Muerte celular programada

La muerte celular programada (a veces denominada suicidio celular) es la muerte de una célula como resultado de eventos dentro de una célula, como la apoptosis o la autofagia. PCD se lleva a cabo en un proceso biológico, que por lo general confiere una ventaja durante el ciclo de vida de un organismo. Por ejemplo, la diferenciación de los dedos de las manos y de los pies en un embrión humano en desarrollo se produce porque las células entre los dedos sufren apoptosis; el resultado es que los dígitos están separados. PCD cumple funciones fundamentales durante el desarrollo de tejidos vegetales y animales.

La apoptosis y la autofagia son formas de muerte celular programada. La necrosis es la muerte de una célula causada por factores externos, como un traumatismo o una infección, y se presenta de varias formas diferentes. La necrosis se consideró durante mucho tiempo como un proceso no fisiológico que ocurre como resultado de una infección o lesión, pero en la década de 2000, una forma de necrosis programada, llamada necroptosis, se reconoció como una forma alternativa de muerte celular programada. Se plantea la hipótesis de que la necroptosis puede servir como respaldo de la muerte celular para la apoptosis cuando la señalización de la apoptosis está bloqueada por factores endógenos o exógenos, como virus o mutaciones. Más recientemente, también se han descubierto otros tipos de necrosis regulada, que comparten varios eventos de señalización con la necroptosis y la apoptosis.

Historia

El concepto de "muerte celular programada" fue utilizado por Lockshin & Williams en 1964 en relación con el desarrollo de tejidos de insectos, unos ocho años antes de que se acuñara la "apoptosis". Sin embargo, el término PCD ha sido una fuente de confusión y Durand y Ramsey han desarrollado el concepto proporcionando definiciones mecanicistas y evolutivas. PCD se ha convertido en los términos generales que se refieren a todos los diferentes tipos de muerte celular que tienen un componente genético.

El primer conocimiento del mecanismo provino del estudio de BCL2, el producto de un oncogén putativo activado por translocaciones cromosómicas que a menudo se encuentran en el linfoma folicular. A diferencia de otros genes del cáncer, que promueven el cáncer al estimular la proliferación celular, BCL2 promovió el cáncer al impedir que las células del linfoma puedan suicidarse.

PCD ha sido objeto de una creciente atención y esfuerzos de investigación. Esta tendencia se ha puesto de manifiesto con la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2002 a Sydney Brenner (Reino Unido), H. Robert Horvitz (EE.UU.) y John E. Sulston (Reino Unido).

Tipos

• Apoptosis o muerte celular tipo I.
• Muerte celular autofágica o tipo II. (Citoplasmático: caracterizado por la formación de grandes vacuolas que devoran los orgánulos en una secuencia específica antes de la destrucción del núcleo).

Apoptosis

La apoptosis es el proceso de muerte celular programada (PCD) que puede ocurrir en organismos multicelulares.Los eventos bioquímicos conducen a cambios celulares característicos (morfología) y muerte. Estos cambios incluyen formación de vesículas, contracción celular, fragmentación nuclear, condensación de cromatina y fragmentación del ADN cromosómico. Ahora se piensa que, en un contexto de desarrollo, las células son inducidas a suicidarse positivamente mientras se encuentran en un contexto homeostático; la ausencia de ciertos factores de supervivencia puede proporcionar el ímpetu para el suicidio. Parece haber alguna variación en la morfología y, de hecho, en la bioquímica de estas vías suicidas; algunos siguiendo el camino de la "apoptosis", otros siguiendo un camino más generalizado hacia la eliminación, pero ambos generalmente están motivados genética y sintéticamente. Existe alguna evidencia de que ciertos síntomas de "apoptosis", como la activación de la endonucleasa, pueden inducirse falsamente sin involucrar una cascada genética. sin embargo, presumiblemente la verdadera apoptosis y la muerte celular programada deben estar mediadas genéticamente. También está quedando claro que la mitosis y la apoptosis están alternadas o vinculadas de alguna manera y que el equilibrio logrado depende de las señales recibidas de los factores de crecimiento o supervivencia apropiados.

