Las mutaciones negativas dominantes (también denominadas mutaciones antimórficas) tienen un producto genético alterado que actúa de manera antagónica al alelo de tipo salvaje. Estas mutaciones suelen dar lugar a una función molecular alterada (a menudo inactiva) y se caracterizan por un fenotipo dominante o semidominante. En humanos, las mutaciones negativas dominantes se han implicado en el cáncer (p. ej., mutaciones en los genes p53, ATM, CEBPA y PPARgamma). El síndrome de Marfan está causado por mutaciones en el gen FBN1, ubicado en el cromosoma 15, que codifica la fibrilina-1, una glicoproteína componente de la matriz extracelular. El síndrome de Marfan también es un ejemplo de mutación negativa dominante y haploinsuficiencia.
• Los hipomorfos, según la clasificación de Müller, se caracterizan por productos genéticos alterados que actúan con una expresión génica disminuida en comparación con el alelo de tipo salvaje. Por lo general, las mutaciones hipomórficas son recesivas, pero la haploinsuficiencia hace que algunos alelos sean dominantes.
• Los neomorfos se caracterizan por el control de la síntesis de nuevos productos proteicos.
• Las mutaciones letales son mutaciones que conducen a la muerte de los organismos que portan las mutaciones.
• Una retromutación o reversión es una mutación puntual que restaura la secuencia original y, por lo tanto, el fenotipo original.

Por efecto sobre la aptitud (mutaciones dañinas, beneficiosas, neutras)

En genética, a veces es útil clasificar las mutaciones como dañinas o beneficiosas (o neutrales ):

• Una mutación dañina o perjudicial disminuye la aptitud del organismo. Muchas, pero no todas, las mutaciones en genes esenciales son dañinas (si una mutación no cambia la secuencia de aminoácidos en una proteína esencial, es inofensiva en la mayoría de los casos).
• Una mutación beneficiosa o ventajosa aumenta la aptitud del organismo. Algunos ejemplos son las mutaciones que conducen a la resistencia a los antibióticos en las bacterias (que son beneficiosas para las bacterias, pero por lo general no para los humanos).
• Una mutación neutra no tiene ningún efecto perjudicial o beneficioso sobre el organismo. Tales mutaciones ocurren a un ritmo constante, formando la base del reloj molecular. En la teoría neutral de la evolución molecular, las mutaciones neutrales proporcionan la deriva genética como base para la mayoría de las variaciones a nivel molecular. En animales o plantas, la mayoría de las mutaciones son neutrales, dado que la gran mayoría de sus genomas no codifican o consisten en secuencias repetitivas que no tienen una función obvia ("ADN basura").

Las pantallas de mutagénesis cuantitativa a gran escala, en las que se prueban miles de millones de mutaciones, invariablemente encuentran que una fracción más grande de mutaciones tiene efectos dañinos, pero siempre arroja también una cantidad de mutaciones beneficiosas. Por ejemplo, en una pantalla de todas las eliminaciones de genes en E. coli, el 80 % de las mutaciones fueron negativas, pero el 20 % fueron positivas, aunque muchas tuvieron un efecto muy pequeño en el crecimiento (dependiendo de la condición). Tenga en cuenta que las eliminaciones de genes implican la eliminación de genes completos, por lo que las mutaciones puntuales casi siempre tienen un efecto mucho menor. En una pantalla similar en Streptococcus pneumoniae, pero esta vez con inserciones de transposones, el 76 % de los mutantes de inserción se clasificaron como neutrales, el 16 % tuvo una aptitud significativamente reducida, pero el 6 % resultó ventajoso.

Esta clasificación es obviamente relativa y algo artificial: una mutación dañina puede convertirse rápidamente en una mutación beneficiosa cuando las condiciones cambian. Además, existe un gradiente de dañino/beneficioso a neutral, ya que muchas mutaciones pueden tener efectos pequeños y en su mayoría despreciables, pero bajo ciertas condiciones se volverán relevantes. Además, muchos rasgos están determinados por cientos de genes (o loci), de modo que cada locus tiene solo un efecto menor. Por ejemplo, la altura humana está determinada por cientos de variantes genéticas ("mutaciones"), pero cada una de ellas tiene un efecto muy pequeño sobre la altura, además del impacto de la nutrición. La altura (o el tamaño) en sí puede ser más o menos beneficiosa, como muestra la amplia gama de tamaños en los grupos de animales o plantas.

