Medicamentos antipalúdicos
Específicamente, los medicamentos antipalúdicos se pueden usar para tratar la malaria en tres categorías de personas, (i) aquellos con infección sospechada o confirmada, (ii) aquellos que visitan regiones endémicas de malaria que no tienen inmunidad, para prevenir la infección a través de la profilaxis de la malaria. y (iii) o en grupos más amplios de personas, en tratamiento preventivo de rutina pero intermitente en regiones donde la malaria es endémica a través de terapia preventiva intermitente. La práctica en el tratamiento de casos de paludismo se basa con mayor frecuencia en el concepto de terapia combinada (p. ej., el uso de agentes como el arteméter y la lumefantrina contra la infección por Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina), ya que esto ofrece ventajas, incluido el riesgo reducido de fracaso del tratamiento, riesgo reducido de resistencia desarrollada, así como la posibilidad de efectos secundarios reducidos. Se recomienda la pronta confirmación parasitológica por microscopía, o alternativamente por pruebas de diagnóstico rápido, en todos los pacientes con sospecha de paludismo antes de iniciar el tratamiento. Se considera el tratamiento únicamente en base a la sospecha clínica cuando no es posible un diagnóstico parasitológico.
Las campañas de ayuda contra la malaria tienen un impacto global positivo para los resultados de salud y más allá.
Medicamentos
Es práctico considerar los antipalúdicos por su estructura química, ya que está asociada con propiedades importantes de cada fármaco, como el mecanismo de acción.
Quinina y agentes relacionados
La quinina tiene una larga historia que se extiende desde Perú, y el descubrimiento del árbol de la quina y los usos potenciales de su corteza, hasta el día de hoy y una colección de derivados que todavía se usan con frecuencia en la prevención y el tratamiento de la malaria. La quinina es un alcaloide que actúa como esquizonticida sanguíneo y gametocida débil frente a Plasmodium vivax y Plasmodium malariae. Como alcaloide, se acumula en las vacuolas alimenticias de las especies Plasmodium, especialmente Plasmodium falciparum. Actúa inhibiendo la biocristalización de la hemozoína, facilitando así la agregación del hemo citotóxico. La quinina es menos eficaz y más tóxica como agente esquizonticida sanguíneo que la cloroquina; sin embargo, sigue siendo muy eficaz y se utiliza ampliamente en el tratamiento de casos agudos de P grave. falciparum. Es especialmente útil en áreas donde se sabe que existe un alto nivel de resistencia a la cloroquina, la mefloquina y las combinaciones de sulfamidas con pirimetamina. La quinina también se usa en el tratamiento posterior a la exposición de personas que regresan de un área donde la malaria es endémica.
El régimen de tratamiento de la quinina es complejo y está determinado en gran medida por el nivel de resistencia del parásito y el motivo de la terapia con medicamentos (es decir, tratamiento agudo o profilaxis). La recomendación de la Organización Mundial de la Salud para la quinina es de 20 mg/kg las primeras veces y 10 mg/kg cada ocho horas durante cinco días cuando los parásitos son sensibles a la quinina, en combinación con doxiciclina, tetraciclina o clindamicina. Las dosis pueden administrarse por vía oral, intravenosa o intramuscular. El curso de acción sugerido está determinado por la necesidad de terapia y los recursos disponibles (es decir, agujas esterilizadas para inyecciones IV o IM).
El uso de quinina se caracteriza por un síndrome que se experimenta con frecuencia llamado cinconismo. Tinnitus (una deficiencia auditiva), erupciones cutáneas, vértigo, náuseas, vómitos y dolor abdominal son los síntomas más comunes. En algunos casos se experimentan efectos neurológicos debido a las propiedades neurotóxicas del fármaco. Estas acciones están mediadas por las interacciones de la quinina que provocan una disminución de la excitabilidad de las placas terminales de las neuronas motoras. Esto a menudo resulta en un deterioro funcional del octavo nervio craneal, lo que resulta en confusión, delirio y coma. La quinina puede causar hipoglucemia por su acción de estimular la secreción de insulina; esto ocurre en dosis terapéuticas, por lo que se recomienda monitorear los niveles de glucosa en todos los pacientes cada 4 a 6 horas. Este efecto puede exagerarse durante el embarazo y, por lo tanto, es esencial un cuidado adicional en la administración y el control de la dosis. Las dosis repetidas o excesivas pueden provocar insuficiencia renal y muerte por depresión del sistema respiratorio.