Autofagia

La macroautofagia, a menudo denominada autofagia, es un proceso catabólico que da como resultado la degradación autofagosómica-lisosomal del contenido citoplasmático a granel, agregados de proteínas anormales y orgánulos en exceso o dañados.

La autofagia generalmente se activa por condiciones de privación de nutrientes, pero también se ha asociado con procesos fisiológicos y patológicos como el desarrollo, la diferenciación, las enfermedades neurodegenerativas, el estrés, las infecciones y el cáncer.

Mecanismo

Un regulador crítico de la inducción de la autofagia es la cinasa mTOR, que cuando se activa suprime la autofagia y cuando no se activa la promueve. Tres serina/treonina quinasas relacionadas, quinasa tipo UNC-51 -1, -2 y -3 (ULK1, ULK2, UKL3), que desempeñan un papel similar al de la levadura Atg1, actúan corriente abajo del complejo mTOR. ULK1 y ULK2 forman un gran complejo con el homólogo de mamífero de un producto génico relacionado con la autofagia (Atg) (mAtg13) y la proteína de armazón FIP200. El complejo PI3K de clase III, que contiene hVps34, Beclin-1, p150 y la proteína similar a Atg14 o el gen asociado a la resistencia a la radiación ultravioleta (UVRAG), es necesario para la inducción de la autofagia.

Los genes ATG controlan la formación de autofagosomas a través de los complejos ATG12-ATG5 y LC3-II (ATG8-II). ATG12 se conjuga con ATG5 en una reacción similar a la ubiquitina que requiere ATG7 y ATG10. El conjugado Atg12-Atg5 luego interactúa de forma no covalente con ATG16 para formar un gran complejo. LC3/ATG8 es escindido en su extremo C por la proteasa ATG4 para generar el LC3-I citosólico. LC3-I se conjuga con fosfatidiletanolamina (PE) también en una reacción similar a la ubiquitina que requiere Atg7 y Atg3. La forma lipidada de LC3, conocida como LC3-II, está unida a la membrana del autofagosoma.

La autofagia y la apoptosis están conectadas tanto positiva como negativamente, y existe una gran diafonía entre las dos. Durante la deficiencia de nutrientes, la autofagia funciona como un mecanismo de supervivencia; sin embargo, la autofagia excesiva puede provocar la muerte celular, un proceso morfológicamente distinto de la apoptosis. Varias señales proapoptóticas, como TNF, TRAIL y FADD, también inducen la autofagia. Además, Bcl-2 inhibe la autofagia dependiente de Beclin-1, por lo que funciona como un regulador a favor de la supervivencia y antiautofágico.

Otros tipos

Además de los dos tipos anteriores de PCD, se han descubierto otras vías. Llamadas "muerte celular programada no apoptótica" (o "muerte celular programada independiente de caspasa" o "necroptosis"), estas rutas alternativas a la muerte son tan eficientes como la apoptosis y pueden funcionar como mecanismos de respaldo o como el principal tipo de PCD..

Otras formas de muerte celular programada incluyen anoikis, casi idéntica a la apoptosis excepto en su inducción; cornificación, una forma de muerte celular exclusiva de los ojos; excitotoxicidad; ferroptosis, una forma de muerte celular dependiente del hierro y degeneración walleriana.

La necroptosis es una forma programada de necrosis o muerte celular inflamatoria. Convencionalmente, la necrosis se asocia con la muerte celular no programada que resulta del daño celular o la infiltración de patógenos, en contraste con la muerte celular ordenada y programada a través de la apoptosis. La nemosis es otra forma programada de necrosis que tiene lugar en los fibroblastos.

La riptosis es una forma de muerte eritrocítica suicida.

La aponecrosis es un híbrido de apoptosis y necrosis y se refiere a un proceso apoptótico incompleto que se completa con necrosis.