Distribución de efectos de fitness (DFE)

Se han realizado intentos para inferir la distribución de los efectos de aptitud (DFE) utilizando experimentos de mutagénesis y modelos teóricos aplicados a datos de secuencias moleculares. DFE, tal como se utiliza para determinar la abundancia relativa de diferentes tipos de mutaciones (es decir, fuertemente perjudiciales, casi neutrales o ventajosas), es relevante para muchas cuestiones evolutivas, como el mantenimiento de la variación genética, la tasa de descomposición genómica, el mantenimiento de la reproducción sexual cruzada frente a la consanguinidad y la evolución del sexo y la recombinación genética. DFE también se puede rastrear mediante el seguimiento de la asimetría de la distribución de mutaciones con efectos supuestamente graves en comparación con la distribución de mutaciones con efectos supuestamente leves o ausentes.En resumen, el DFE juega un papel importante en la predicción de la dinámica evolutiva. Se han utilizado una variedad de enfoques para estudiar el DFE, incluidos métodos teóricos, experimentales y analíticos.

• Experimento de mutagénesis: el método directo para investigar el DFE es inducir mutaciones y luego medir los efectos de aptitud mutacional, lo que ya se ha hecho en virus, bacterias, levaduras y Drosophila. Por ejemplo, la mayoría de los estudios de DFE en virus utilizaron mutagénesis dirigida al sitio para crear mutaciones puntuales y medir la aptitud relativa de cada mutante. En Escherichia coli, un estudio usó mutagénesis de transposones para medir directamente la aptitud de una inserción aleatoria de un derivado de Tn10. En levadura, se ha desarrollado un enfoque combinado de mutagénesis y secuenciación profunda para generar bibliotecas de mutantes sistemáticas de alta calidad y medir la aptitud en un alto rendimiento. Sin embargo, dado que muchas mutaciones tienen efectos demasiado pequeños para ser detectadosy que los experimentos de mutagénesis pueden detectar solo mutaciones de efecto moderadamente grande; El análisis de la secuencia de ADN puede proporcionar información valiosa sobre estas mutaciones.
• Análisis de secuencias moleculares: con el rápido desarrollo de la tecnología de secuenciación de ADN, se encuentra disponible una enorme cantidad de datos de secuencias de ADN y aún más en el futuro. Se han desarrollado varios métodos para inferir el DFE a partir de datos de secuencias de ADN. Al examinar las diferencias en la secuencia de ADN dentro y entre especies, podemos inferir varias características del DFE para mutaciones neutrales, perjudiciales y ventajosas. Para ser específicos, el enfoque de análisis de secuencias de ADN nos permite estimar los efectos de las mutaciones con efectos muy pequeños, que son difícilmente detectables a través de experimentos de mutagénesis.

Uno de los primeros estudios teóricos sobre la distribución de los efectos de la aptitud fue realizado por Motoo Kimura, un influyente genetista teórico de poblaciones. Su teoría neutral de la evolución molecular propone que la mayoría de las mutaciones nuevas serán altamente dañinas, siendo neutral una pequeña fracción. Hiroshi Akashi propuso más recientemente un modelo bimodal para el DFE, con modos centrados en mutaciones neutrales y altamente nocivas. Ambas teorías coinciden en que la gran mayoría de las mutaciones novedosas son neutrales o perjudiciales y que las mutaciones ventajosas son raras, lo que ha sido respaldado por resultados experimentales. Un ejemplo es un estudio realizado sobre el DFE de mutaciones aleatorias en el virus de la estomatitis vesicular.De todas las mutaciones, el 39,6 % fueron letales, el 31,2 % no letales y el 27,1 % neutrales. Otro ejemplo proviene de un experimento de mutagénesis de alto rendimiento con levadura. En este experimento se demostró que el DFE general es bimodal, con un grupo de mutaciones neutras y una amplia distribución de mutaciones perjudiciales.

