Microquimerismo

Microquimerismo es la presencia de un pequeño número de células en un individuo que se han originado a partir de otro individuo y, por tanto, son genéticamente distintas. Este fenómeno puede estar relacionado con ciertos tipos de enfermedades autoinmunes, aunque los mecanismos responsables no están claros. El término proviene del prefijo "micro" + "quimerismo" Basado en la quimera híbrida de la mitología griega. El concepto se descubrió por primera vez en la década de 1960 y el término se empezó a utilizar en la década de 1970.

Tipos

Humano

En humanos (y quizás en todos los mamíferos placentarios), la forma más común es el microquimerismo fetomaterno (también conocido como microquimerismo de células fetales o quimerismo fetal) mediante el cual las células de un feto atraviesan la placenta y establecen linajes celulares dentro de la madre. Se ha documentado que las células fetales persisten y se multiplican en la madre durante varias décadas. Se desconoce el fenotipo exacto de estas células, aunque se han identificado varios tipos de células diferentes, como varios linajes inmunes, células madre mesenquimales y células derivadas de la placenta. Un estudio realizado en 2012 en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, Seattle, detectó células con el cromosoma Y en múltiples áreas del cerebro de mujeres fallecidas.

El microquimerismo fetomaterno ocurre durante el embarazo y poco después del parto en la mayoría de las mujeres. Sin embargo, no todas las mujeres que han tenido hijos contienen células fetales. Los estudios sugieren que el microquimerismo fetomaterno podría verse influenciado por ligandos similares a las inmunoglobulinas de células asesinas (KIR). Los linfocitos también influyen en el desarrollo del microquimerismo fetomaterno persistente, ya que las células asesinas naturales componen aproximadamente el 70% de los linfocitos en el primer trimestre del embarazo. Los patrones KIR en las células asesinas naturales maternas y los ligandos KIR en las células fetales podrían tener un efecto sobre el microquimerismo fetomaterno. En un estudio, las madres con KIR2DS1 exhibieron niveles más altos de microquimerismo fetomaterno en comparación con las madres que dieron resultados negativos para este KIR activador.

Se desconocen las posibles consecuencias para la salud de estas células. Una hipótesis es que estas células fetales podrían desencadenar una reacción de injerto contra huésped que conduzca a una enfermedad autoinmune. Esto ofrece una posible explicación de por qué muchas enfermedades autoinmunes son más prevalentes en mujeres de mediana edad. Otra hipótesis es que las células fetales albergan tejido materno lesionado o enfermo donde actúan como células madre y participan en la reparación. También es posible que las células fetales sean meros espectadores inocentes y no tengan ningún efecto sobre la salud materna.

Después de dar a luz, entre el 50% y el 75% de las mujeres son portadoras de líneas celulares inmunitarias fetales. Las células inmunitarias maternas también se encuentran en la descendencia que produce el microquimerismo materno→fetal, aunque este fenómeno es aproximadamente la mitad de frecuente que el primero.

También se ha demostrado que existe microquimerismo después de transfusiones de sangre a una población de pacientes gravemente inmunocomprometidos que sufrieron traumatismos.

Otras posibles fuentes de microquimerismo incluyen la gestación, el hermano mayor, el hermano gemelo o el gemelo desaparecido de un individuo, y las células se reciben en el útero. El microquimerismo materno-fetal es especialmente frecuente después de un aborto o un aborto espontáneo.

Animales

El microquimerismo ocurre en la mayoría de los pares de gemelos en el ganado. En el ganado vacuno (y otros bovinos), las placentas de los gemelos fraternos suelen fusionarse y los gemelos comparten la circulación sanguínea, lo que da lugar a un intercambio de líneas celulares. Si los gemelos son una pareja macho-hembra, entonces se produce un microquimerismo XX/XY y las hormonas masculinas masculinizan parcialmente a la novilla (hembra), creando una novilla martin o freemartin. Los Freemartins parecen hembras, pero son infértiles y, por lo tanto, no pueden utilizarse para la reproducción ni para la producción lechera. El microquimerismo proporciona un método para diagnosticar la afección, porque el material genético masculino se puede detectar en una muestra de sangre.

Microquimerismo fetomaterno en el cerebro

Varios estudios han identificado ADN masculino en cerebros humanos y de ratón de madres después del embarazo de un feto masculino. Se ha sugerido que las células de origen fetal pueden diferenciarse en aquellas capaces de presentar inmunomarcadores neurotípicos en su superficie. No ha habido pruebas sólidas que indiquen que el microquimerismo del cerebro materno conduzca a enfermedades; sin embargo, la enfermedad de Parkinson se correlaciona con una mayor incidencia de microquimeras cerebrales. Los estudios sobre la enfermedad de Alzheimer respaldan casi la correlación opuesta: cuantas más células fetales estén presentes, menor será la probabilidad de que el paciente haya tenido Alzheimer.