Quinimax y la quinidina son los dos alcaloides relacionados con la quinina más utilizados en el tratamiento o la prevención de la malaria. Quinimax es una combinación de cuatro alcaloides (quinina, quinidina, cinconina y cinconidina). Esta combinación ha demostrado en varios estudios ser más efectiva que la quinina, supuestamente debido a una acción sinérgica entre los cuatro derivados de la quina. La quinidina es un derivado directo de la quinina. Es un disteroisómero, por lo que tiene propiedades antipalúdicas similares a las del compuesto original. La quinidina se recomienda solo para el tratamiento de casos graves de paludismo.
La tintura de Warburg fue un febrífugo desarrollado por Carl Warburg en 1834, que incluía quinina como ingrediente clave. En el siglo XIX era un conocido fármaco contra la malaria. Aunque originalmente se vendía como una medicina secreta, la tintura de Warburg era muy apreciada por muchos profesionales médicos eminentes que la consideraban superior a la quinina (por ejemplo, el Cirujano General W. C. Maclean, Profesor de Medicina Militar en la Escuela de Medicina del Ejército Británico, Netley). La tintura de Warburg apareció en Martindale: The complete drug reference desde 1883 hasta alrededor de 1920. La fórmula se publicó en The Lancet 1875.
Cloroquina
La cloroquina era, hasta hace poco, el antipalúdico más utilizado. Fue el prototipo original del que se derivan la mayoría de los métodos de tratamiento. También es el menos costoso, el mejor probado y el más seguro de todos los medicamentos disponibles. La aparición de cepas parasitarias resistentes a los medicamentos está disminuyendo rápidamente su eficacia; sin embargo, sigue siendo el fármaco de elección de primera línea en la mayoría de los países del África subsahariana. Ahora se sugiere que se use en combinación con otros medicamentos antipalúdicos para extender su uso efectivo. Los medicamentos populares basados en fosfato de cloroquina (también llamado nivaquina) son Cloroquina FNA, Resochin y Dawaquin.
La cloroquina es un compuesto de 4-aminoquinolona con un mecanismo de acción complicado y aún poco claro. Se cree que alcanza altas concentraciones en las vacuolas del parásito, lo que, por su naturaleza alcalina, eleva el pH interno. Controla la conversión de hemo tóxico en hemozoína al inhibir la biocristalización de hemozoína, envenenando así al parásito a través de niveles excesivos de toxicidad. Otros posibles mecanismos a través de los cuales puede actuar incluyen la interferencia con la biosíntesis de ácidos nucleicos parasitarios y la formación de un complejo cloroquina-hem o cloroquina-ADN. El nivel más significativo de actividad encontrado es contra todas las formas de los esquizontes (con la excepción obvia de las cepas P. falciparum y P. vivax resistentes a la cloroquina) y los gametocitos de P. vivax, P. malariae, P. ovale así como los gametocitos inmaduros de P. falciparum. La cloroquina también tiene un efecto antipirético y antiinflamatorio significativo cuando se usa para tratar P. vivax y, por lo tanto, puede seguir siendo útil incluso cuando la resistencia está más extendida. Según un informe de la sección de África subsahariana del sitio web de la Red de Ciencia y Desarrollo, hay muy poca resistencia a los medicamentos entre los niños infectados con malaria en la isla de Madagascar, pero la resistencia a los medicamentos existe contra la cloroquinina.