Aunque relativamente pocas mutaciones son ventajosas, las que lo son juegan un papel importante en los cambios evolutivos. Al igual que las mutaciones neutras, las mutaciones ventajosas débilmente seleccionadas pueden perderse debido a la deriva genética aleatoria, pero es más probable que se solucionen las mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas. Conocer el DFE de mutaciones ventajosas puede conducir a una mayor capacidad para predecir la dinámica evolutiva. El trabajo teórico sobre el DFE para mutaciones ventajosas ha sido realizado por John H. Gillespie y H. Allen Orr. Propusieron que la distribución de mutaciones ventajosas debería ser exponencial en una amplia gama de condiciones, lo que, en general, ha sido respaldado por estudios experimentales, al menos para mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas.

En general, se acepta que la mayoría de las mutaciones son neutras o deletéreas, siendo raras las mutaciones ventajosas; sin embargo, la proporción de tipos de mutaciones varía entre especies. Esto indica dos puntos importantes: primero, es probable que la proporción de mutaciones efectivamente neutrales varíe entre especies, como resultado de la dependencia del tamaño efectivo de la población; segundo, el efecto promedio de las mutaciones deletéreas varía dramáticamente entre especies. Además, el DFE también difiere entre regiones codificantes y regiones no codificantes, con el DFE de ADN no codificante que contiene mutaciones seleccionadas más débilmente.

Por herencia

En organismos multicelulares con células reproductivas dedicadas, las mutaciones se pueden subdividir en mutaciones de la línea germinal, que pueden transmitirse a los descendientes a través de sus células reproductivas, y mutaciones somáticas (también llamadas mutaciones adquiridas), que involucran células fuera del grupo reproductivo dedicado y que no son generalmente se transmite a los descendientes.

Los organismos diploides (p. ej., los seres humanos) contienen dos copias de cada gen: un alelo paterno y uno materno. Según la aparición de mutaciones en cada cromosoma, podemos clasificar las mutaciones en tres tipos. Un organismo de tipo salvaje u homocigoto no mutado es aquel en el que ninguno de los alelos está mutado.

• Una mutación heterocigota es una mutación de un solo alelo.
• Una mutación homocigota es una mutación idéntica de los alelos paterno y materno.
• Las mutaciones heterocigotas compuestas o un compuesto genético consisten en dos mutaciones diferentes en los alelos paterno y materno.

Mutación de la línea germinal

Una mutación de la línea germinal en las células reproductoras de un individuo da lugar a una mutación constitucional en la descendencia, es decir, una mutación que está presente en todas las células. Una mutación constitucional también puede ocurrir muy poco después de la fertilización o continuar desde una mutación constitucional previa en uno de los padres. Una mutación de la línea germinal puede transmitirse a través de generaciones posteriores de organismos.

La distinción entre mutaciones de línea germinal y somáticas es importante en animales que tienen una línea germinal dedicada a producir células reproductivas. Sin embargo, tiene poco valor para comprender los efectos de las mutaciones en las plantas, que carecen de una línea germinal dedicada. La distinción también es borrosa en aquellos animales que se reproducen asexualmente a través de mecanismos como la gemación, porque las células que dan lugar a los organismos hijos también dan lugar a la línea germinal de ese organismo.

Una nueva mutación de la línea germinal que no se hereda de ninguno de los padres se denomina mutación de novo.

Mutación somática

Un cambio en la estructura genética que no se hereda de un padre y que tampoco se transmite a la descendencia se denomina mutación somática . Las mutaciones somáticas no son heredadas por la descendencia de un organismo porque no afectan la línea germinal. Sin embargo, se transmiten a toda la progenie de una célula mutada dentro del mismo organismo durante la mitosis. Por lo tanto, una parte importante de un organismo podría portar la misma mutación. Estos tipos de mutaciones generalmente son provocados por causas ambientales, como la radiación ultravioleta o cualquier exposición a ciertos químicos dañinos, y pueden causar enfermedades, incluido el cáncer.

