Metilcolantreno

Metilcolantreno es un hidrocarburo aromático policíclico altamente cancerígeno que se produce al quemar compuestos orgánicos a temperaturas muy altas. El metilcolantreno también se conoce como 3-metilcolantreno, 20-metilcolantreno o el nombre IUPAC 3-metil-1,2-dihidrobenzo[j]aceantrileno. La notación corta que se utiliza frecuentemente es 3-MC o MCA. Este compuesto forma cristales sólidos de color amarillo pálido cuando cristaliza en benceno y éter. Tiene un punto de fusión alrededor de 180 °C y su punto de ebullición ronda los 280 °C a una presión de 80 mmHg. El metilcolantreno se utiliza en estudios de laboratorio de carcinogénesis química. Es un derivado alquilado del benzo[a]antraceno y tiene un espectro UV similar. El isómero más común es el 3-metilcolantreno, aunque el grupo metilo puede aparecer en otros lugares.

El 3-metilcolantreno, un carcinógeno conocido que se acumula en la próstata debido a la descomposición del colesterol, está implicado en el cáncer de próstata. "produce fácilmente" Sarcomas primarios en ratones.

Historia

En 1933 se publicó el primer artículo sobre el metilcolantreno. Aquí describieron la síntesis del compuesto. No muchos años después, quedó claro que este compuesto tenía propiedades tóxicas para humanos y animales. Por lo tanto, se mostró mucho interés en el compuesto y se utilizó a menudo en investigaciones toxicológicas. El metilcolantreno se prueba a menudo en ratones y ratas para obtener información para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. Debido a la influencia del compuesto en el sistema nervioso central, se comparan sus respuestas y cambios en la respuesta. También se sabe que debido a mutaciones genéticas, el compuesto provoca el desarrollo de células cancerosas. En 1982 apareció el último artículo sobre la síntesis de metilcolantreno. Se alcanzó el rendimiento del 93% y por lo tanto no se realizaron más ajustes al esquema de síntesis.

Síntesis

El primer 3-MC se sintetizó con el método de referencia. Posteriormente se mejoró la síntesis del compuesto. La síntesis de 3-MC consta de unos pocos pasos, visualizados en la figura 1; El primer paso es la clave del éxito de la síntesis. La 4-metilindanona (1) reacciona en condensación con la sal de litio de N,N-dietil-1-naftamida (2). A -60 ̊C, la reacción de 1 y 2 produjo uniformemente la lactona (3), el producto de adición de carbonilo que experimentó conversión tras el tratamiento con ácido. El ácido libre (4) se obtuvo cuando este último se escindió reductivamente con zinc y álcali. La ciclación del producto se produjo cuando se trató con ZnCl₂ en anhídrido de ácido acético y dio el compuesto 6-acetoxi-3-MC (5). La reducción de este producto con ácido yodhídrico en ácido propiónico dio como resultado 3-MC.

Mecanismo

3-MC tiene una función inhibidora en un proceso de dimetilnitrosamina desmetilasa en hígados de rata. La inhibición podría ocurrir interfiriendo en las conformaciones de la desmetilasa o interfiriendo en la síntesis y/o degradación de la desmetilasa. Los experimentos demostraron que los kilómetros no cambian después del tratamiento con 3-MC. Esto indica claramente que la afinidad enzimática no se ve influenciada por el 3-MC. En cambio, la incubación con 3-MC conduce a una disminución en la cantidad de actividad enzimática. Estos resultados apuntan hacia la inhibición de la síntesis de desmetilasa y/o la inducción de la degradación de desmetilasa. Observaciones no publicadas de Venkatesan, Argus y Arcos sugieren que la inhibición de la síntesis de desmetilasa es la más plausible.

Un posible mecanismo para esta reacción se muestra en la figura (2). El 3-MC se metaboliza, mediante epoxidación, hidrólisis y otra epoxidación, a un epóxido muy reactivo. Las epoxidaciones se realizan mediante la enzima citocromo P450. El segundo epóxido no se hidroliza inmediatamente porque está localizado junto a una región de bahía, que protege al epóxido. De esta manera, el metabolito puede viajar y unirse al ADN en la figura (2). El mecanismo se deriva del mecanismo de unión del benzo[a]pireno al ADN. Esto probablemente se debe a que es posible que dos hidrocarburos aromáticos policíclicos se metabolicen por la misma vía. En la figura se utiliza desoxiguanosina, ya que esa base parece estar unida al benzo[a]pireno con mucha más frecuencia que las otras bases.

Parece haber un equilibrio entre 3-MC libres y 3-MC unidos. Es difícil determinar cómo se forma el equilibrio debido a las dificultades con las mediciones radiactivas. Se cree que una dosis saturante probable es de alrededor de 40 mg de 3-MC/kg.