Tolerancia materna a antígenos paterno-fetales

Existen muchos mecanismos en la interfaz materno-fetal para prevenir el rechazo inmunológico de las células fetales. Sin embargo, en las mujeres embarazadas se producen cambios inmunológicos sistémicos. Por ejemplo, la condición de las mujeres que padecen trastornos autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple) mejora durante el embarazo. Estos cambios en las respuestas inmunes durante el embarazo se extienden a los componentes maternos específicos de los antígenos fetales, debido a la transferencia de células feto-maternas y su retención en los tejidos maternos. Durante el embarazo, la cantidad de células fetales en los tejidos maternos aumenta y se correlaciona con la expansión de las células T reguladoras CD4+ (Tregs). La disminución de la expansión y la acumulación decidual de Treg provocan complicaciones en el embarazo (preeclampsia, abortos). En modelos de ratones, la mayoría de las células T CD8+ específicas del feto de la madre sufren deleción clonal y expresan niveles bajos de receptores y ligandos de quimiocinas, lo que evita que las células T CD8+ específicas del feto entren en la interfaz materno-fetal. Las células T CD4+ específicas del feto de la madre proliferan y, debido a la expresión de FOXP3, se diferencian en células Treg. Los modelos de ratones muestran que las células Treg específicas del feto son necesarias para un embarazo exitoso.

Tolerancia fetal a antígenos maternos no heredados

Las células T fetales se acumulan durante el desarrollo intrauterino. Aunque el feto está expuesto a antígenos maternos no heredados (NIMA), las células T CD4+ fetales son capaces de proliferar inducida por aloantígenos, diferenciándose preferentemente en células Treg y previniendo una respuesta inmune fetal a los antígenos maternos. Esta tolerancia inmune ampliada persiste tanto en la madre como en la descendencia después del nacimiento y permite que las células microquiméricas se retengan en los tejidos.

Tolerancia posnatal a las NIMA

La tolerancia específica de NIMA causa algunos fenotipos inmunológicos interesantes: la sensibilización a los antígenos del factor Rhesus (Rh) de los eritrocitos se reduce entre las mujeres Rh- nacidas de mujeres Rh+, la supervivencia del aloinjerto de riñón a largo plazo mejora en pares de hermanos donantes-receptores compatibles con NIMA , o la gravedad de la enfermedad de injerto contra huésped del trasplante de médula ósea se reduce cuando los receptores de células madre de donantes son compatibles con NIMA. Los estudios en animales de crianza cruzada muestran que cuando se elimina la exposición posnatal a NIMA a través de la lactancia materna, se reduce la supervivencia de los aloinjertos compatibles con NIMA. Esto sugiere que para mantener la tolerancia específica de NIMA en la descendencia, la lactancia materna es esencial, pero la ingestión de células maternas por sí sola no estimula la tolerancia específica de NIMA. Se requiere exposición tanto prenatal como posnatal a las células de la madre para mantener la tolerancia específica de NIMA.

Beneficios de las células microquiméricas

La gravedad de los trastornos autoinmunes preexistentes se reduce durante el embarazo y es más evidente cuando los niveles de células microquiméricas fetales son más altos, durante el último trimestre. Estas células también pueden reemplazar las células maternas lesionadas y recuperar la función del tejido (el modelo de ratón con diabetes tipo I mostró el reemplazo de células defectuosas de los islotes maternos por células pancreáticas de origen fetal). Las células microquiméricas fetales pueden diferenciarse en tipos de células que se infiltran y reemplazan las células lesionadas en modelos de enfermedad de Parkinson o infarto de miocardio. También ayudan en la cicatrización de heridas por neoangiogénesis. Se ha propuesto la siembra de células microquiméricas fetales en tejidos maternos para promover el cuidado de la descendencia después del nacimiento (la siembra de tejido mamario materno puede promover la lactancia y la siembra de cerebro puede mejorar la atención materna).

Relación con enfermedades autoinmunes y cáncer de mama

El microquimerismo ha sido implicado en enfermedades autoinmunes. Estudios independientes han sugerido repetidamente que las células microquiméricas de origen fetal pueden estar involucradas en la patogénesis de la esclerosis sistémica. Además, las células microquiméricas de origen materno pueden estar implicadas en la patogénesis de un grupo de enfermedades autoinmunes que se encuentran en niños, es decir, las miopatías inflamatorias idiopáticas juveniles (un ejemplo sería la dermatomiositis juvenil). El microquimerismo ahora se ha implicado aún más en otras enfermedades autoinmunes, incluido el lupus eritematoso sistémico. Por el contrario, una hipótesis alternativa sobre el papel de las células microquiméricas en las lesiones es que pueden estar facilitando la reparación tisular del órgano dañado.