Con las plantas, algunas mutaciones somáticas se pueden propagar sin necesidad de producir semillas, por ejemplo, mediante injertos y esquejes de tallo. Este tipo de mutación ha dado lugar a nuevos tipos de frutas, como la manzana "Delicious" y la naranja navel "Washington".

Las células somáticas humanas y de ratón tienen una tasa de mutación más de diez veces mayor que la tasa de mutación de la línea germinal para ambas especies; los ratones tienen una mayor tasa de mutaciones tanto somáticas como germinales por división celular que los humanos. La disparidad en la tasa de mutación entre la línea germinal y los tejidos somáticos probablemente refleja la mayor importancia del mantenimiento del genoma en la línea germinal que en el soma.

Clases especiales

• La mutación condicional es una mutación que tiene un fenotipo de tipo salvaje (o menos severo) bajo ciertas condiciones ambientales "permisivas" y un fenotipo mutante bajo ciertas condiciones "restrictivas". Por ejemplo, una mutación sensible a la temperatura puede causar la muerte celular a alta temperatura (condición restrictiva), pero podría no tener consecuencias perjudiciales a una temperatura más baja (condición permisiva). Estas mutaciones son no autónomas, ya que su manifestación depende de la presencia de ciertas condiciones, a diferencia de otras mutaciones que aparecen de forma autónoma. Las condiciones permisivas pueden ser la temperatura, ciertas sustancias químicas, la luz o mutaciones en otras partes del genoma. en vivo mecanismos como los interruptores transcripcionales pueden crear mutaciones condicionales. Por ejemplo, la asociación del dominio de unión de esteroides puede crear un interruptor transcripcional que puede cambiar la expresión de un gen en función de la presencia de un ligando de esteroides. Las mutaciones condicionales tienen aplicaciones en la investigación ya que permiten controlar la expresión génica. Esto es especialmente útil para estudiar enfermedades en adultos al permitir la expresión después de un cierto período de crecimiento, eliminando así el efecto nocivo de la expresión génica observado durante las etapas de desarrollo en organismos modelo.Los sistemas de ADN recombinasa como la recombinación Cre-Lox utilizada en asociación con promotores que se activan bajo ciertas condiciones pueden generar mutaciones condicionales. La tecnología Dual Recombinase se puede utilizar para inducir múltiples mutaciones condicionales para estudiar las enfermedades que se manifiestan como resultado de mutaciones simultáneas en múltiples genes. Se han identificado ciertas inteínas que se empalman solo a ciertas temperaturas permisivas, lo que conduce a una síntesis inadecuada de proteínas y, por lo tanto, a mutaciones con pérdida de función a otras temperaturas. Las mutaciones condicionales también pueden usarse en estudios genéticos asociados con el envejecimiento, ya que la expresión puede cambiar después de un cierto período de tiempo en la vida del organismo.
• El tiempo de replicación locus de rasgos cuantitativos afecta la replicación del ADN.

Nomenclatura

Para categorizar una mutación como tal, la secuencia "normal" debe obtenerse del ADN de un organismo "normal" o "sano" (a diferencia de uno "mutante" o "enfermo"), debe identificarse y informado; idealmente, debería ponerse a disposición del público para una comparación directa nucleótido por nucleótido, y debería ser acordada por la comunidad científica o por un grupo de genetistas y biólogos expertos, quienes tienen la responsabilidad de establecer el estándar o el llamado "consenso". secuencia. Este paso requiere un tremendo esfuerzo científico. Una vez que se conoce la secuencia de consenso, las mutaciones en un genoma pueden identificarse, describirse y clasificarse.que deberían utilizar los investigadores y los centros de diagnóstico de ADN para generar descripciones de mutaciones inequívocas. En principio, esta nomenclatura también se puede utilizar para describir mutaciones en otros organismos. La nomenclatura especifica el tipo de mutación y los cambios de bases o aminoácidos.