La NETosis es el proceso de muerte celular generado por los NET.

La paraptosis es otro tipo de muerte celular no apoptótica mediada por MAPK a través de la activación de IGF-1. Se caracteriza por la formación intracelular de vacuolas y la inflamación de las mitocondrias.

La piroptosis, un tipo inflamatorio de muerte celular, está mediada únicamente por la caspasa 1, una enzima que no participa en la apoptosis, en respuesta a la infección por ciertos microorganismos.

Las células vegetales experimentan procesos particulares de PCD similares a la muerte celular autofágica. Sin embargo, algunas características comunes de PCD están altamente conservadas tanto en plantas como en metazoos.

Factores atróficos

Un factor atrófico es una fuerza que hace que una célula muera. Solo las fuerzas naturales sobre la célula se consideran factores atróficos, mientras que, por ejemplo, los agentes de abuso mecánico o químico o la lisis de la célula no se consideran factores atróficos. Los tipos comunes de factores atróficos son:

1. Disminución de la carga de trabajo
2. Pérdida de inervación
3. Disminución del suministro de sangre
4. nutrición inadecuada
5. Pérdida de la estimulación endocrina
6. Senilidad
7. Compresión

Papel en el desarrollo del sistema nervioso.

La expansión inicial del sistema nervioso en desarrollo se contrarresta con la eliminación de neuronas y sus procesos. Durante el desarrollo del sistema nervioso, casi el 50% de las neuronas en desarrollo se eliminan de forma natural mediante la muerte celular programada (PCD). PCD en el sistema nervioso fue reconocido por primera vez en 1896 por John Beard. Desde entonces se propusieron varias teorías para comprender su significado biológico durante el desarrollo neuronal.

Papel en el desarrollo neuronal

Se ha observado PCD en el sistema nervioso en desarrollo tanto en células proliferantes como posmitóticas. Una teoría sugiere que la PCD es un mecanismo adaptativo para regular el número de células progenitoras. En humanos, la PCD en las células progenitoras comienza en la semana 7 de gestación y permanece hasta el primer trimestre. Este proceso de muerte celular ha sido identificado en las áreas germinales de la corteza cerebral, cerebelo, tálamo, tronco encefálico y médula espinal entre otras regiones. En las semanas 19 a 23 de gestación, se observa PCD en células posmitóticas. La teoría predominante que explica esta observación es la teoría neurotrófica que establece que se requiere PCD para optimizar la conexión entre las neuronas y sus entradas aferentes y objetivos eferentes.Otra teoría propone que la PCD del desarrollo en el sistema nervioso se produce para corregir errores en las neuronas que han migrado ectópicamente, han inervado objetivos incorrectos o tienen axones que se han desviado durante la búsqueda de rutas. Es posible que la PCD durante el desarrollo del sistema nervioso cumpla diferentes funciones determinadas por la etapa de desarrollo, el tipo de célula e incluso la especie.

La teoría neurotrófica

La teoría neurotrófica es la principal hipótesis utilizada para explicar el papel de la muerte celular programada en el desarrollo del sistema nervioso. Postula que para asegurar una inervación óptima de los objetivos, primero se produce un excedente de neuronas que luego compiten por cantidades limitadas de factores neurotróficos protectores y solo una fracción sobrevive mientras que otras mueren por muerte celular programada. Además, la teoría establece que factores predeterminados regulan la cantidad de neuronas que sobreviven y el tamaño de la población neuronal inervada se correlaciona directamente con la influencia de su campo objetivo.

La idea subyacente de que las células diana secretan factores atractivos o inductores y que sus conos de crecimiento tienen una sensibilidad quimiotáctica fue propuesta por primera vez por Santiago Ramón y Cajal en 1892. Cajal presentó la idea como una explicación de la "fuerza inteligente" que parecen tomar los axones cuando encontrar su objetivo, pero admitió que no tenía datos empíricos. La teoría ganó más atractivo cuando la manipulación experimental de los objetivos de los axones produjo la muerte de todas las neuronas inervadas. Esto desarrolló el concepto de regulación derivada del objetivo, que se convirtió en el principio principal de la teoría neurotrófica. Los experimentos que respaldaron aún más esta teoría llevaron a la identificación del primer factor neurotrófico, el factor de crecimiento nervioso (NGF).