Además, también se han encontrado con frecuencia células inmunitarias fetales en el estroma del cáncer de mama en comparación con muestras tomadas de mujeres sanas. Sin embargo, no está claro si las líneas celulares fetales promueven el desarrollo de tumores o, por el contrario, protegen a las mujeres del desarrollo de carcinoma de mama.

Lupus eritematoso sistémico

La presencia de células fetales en las madres puede asociarse con beneficios cuando se trata de ciertas enfermedades autoinmunes. En particular, las células fetales masculinas están relacionadas con ayudar a las madres con lupus eritematoso sistémico. Cuando se tomaron biopsias de riñón de pacientes con nefritis lúpica, se extrajo el ADN y se realizó una PCR. Se cuantificó el ADN fetal masculino y se encontró la presencia de secuencias específicas del cromosoma Y. Las mujeres con nefritis lúpica que contenían células fetales masculinas en sus biopsias de riñón mostraron un mejor funcionamiento del sistema renal. Los niveles de creatinina sérica, que está relacionada con la insuficiencia renal, eran bajos en madres con niveles elevados de células fetales masculinas. Por el contrario, las mujeres sin células fetales masculinas que tenían nefritis lúpica mostraron una forma más grave de glomerulonefritis y niveles más altos de creatinina sérica.

No se comprende completamente el papel específico que desempeñan las células fetales en el microquimerismo relacionado con ciertas enfermedades autoinmunes. Sin embargo, una hipótesis afirma que estas células suministran antígenos, provocando inflamación y desencadenando la liberación de diferentes antígenos extraños. Esto desencadenaría una enfermedad autoinmune en lugar de servir como terapéutico. Una hipótesis diferente afirma que las células microquiméricas fetales participan en la reparación de tejidos. Cuando los tejidos se inflaman, las células microquiméricas fetales van al sitio dañado y ayudan en la reparación y regeneración del tejido.

Enfermedad de la tiroides

El microquimerismo materno fetal puede estar relacionado con enfermedades autoinmunes de la tiroides. Ha habido informes de células fetales en el revestimiento de la sangre y las glándulas tiroides de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune. Estas células podrían activarse después del nacimiento del bebé, después de que se pierde la supresión inmune en la madre, lo que sugiere un papel de las células fetales en la patogénesis de tales enfermedades. Dos tipos de enfermedad de la tiroides, la tiroiditis de Hashimoto (HT) y la tiroiditis de Graves. (GD), muestran similitudes con la enfermedad de injerto contra huésped que ocurre después de trasplantes de células madre hematopoyéticas. Las células fetales colonizan los tejidos maternos como la glándula tiroides y pueden sobrevivir muchos años después del parto. Estas células microquiméricas fetales de la tiroides aparecen en la sangre de mujeres afectadas por enfermedades de la tiroides.

Síndrome de Sjögren

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad reumática autoinmune de las glándulas exocrinas. La mayor incidencia de SS después del parto sugiere una relación entre SS y el embarazo, y esto llevó a la hipótesis de que el microquimerismo fetal puede estar involucrado en la patogénesis del SS. Los estudios mostraron la presencia de células fetales positivas para el cromosoma Y en las glándulas salivales menores en 11 de 20 mujeres con SS, pero sólo en una de ocho controles normales. Las células fetales en las glándulas salivales sugieren que pueden estar involucradas en el desarrollo del SS.

Liquen plano oral

El liquen plano (LP) es una enfermedad crónica autoinmune mediada por células T de etiología desconocida. Las mujeres tienen una prevalencia tres veces mayor que los hombres. LP se caracteriza por la infiltración de linfocitos T en los niveles inferiores del epitelio, donde dañan las células basales y provocan apoptosis. El microquimerismo fetal puede desencadenar una reacción feto versus huésped y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, incluida la LP.

Cáncer de mama

El embarazo tiene un efecto positivo en el pronóstico del cáncer de mama según varios estudios y aparentemente aumenta las posibilidades de supervivencia después del diagnóstico de cáncer de mama. Los posibles efectos positivos del embarazo podrían explicarse por la persistencia de células fetales en la sangre y los tejidos maternos.

Las células fetales probablemente estén migrando activamente desde la sangre periférica al tejido tumoral, donde se asientan preferentemente en el estroma del tumor y su concentración disminuye a medida que se acercan al tejido mamario sano. Hay dos mecanismos sugeridos por los cuales las células fetales podrían tener un efecto positivo en el pronóstico del cáncer de mama. El primer mecanismo sugiere que las células fetales sólo supervisan a las células cancerosas y atraen componentes del sistema inmunológico si es necesario. La segunda opción es que la regulación negativa del sistema inmunológico inducida por la presencia de células fetales podría conducir en última instancia a la prevención del cáncer, porque las mujeres en las que está presente FMC producen concentraciones más bajas de mediadores inflamatorios, lo que puede conducir al desarrollo de tejido neoplásico. .