• Sustitución de nucleótidos (p. ej., 76A>T): el número es la posición del nucleótido desde el extremo 5'; la primera letra representa el nucleótido de tipo salvaje y la segunda letra representa el nucleótido que reemplazó al de tipo salvaje. En el ejemplo dado, la adenina en la posición 76 fue reemplazada por una timina.
  • Si es necesario diferenciar entre mutaciones en el ADN genómico, el ADN mitocondrial y el ARN, se utiliza una convención simple. Por ejemplo, si la base 100 de una secuencia de nucleótidos mutó de G a C, entonces se escribiría como g.100G>C si la mutación ocurrió en el ADN genómico, m.100G>C si la mutación ocurrió en el ADN mitocondrial o r.100g>c si la mutación se produjo en el ARN. Tenga en cuenta que, para las mutaciones en el ARN, el código de nucleótidos se escribe en minúsculas.
• Sustitución de aminoácidos (p. ej., D111E): la primera letra es el código de una letra del aminoácido de tipo salvaje, el número es la posición del aminoácido desde el extremo N y la segunda letra es el código de una letra de el aminoácido presente en la mutación. Las mutaciones sin sentido se representan con una X para el segundo aminoácido (por ejemplo, D111X).
• Eliminación de aminoácidos (p. ej., ΔF508): la letra griega Δ (delta) indica una eliminación. La letra se refiere al aminoácido presente en el tipo salvaje y el número es la posición desde el extremo N del aminoácido si estuviera presente como en el tipo salvaje.

Tasas de mutación

Las tasas de mutación varían sustancialmente entre especies, y las fuerzas evolutivas que generalmente determinan la mutación son objeto de investigación en curso.

En humanos, la tasa de mutación es de unas 50-90 mutaciones de novo por genoma por generación, es decir, cada humano acumula unas 50-90 mutaciones novedosas que no estaban presentes en sus padres. Este número se ha establecido mediante la secuenciación de miles de tríos humanos, es decir, dos padres y al menos un hijo.

Los genomas de los virus de ARN se basan en ARN en lugar de ADN. El genoma viral de ARN puede ser de doble cadena (como en el ADN) o de una sola cadena. En algunos de estos virus (como el virus de la inmunodeficiencia humana monocatenario), la replicación ocurre rápidamente y no existen mecanismos para verificar la precisión del genoma. Este proceso propenso a errores a menudo resulta en mutaciones.

Aleatoriedad de mutaciones

Existe la suposición generalizada de que las mutaciones son (totalmente) "aleatorias" con respecto a sus consecuencias (en términos de probabilidad). Se demostró que esto era incorrecto, ya que la frecuencia de mutación puede variar entre las regiones del genoma, y ​​tales sesgos de reparación y mutación del ADN están asociados con varios factores. Por ejemplo, se encontró que las regiones biológicamente importantes estaban protegidas de mutaciones y se encontró que las mutaciones beneficiosas para la planta estudiada eran más probables, es decir, la mutación es "no aleatoria de una manera que beneficia a la planta".

Causalidad de la enfermedad

Los cambios en el ADN causados ​​por la mutación en una región codificante del ADN pueden causar errores en la secuencia de proteínas que pueden dar como resultado proteínas parcial o completamente no funcionales. Cada célula, para funcionar correctamente, depende de miles de proteínas para funcionar en los lugares correctos en los momentos correctos. Cuando una mutación altera una proteína que juega un papel crítico en el cuerpo, puede resultar en una condición médica. Un estudio sobre la comparación de genes entre diferentes especies de Drosophila sugiere que si una mutación cambia una proteína, lo más probable es que la mutación sea dañina, con un estimado de 70 por ciento de los polimorfismos de aminoácidos que tienen efectos dañinos, y el resto es neutral o débilmente beneficioso.Algunas mutaciones alteran la secuencia de bases de ADN de un gen pero no cambian la proteína producida por el gen. Los estudios han demostrado que solo el 7 % de las mutaciones puntuales en el ADN no codificante de la levadura son perjudiciales y el 12 % en el ADN codificante son perjudiciales. El resto de las mutaciones son neutrales o ligeramente beneficiosas.