Sistema nervioso periférico versus central

Diferentes mecanismos regulan la PCD en el sistema nervioso periférico (SNP) frente al sistema nervioso central (SNC). En el SNP, la inervación del objetivo es proporcional a la cantidad de factores neurotróficos NGF y NT3 liberados por el objetivo. La expresión de los receptores de neurotrofinas, TrkA y TrkC, es suficiente para inducir la apoptosis en ausencia de sus ligandos. Por lo tanto, se especula que la PCD en el SNP depende de la liberación de factores neurotróficos y, por lo tanto, sigue el concepto de la teoría neurotrófica.

La muerte celular programada en el SNC no depende de factores de crecimiento externos, sino que se basa en señales derivadas intrínsecamente. En la neocorteza, una proporción de 4:1 de interneuronas excitatorias e inhibidoras se mantiene mediante una maquinaria apoptótica que parece ser independiente del entorno. La evidencia de apoyo provino de un experimento en el que los progenitores de interneuronas se trasplantaron a la neocorteza de ratón o se cultivaron in vitro.Las células trasplantadas murieron a la edad de dos semanas, la misma edad a la que las interneuronas endógenas sufren apoptosis. Independientemente del tamaño del trasplante, la fracción de células que sufrieron apoptosis se mantuvo constante. Además, la alteración de TrkB, un receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro (Bdnf), no afectó a la muerte celular. También se ha demostrado que en ratones nulos para el factor proapoptótico Bax (proteína X asociada a Bcl-2) sobrevivió un mayor porcentaje de interneuronas en comparación con los ratones de tipo salvaje. Juntos, estos hallazgos indican que la muerte celular programada en el SNC aprovecha en parte la señalización mediada por Bax y es independiente del BDNF y el medio ambiente. Los mecanismos apoptóticos en el SNC todavía no se comprenden bien, aunque se cree que la apoptosis de las interneuronas es un proceso autoautónomo.

Desarrollo del sistema nervioso en su ausencia.

La muerte celular programada puede reducirse o eliminarse en el sistema nervioso en desarrollo mediante la eliminación dirigida de genes proapoptóticos o mediante la sobreexpresión de genes antiapoptóticos. La ausencia o reducción de PCD puede causar malformaciones anatómicas graves, pero también puede tener consecuencias mínimas según el gen objetivo, la población neuronal y la etapa de desarrollo. El exceso de proliferación de células progenitoras que conduce a anomalías cerebrales graves suele ser letal, como se observa en ratones knockout para caspasa-3 o caspasa-9 que desarrollan exencefalia en el cerebro anterior. Sin embargo, el tronco encefálico, la médula espinal y los ganglios periféricos de estos ratones se desarrollan normalmente, lo que sugiere que la participación de las caspasas en la PCD durante el desarrollo depende de la región del cerebro y del tipo de célula.La desactivación o inhibición del factor activador de la proteasa apoptótica 1 (APAF1) también produce malformaciones y aumenta la letalidad embrionaria. La manipulación de las proteínas reguladoras de la apoptosis Bcl-2 y Bax (sobreexpresión de Bcl-2 o deleción de Bax) produce un aumento del número de neuronas en determinadas regiones del sistema nervioso como la retina, el núcleo del trigémino, el cerebelo y la médula espinal. Sin embargo, la PCD de las neuronas debido a la eliminación de Bax o la sobreexpresión de Bcl-2 no da como resultado anormalidades morfológicas o de comportamiento prominentes en ratones. Por ejemplo, los ratones que sobreexpresan Bcl-2 generalmente tienen habilidades motoras y visión normales y solo muestran deterioro en comportamientos complejos como el aprendizaje y la ansiedad.Los fenotipos conductuales normales de estos ratones sugieren que puede estar involucrado un mecanismo adaptativo para compensar el exceso de neuronas.