El efecto también depende del nivel de microquimerismo: el hiperquimerismo (una alta tasa de microquimerismo) y el hipoquimerismo (una baja tasa de microquimerismo) pueden estar relacionados con el efecto negativo de la FMC y, por lo tanto, pueden promover un peor pronóstico del cáncer de mama. Al parecer, las mujeres con cáncer de mama pueden fallar en el proceso de obtención y mantenimiento de células fetales alogénicas. Una concentración baja y/o ausencia total de células fetales podría indicar una predisposición al desarrollo del proceso maligno.

Otros cánceres

Un estudio de S. Hallum muestra una asociación entre las células fetales de origen masculino y el riesgo de cáncer de ovario. La presencia del cromosoma Y se utilizó para detectar células extrañas en la sangre de las mujeres. El microquimerismo es resultado del embarazo, se rechazó la posibilidad de que las células extrañas fueran de transfusión o trasplante por motivos de salud de la mujer. Las mujeres que dieron positivo en células de microquimerismo de origen masculino tuvieron tasas de riesgo de cáncer de ovario reducidas que las mujeres que dieron negativo. El embarazo a edades más avanzadas puede reducir el riesgo de cáncer de ovario. La cantidad de células microquiméricas disminuye después del embarazo y el cáncer de ovario es más frecuente en mujeres posmenopáusicas. Esto sugiere que el microquimerismo fetal también puede desempeñar un papel protector en el cáncer de ovario. Las células microquiméricas también se agrupan varias veces más en los tumores de pulmón que en el tejido pulmonar sano circundante. Las células fetales de la médula ósea van a los sitios del tumor donde pueden tener funciones de reparación de tejidos. El microquimerismo de origen del tráfico de células fetomaternales podría estar asociado con la patogénesis o progresión del cáncer de cuello uterino. Se observaron células masculinas en pacientes con cáncer de cuello uterino pero no en controles positivos. Las células microquiméricas podrían inducir la alteración del sistema inmunológico de la mujer y hacer que el tejido cervical sea más susceptible a la infección por VPH o proporcionar un ambiente adecuado para el crecimiento del tumor.

Papel del microquimerismo en la cicatrización de heridas

Las células fetales microquiméricas expresaban colágeno I, III y TGF-β3 y se identificaron en cicatrices de cesáreas maternas curadas. Esto sugiere que estas células migran al sitio del daño debido a señales de lesión de la piel materna y ayudan a reparar el tejido.

Células madre

Modelos animales

El microquimerismo fetomaterno se ha demostrado en investigaciones experimentales sobre si las células fetales pueden cruzar la barrera hematoencefálica en ratones. Las propiedades de estas células les permiten cruzar la barrera hematoencefálica y atacar el tejido cerebral lesionado. Este mecanismo es posible porque las células de la sangre del cordón umbilical expresan algunas proteínas similares a las de las neuronas. Cuando estas células de la sangre del cordón umbilical se inyectan en ratas con lesión cerebral o accidente cerebrovascular, ingresan al cerebro y expresan ciertos marcadores de células nerviosas. Debido a este proceso, las células fetales podrían ingresar al cerebro durante el embarazo y diferenciarse en células neuronales. El microquimerismo fetal puede ocurrir en el cerebro materno del ratón, respondiendo a ciertas señales en el cuerpo materno.

Implicaciones para la salud

El microquimerismo fetal podría tener implicaciones en la salud materna. El aislamiento de células en cultivos puede alterar las propiedades de las células madre, pero durante el embarazo los efectos de las células madre fetales se pueden investigar sin cultivos in vitro. Una vez caracterizadas y aisladas, las células fetales que pueden cruzar la barrera hematoencefálica podrían afectar ciertos procedimientos. Por ejemplo, se puede aislar células madre tomándolas de fuentes como el cordón umbilical. Estas células madre fetales se pueden utilizar en infusión intravenosa para reparar el tejido cerebral. Los cambios hormonales durante el embarazo alteran la neurogénesis, lo que podría crear entornos favorables para que las células fetales respondan a las lesiones.

La verdadera función de las células fetales en las madres no se conoce completamente; sin embargo, ha habido informes de efectos positivos y negativos para la salud. Compartir genes entre el feto y la madre puede generar beneficios. Debido a que no todos los genes se comparten, pueden surgir complicaciones de salud como resultado de la asignación de recursos. Durante el embarazo, las células fetales son capaces de manipular el sistema materno para extraer recursos de la placenta, mientras que el sistema materno intenta limitarlo.