Los niños y adultos deben recibir 25 mg de cloroquina por kg durante tres días. Un régimen farmacocinéticamente superior, recomendado por la OMS, consiste en administrar una dosis inicial de 10 mg/kg seguida de 6 a 8 horas más tarde por 5 mg/kg, y luego 5 mg/kg en los dos días siguientes. Para quimioprofilaxis: se recomienda 5 mg/kg/semana (dosis única) o 10 mg/kg/semana divididos en seis dosis diarias. La cloroquina solo se recomienda como fármaco profiláctico en regiones afectadas únicamente por P. vivax y sensible P. falciparum cepas. La cloroquina se ha utilizado en el tratamiento de la malaria durante muchos años y no se han informado efectos abortivos o teratogénicos durante este tiempo; por lo tanto, se considera muy seguro de usar durante el embarazo. Sin embargo, la picazón puede ocurrir a un nivel intolerable y la cloroquinina puede ser un factor de provocación de la psoriasis.
Hidroxicloroquina
La hidroxicloroquina se derivó en la década de 1950 al agregar un grupo hidroxi a la cloroquina existente, lo que la hizo más tolerable que la cloroquina sola.
Amodiaquina
La amodiaquina es un fármaco antipalúdico de 4-aminoquinolonas similar en estructura y mecanismo de acción a la cloroquina. La amodiaquina ha tendido a administrarse en áreas de resistencia a la cloroquina, mientras que algunos pacientes prefieren su tendencia a causar menos picazón que la cloroquina. La amodiaquina ahora está disponible en una formulación combinada con artesunato (ASAQ) y se encuentra entre las terapias de combinación de artemisinina recomendadas por la Organización Mundial de la Salud. No se recomienda la combinación con sulfadoxina=pirimetamina.
El fármaco debe administrarse en dosis de entre 25 mg/kg y 35 mg/kg durante tres días con un método similar al utilizado en la administración de cloroquina. Las reacciones adversas son generalmente similares en gravedad y tipo a las observadas en el tratamiento con cloroquina. Además, se han registrado bradicardia, prurito, náuseas, vómitos y algo de dolor abdominal. También se han observado algunos trastornos sanguíneos y hepáticos en un pequeño número de pacientes.
Pirimetamina
La pirimetamina se usa en el tratamiento de la malaria no complicada. Es particularmente útil en casos de P resistente a la cloroquina. falciparum cuando se combina con sulfadoxina. Actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa en el parásito impidiendo así la biosíntesis de purinas y pirimidinas, deteniendo así los procesos de replicación del ADN, división celular y reproducción. Actúa principalmente sobre los esquizontes durante la fase eritrocítica y hoy en día sólo se utiliza en combinación con una sulfonamida.
Proguanil
El proguanil (cloroguanida) es una biguanida; un derivado sintético de la pirimidina. Fue desarrollado en 1945 por un grupo de investigación antipalúdico británico. Tiene muchos mecanismos de acción, pero principalmente está mediado por la conversión al metabolito activo cicloguanil. Esto inhibe la enzima dihidrofolato reductasa de la malaria. Su efecto más destacado se produce en los estadios tisulares primarios de P. falciparum, P. vivax y P. ovalado. No tiene ningún efecto conocido contra los hipnozoítos, por lo tanto, no se usa en la prevención de recaídas. Tiene una débil actividad esquizonticida sanguínea y no se recomienda para el tratamiento de infecciones agudas. Sin embargo, es útil en la profilaxis cuando se combina con atovacuona o cloroquina (en áreas donde no hay resistencia a la cloroquina). 3 mg/kg es la dosis recomendada por día (por lo tanto, la dosis aproximada para adultos es de 200 mg). El perfil farmacocinético de los fármacos indica que media dosis, dos veces al día, mantiene los niveles plasmáticos con un mayor nivel de consistencia, dando así un mayor nivel de protección. La combinación proguanil-cloroquina no proporciona una protección eficaz contra las cepas resistentes de P. falciparum. Hay muy pocos efectos secundarios con el proguanil, y ocasionalmente se informa una ligera pérdida de cabello y úlceras en la boca después del uso profiláctico. El clorhidrato de proguanil se comercializa como Paludrine por AstraZeneca.