Invertebrados y vertebrados

Aprender sobre PCD en varias especies es esencial para comprender la base evolutiva y la razón de la apoptosis en el desarrollo del sistema nervioso. Durante el desarrollo del sistema nervioso de los invertebrados, la PCD juega diferentes roles en diferentes especies. La similitud del mecanismo de muerte celular asimétrica en el nematodo y la sanguijuela indica que la PCD puede tener un significado evolutivo en el desarrollo del sistema nervioso. En el nematodo, la PCD se produce en la primera hora de desarrollo, lo que lleva a la eliminación del 12 % de las células no gonadales, incluidos los linajes neuronales. La muerte celular en los artrópodos ocurre primero en el sistema nervioso cuando las células del ectodermo se diferencian y una célula hija se convierte en un neuroblasto y la otra sufre apoptosis.Además, la muerte celular dirigida al sexo conduce a una inervación neuronal diferente de órganos específicos en hombres y mujeres. En Drosophila, PCD es esencial en la segmentación y especificación durante el desarrollo.

A diferencia de los invertebrados, el mecanismo de muerte celular programada se encuentra más conservado en los vertebrados. Amplios estudios realizados en varios vertebrados muestran que la PCD de las neuronas y la glía ocurre en la mayor parte del sistema nervioso durante el desarrollo. Se ha observado antes y durante la sinaptogénesis en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. Sin embargo, existen algunas diferencias entre las especies de vertebrados. Por ejemplo, los mamíferos exhiben una extensa arborización seguida de PCD en la retina, mientras que las aves no. Aunque el refinamiento sináptico en los sistemas de vertebrados depende en gran medida de PCD, otros mecanismos evolutivos también juegan un papel.

En tejido vegetal

La muerte celular programada en las plantas tiene una serie de similitudes moleculares con la apoptosis animal, pero también tiene diferencias, siendo la más obvia la presencia de una pared celular y la falta de un sistema inmunitario que elimine los fragmentos de la célula muerta. En lugar de una respuesta inmune, la célula moribunda sintetiza sustancias para descomponerse y las coloca en una vacuola que se rompe cuando la célula muere.

En "APL regula la identidad del tejido vascular en Arabidopsis", Martin Bonke y sus colegas afirmaron que uno de los dos sistemas de transporte de larga distancia en las plantas vasculares, el xilema, consta de varios tipos de células "cuya diferenciación implica el depósito de células elaboradas". -engrosamientos de paredes y muerte celular programada". Los autores enfatizan que los productos de la planta PCD juegan un papel estructural importante.

Las características morfológicas y bioquímicas básicas de PCD se han conservado tanto en el reino vegetal como en el animal. Tipos específicos de células vegetales llevan a cabo programas únicos de muerte celular. Estos tienen características comunes con la apoptosis animal, por ejemplo, la degradación del ADN nuclear, pero también tienen sus propias peculiaridades, como la degradación nuclear provocada por el colapso de la vacuola en los elementos traqueales del xilema.

Janneke Balk y Christopher J. Leaver, del Departamento de Ciencias Vegetales de la Universidad de Oxford, llevaron a cabo investigaciones sobre mutaciones en el genoma mitocondrial de las células de girasol. Los resultados de esta investigación sugieren que las mitocondrias desempeñan el mismo papel clave en la PCD de las plantas vasculares que en otras células eucariotas.

El PCD en el polen evita la endogamia

Durante la polinización, las plantas imponen la autoincompatibilidad (SI) como un medio importante para evitar la autofecundación. La investigación sobre la amapola de maíz (Papaver rhoeas) ha revelado que las proteínas en el pistilo en el que se deposita el polen interactúan con el polen y desencadenan PCD en polen incompatible (es decir, propio). Los investigadores, Steven G. Thomas y Vernonica E. Franklin-Tong, también encontraron que la respuesta implica una rápida inhibición del crecimiento del tubo polínico, seguida de PCD.