Trastornos hereditarios

Si una mutación está presente en una célula germinal, puede dar lugar a descendientes que portarán la mutación en todas sus células. Este es el caso de las enfermedades hereditarias. En particular, si hay una mutación en un gen de reparación del ADN dentro de una célula germinal, los humanos que portan tales mutaciones en la línea germinal pueden tener un mayor riesgo de cáncer. En el artículo Trastorno por deficiencia en la reparación del ADN se proporciona una lista de 34 de estas mutaciones de la línea germinal. Un ejemplo de uno es el albinismo, una mutación que ocurre en el gen OCA1 u OCA2. Las personas con este trastorno son más propensas a muchos tipos de cáncer, otros trastornos y tienen problemas de visión.

El daño del ADN puede causar un error cuando se replica el ADN, y este error de replicación puede causar una mutación genética que, a su vez, podría causar un trastorno genético. Los daños en el ADN son reparados por el sistema de reparación del ADN de la célula. Cada célula tiene una serie de vías a través de las cuales las enzimas reconocen y reparan los daños en el ADN. Debido a que el ADN puede dañarse de muchas maneras, el proceso de reparación del ADN es una forma importante en la que el cuerpo se protege de las enfermedades. Una vez que el daño del ADN ha dado lugar a una mutación, la mutación no se puede reparar.

Papel en la carcinogénesis

Por otro lado, una mutación puede ocurrir en una célula somática de un organismo. Tales mutaciones estarán presentes en todos los descendientes de esta célula dentro del mismo organismo. La acumulación de ciertas mutaciones a lo largo de generaciones de células somáticas es parte de la causa de la transformación maligna, de célula normal a célula cancerosa.

Las células con mutaciones de pérdida de función heterocigotas (una copia buena del gen y una copia mutada) pueden funcionar normalmente con la copia no mutada hasta que la copia buena se haya mutado somáticamente de manera espontánea. Este tipo de mutación ocurre con frecuencia en los organismos vivos, pero es difícil medir la tasa. Medir esta tasa es importante para predecir la tasa a la que las personas pueden desarrollar cáncer.

Las mutaciones puntuales pueden surgir de mutaciones espontáneas que ocurren durante la replicación del ADN. La tasa de mutación puede aumentar con mutágenos. Los mutágenos pueden ser físicos, como la radiación de los rayos UV, los rayos X o el calor extremo, o químicos (moléculas que pierden los pares de bases o alteran la forma helicoidal del ADN). Los mutágenos asociados con los cánceres a menudo se estudian para aprender sobre el cáncer y su prevención.

Mutaciones de priones

Los priones son proteínas y no contienen material genético. Sin embargo, se ha demostrado que la replicación de priones está sujeta a mutación y selección natural al igual que otras formas de replicación. El gen humano PRNP codifica la principal proteína priónica, PrP, y está sujeto a mutaciones que pueden dar lugar a priones causantes de enfermedades.

Mutaciones beneficiosas

Aunque las mutaciones que provocan cambios en las secuencias de proteínas pueden ser dañinas para un organismo, en ocasiones el efecto puede ser positivo en un entorno determinado. En este caso, la mutación puede permitir que el organismo mutante resista las tensiones ambientales particulares mejor que los organismos de tipo salvaje, o se reproduzca más rápidamente. En estos casos, una mutación tenderá a volverse más común en una población a través de la selección natural. Los ejemplos incluyen lo siguiente:

Resistencia al VIH : una deleción específica de 32 pares de bases en el CCR5 humano (CCR5-Δ32) confiere resistencia al VIH a los homocigotos y retrasa la aparición del SIDA en los heterocigotos. Una posible explicación de la etiología de la frecuencia relativamente alta de CCR5-Δ32 en la población europea es que confirió resistencia a la peste bubónica a mediados del siglo XIV en Europa. Las personas con esta mutación tenían más probabilidades de sobrevivir a la infección; por lo que aumentó su frecuencia en la población. Esta teoría podría explicar por qué esta mutación no se encuentra en el sur de África, que permaneció intacta por la peste bubónica. Una teoría más reciente sugiere que la presión selectiva sobre la mutación CCR5 Delta 32 fue causada por la viruela en lugar de la peste bubónica.