La investigación sobre el efecto del 3-MC en úteros de rata concluye que el 3-MC actúa como un antagonista de los estrógenos. La hormona sexual es, al igual que el 3-MC, un hidrocarburo aromático policíclico. El 3-MC y el estrógeno se unen competitivamente a los receptores de estrógeno, reduciendo la expresión de estrógeno.

Metabolismo

MC es metabolizado por microsomas de hígado de rata en formas oxigenadas que alquilan el ADN. Estos metabolitos oxigenados se unen a cadenas bicatenarias y monocatenarias. Los datos empíricos muestran que el MC tiende a unirse principalmente a bases G8. Cuando se inyecta en tejido de pulmón, riñón o hígado de ratas, parece que el hígado es capaz de revertir la unión de MC al ADN. El tejido pulmonar y renal no es capaz de hacer esto, lo que puede explicar por qué el CM es más cancerígeno en los pulmones y los riñones que en el hígado. Para ser cancerígeno, el metabolito MC debe estar unido covalentemente al ADN. Por lo tanto, es necesario que el MC esté oxigenado para que sea cancerígeno. El MC inyectado no se aleja del lugar de la inyección. En el cuerpo de una rata, el MC tiene una vida media de aproximadamente 4 semanas. Después de 8 semanas, el 80% del CM se metaboliza en metabolitos solubles en agua. MC y sus metabolitos salen del cuerpo principalmente a través de las heces (nueve veces más orina). Tres meses después de la inyección de MC, se informó que el 85% de las ratas tenían tumores. El 82% de los tumores son una forma de sarcoma de células fusiformes.

Eficacia

El metilcolantreno se utiliza a menudo para inducir tumores en roedores para la investigación de carcinogénesis y mutagénesis. En un estudio de 1991, se indujeron lesiones cancerosas y precancerosas de pulmón en ratas Wistar mediante una inyección intrabronquial de 3-MC. Después de 30 días, se produjo hiperplasia atípica del epitelio bronquiolar, hiperplasia adenoidea o adenomas y carcinoma de células escamosas en 15 (88,2%), 12 (70,6%) y 3 (17,7%) de 17 ratas, respectivamente. A los 60 días, las incidencias fueron 15/18 (83,3%), 4/17 (23,5%) y 7/18 (38,9%). Todas las lesiones precancerosas y carcinomas mostraron expresión positiva de gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT). Jin et al. (2013) descubrieron que el equilibrio redox celular se altera por la exposición aguda al 3-MC. Esto hace que la vía de respuesta regulada por el factor 2 relacionado con el eritroide 2 (Nrf2) induzca respuestas antioxidantes.

Toxicidad

3-MC es un ligando del receptor de aril hidrocarburo (AhR), que estimula la transcripción dirigida por elementos de respuesta xenobióticos. Los ligandos AhR pueden inducir la formación de un complejo AhR-receptor de estrógeno (ER). Se descubrió que el 3-MC provoca actividad estrogénica mediante este mecanismo y mediante la estimulación de la expresión de algunos genes diana endógenos del RE. El 3-MC puede causar irritación del tracto respiratorio, irritación de la piel o irritación de los ojos.

Efectos en los animales

Efectos en humanos

3-MC es mutagénico para las células humanas. Curren et al. (1978) fueron los primeros en informar mutaciones inducidas con éxito en células humanas con 3-MC. Se cree que las células epiteliales de la piel metabolizan el compuesto en productos mutagénicos. La capacidad de metabolizar mutágenos puede expresar diferencias reguladas genéticamente dentro de una especie como el hombre o el ratón, lo que hace que las sustancias químicas ambientales muestren un nivel diferente de mutagenicidad y carcinogenicidad en individuos específicos.

Estudios de toxicidad no humana

La administración de 3-MC a ratones preñados da como resultado la formación de tumores pulmonares en las crías. Molinero y cols. (1990) compararon los efectos de la exposición fetal versus adulta a 3-MC tanto en la inducción de la actividad de la aril hidrocarburo hidroxilasa (AHH) en el pulmón como en la dependencia de la tumorigénesis pulmonar del genotipo Ah. Una única inyección ip (en sobrenadantes de pulmón fetal inducible) de 100 mg/kg de 3-MC a las madres dio como resultado una inducción máxima de 50 veces de la actividad de AHH en 8 horas, que persistió durante 48 horas. Las mismas inyecciones en ratones adultos F1 revelaron sólo un aumento de 4 a 7 veces en la actividad pulmonar de AHH, en comparación con la gran proporción de inducción fetal.