En moldes de limo

El moho del limo social Dictyostelium discoideum tiene la peculiaridad de adoptar un comportamiento similar al de una ameba depredadora en su forma unicelular o fusionarse en una forma móvil similar a una babosa cuando dispersa las esporas que darán a luz a la próxima generación.

El tallo está compuesto de células muertas que se han sometido a un tipo de PCD que comparte muchas características de una muerte celular autofágica: formación de vacuolas masivas dentro de las células, cierto grado de condensación de la cromatina, pero sin fragmentación del ADN. El papel estructural de los residuos dejados por las células muertas recuerda a los productos de PCD en el tejido vegetal.

D. discoideum es un moho mucilaginoso, parte de una rama que podría haber surgido de ancestros eucariotas unos mil millones de años antes del presente. Parece que surgieron después de que los ancestros de las plantas verdes y los ancestros de los hongos y los animales se hubieran diferenciado. Pero, además de su lugar en el árbol evolutivo, el hecho de que se haya observado PCD en el humilde, simple, D. discoideum de seis cromosomas tiene un significado adicional: permite el estudio de un camino de desarrollo de PCD que no depende de caspasas. característica de la apoptosis.

Origen evolutivo de la apoptosis mitocondrial

La ocurrencia de muerte celular programada en protistas es posible, pero sigue siendo controvertida. Algunos clasifican la muerte en esos organismos como muerte celular similar a la apoptosis no regulada.

Los biólogos habían sospechado durante mucho tiempo que las mitocondrias se originaron a partir de bacterias que se habían incorporado como endosimbiontes ("viviendo juntas en el interior") de células eucariotas más grandes. Fue Lynn Margulis quien a partir de 1967 defendió esta teoría, que desde entonces ha sido ampliamente aceptada. La evidencia más convincente de esta teoría es el hecho de que las mitocondrias poseen su propio ADN y están equipadas con genes y aparatos de replicación.

Este paso evolutivo habría sido arriesgado para las células eucariotas primitivas, que comenzaron a engullir a las bacterias productoras de energía, así como un paso peligroso para los ancestros de las mitocondrias, que comenzaron a invadir a sus huéspedes protoeucariotas. Este proceso sigue siendo evidente hoy en día, entre los glóbulos blancos humanos y las bacterias. La mayoría de las veces, las bacterias invasoras son destruidas por los glóbulos blancos; sin embargo, no es raro que la guerra química librada por los procariotas tenga éxito, con la consecuencia conocida como infección por el daño resultante.

Uno de estos raros eventos evolutivos, unos dos mil millones de años antes del presente, hizo posible que ciertos eucariotas y procariotas productores de energía coexistieran y se beneficiaran mutuamente de su simbiosis.

Las células eucariotas mitocondriales viven entre la vida y la muerte, porque las mitocondrias aún conservan su repertorio de moléculas que pueden desencadenar el suicidio celular. No está claro por qué se mantiene la maquinaria apoptótica en los organismos unicelulares existentes. Este proceso ahora ha evolucionado para que suceda solo cuando está programado. a las células (como la retroalimentación de los vecinos, el estrés o el daño del ADN), las mitocondrias liberan activadores de caspasa que desencadenan la cascada bioquímica que induce la muerte celular. Como tal, el mecanismo de suicidio celular es ahora crucial para todas nuestras vidas.

Muerte programada de organismos enteros.

Significación clínica

ABL

Se ha encontrado que el oncogén BCR-ABL está involucrado en el desarrollo del cáncer en humanos.

C-Myc

c-Myc participa en la regulación de la apoptosis a través de su papel en la regulación negativa del gen Bcl-2. Su papel el crecimiento desordenado de los tejidos.

Metástasis

Una característica molecular de las células metastásicas es su expresión alterada de varios genes apoptóticos.