Resistencia a la malaria : un ejemplo de una mutación dañina es la enfermedad de células falciformes, un trastorno de la sangre en el que el cuerpo produce un tipo anormal de hemoglobina, una sustancia que transporta oxígeno en los glóbulos rojos. Un tercio de todos los habitantes indígenas del África subsahariana portan el alelo porque, en áreas donde la malaria es común, existe un valor de supervivencia en portar un solo alelo de células falciformes (rasgo de células falciformes). Los que tienen solo uno de los dos alelos de la enfermedad de células falciformes son más resistentes a la malaria, ya que la infestación del Plasmodium de la malaria se detiene por la formación de células falciformes que infesta.

Resistencia a los antibióticos : Prácticamente todas las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos cuando se exponen a los antibióticos. De hecho, las poblaciones bacterianas ya tienen tales mutaciones que se seleccionan bajo la selección de antibióticos. Obviamente, tales mutaciones solo son beneficiosas para las bacterias, pero no para las personas infectadas.

Persistencia de lactasa. Una mutación permitió a los humanos expresar la enzima lactasa después de ser destetados naturalmente de la leche materna, lo que permitió a los adultos digerir la lactosa, que es probablemente una de las mutaciones más beneficiosas en la evolución humana reciente.

Historia

El mutacionismo es una de varias alternativas a la evolución darwiniana que han existido tanto antes como después de la publicación del libro de Charles Darwin de 1859, Sobre el origen de las especies. En la teoría, la mutación era la fuente de la novedad, creando nuevas formas y nuevas especies, potencialmente instantáneamente, en un salto repentino. Esto se concibió como impulsor de la evolución, que estaba limitada por el suministro de mutaciones.

Antes de Darwin, los biólogos creían comúnmente en el saltacionismo, la posibilidad de grandes saltos evolutivos, incluida la especiación inmediata. Por ejemplo, en 1822 Étienne Geoffroy Saint-Hilaire argumentó que las especies podían formarse mediante transformaciones repentinas, o lo que luego se llamaría macromutación. Darwin se opuso a la saltación, insistiendo en el gradualismo en la evolución como en la geología. En 1864, Albert von Kölliker revivió la teoría de Geoffroy. En 1901, el genetista Hugo de Vries dio el nombre de "mutación" a formas aparentemente nuevas que surgieron repentinamente en sus experimentos con la onagra Oenothera lamarckiana, y en la primera década del siglo XX, el mutacionismo, o como de Vries lo llamó teoría de mutaciones,se convirtió en un rival del darwinismo apoyado durante un tiempo por genetistas como William Bateson, Thomas Hunt Morgan y Reginald Punnett.

La comprensión del mutacionismo se ve empañada por la representación de mediados del siglo XX de los primeros mutacionistas por parte de los partidarios de la síntesis moderna como oponentes de la evolución darwiniana y rivales de la escuela biométrica que argumentó que la selección operaba en variación continua. En esta representación, el mutacionismo fue derrotado por una síntesis de la genética y la selección natural que supuestamente comenzó más tarde, alrededor de 1918, con el trabajo del matemático Ronald Fisher. Sin embargo, la alineación de la genética mendeliana y la selección natural comenzó en 1902 con un artículo de Udny Yule,y construido con trabajo teórico y experimental en Europa y América. A pesar de la controversia, los primeros mutacionistas ya habían aceptado en 1918 la selección natural y explicaban la variación continua como el resultado de múltiples genes que actúan sobre la misma característica, como la altura.

El mutacionismo, junto con otras alternativas al darwinismo como el lamarckismo y la ortogénesis, fue descartado por la mayoría de los biólogos cuando se dieron cuenta de que la genética mendeliana y la selección natural podían trabajar juntas fácilmente; la mutación ocupó su lugar como fuente de la variación genética esencial para que funcionara la selección natural. Sin embargo, el mutacionismo no desapareció por completo. En 1940, Richard Goldschmidt nuevamente abogó por la especiación de un solo paso por macromutación, describiendo los organismos así producidos como "monstruos esperanzados", lo que provocó el ridículo generalizado. En 1987, Masatoshi Nei argumentó controvertidamente que la evolución a menudo estaba limitada por mutaciones. Los biólogos modernos como Douglas J. Futuyma concluyen que esencialmente todas las afirmaciones de evolución impulsadas por grandes mutaciones pueden explicarse mediante la evolución darwiniana.