Sulfonamidas
La sulfadoxina y la sulfametoxipiridazina son inhibidores específicos de la enzima dihidropteroato sintetasa en la ruta de síntesis de tetrahidrofolato de los parásitos de la malaria. Son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con el PABA para bloquear su conversión a ácido dihidrofólico. Las sulfonamidas actúan en las etapas de esquizonte del ciclo eritrocitario (asexual). Cuando se administran solas, las sulfonamidas no son eficaces para tratar la malaria, pero la administración conjunta con el antifolato pirimetamina, más comúnmente como dosis fija de sulfadoxina-pirimetamina (Fansidar), produce efectos sinérgicos suficientes para curar cepas sensibles de malaria.
Las sulfonamidas no se recomiendan para la quimioprofilaxis debido a las raras pero graves reacciones cutáneas experimentadas. Sin embargo, se utiliza con frecuencia para los episodios clínicos de la enfermedad.
Mefloquina
La mefloquina se desarrolló durante la Guerra de Vietnam y está químicamente relacionada con la quinina. Fue desarrollado para proteger a las tropas estadounidenses contra el P. falciparum. Es un esquizonticida sanguíneo muy potente con una vida media prolongada. Se cree que actúa formando complejos hemo tóxicos que dañan las vacuolas alimenticias de los parásitos. La mefloquina es eficaz en la profilaxis y en el tratamiento agudo. Ahora se usa únicamente para la prevención de cepas resistentes de P. falciparum (generalmente combinado con artesunato) a pesar de ser efectivo contra P. vivax, P. ovale y P. marlariae. Las combinaciones de cloroquina/proguanil o sulfonamida y pirimetamina deben usarse en todas las demás infecciones por plasmodios.
El principal fabricante comercial de tratamientos contra la malaria a base de mefloquina es Roche Pharmaceuticals, que comercializa el medicamento con el nombre comercial "Lariam". Lariam es bastante caro, alrededor de tres € por tableta (precio del año 2000).
Se recomienda una dosis de 15 a 25 mg/kg, según la prevalencia de la resistencia a la mefloquina. El aumento de la dosis se asocia con un nivel mucho mayor de intolerancia, sobre todo en los niños pequeños; con el fármaco induciendo vómitos y esofagitis. No se recomendó su uso durante el primer trimestre, aunque se consideró seguro durante el segundo y tercer trimestre; sin embargo, en octubre de 2011, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) cambiaron su recomendación y aprobaron el uso de mefloquina tanto para la profilaxis como para el tratamiento de la malaria en todos los trimestres, luego de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) cambiara su categorización de C a B. La mefloquina produce con frecuencia efectos secundarios, como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y mareos. Se han realizado varias asociaciones con eventos neurológicos, a saber, trastornos afectivos y de ansiedad, alucinaciones, trastornos del sueño, psicosis, encefalopatía tóxica, convulsiones y delirio. Se han registrado efectos cardiovasculares con bradicardia y arritmia sinusal que se registraron consistentemente en el 68 % de los pacientes tratados con mefloquina (en un estudio en un hospital).
La mefloquina solo se puede tomar por un período de hasta seis meses debido a los efectos secundarios. Después de esto, es necesario volver a tomar otros medicamentos (como los basados en paludrina/nivaquina).
Atovacuona
La atovacuona está disponible en combinación con proguanil bajo el nombre de Malarone, aunque a un precio superior al de Lariam. Se usa comúnmente en la profilaxis de los viajeros y se usa para tratar la malaria falciparum en los países desarrollados. Una suspensión oral líquida de atovacuona está disponible con el nombre de Mepron.
Primaquina
La primaquina es una 8-aminoquinolona altamente activa que es efectiva contra P. falcipraum gametocitos, sino que también actúa sobre los merozoitos en el torrente sanguíneo y sobre los hipnozoitos, las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovalado. Es el único fármaco conocido que cura tanto las infecciones recurrentes de paludismo como los casos agudos. El mecanismo de acción no se comprende completamente, pero se cree que bloquea el metabolismo oxidativo en Plasmodia. También se puede combinar con azul de metileno.
Para la prevención de recaídas en P. vivax y P. ovale 0,15 mg/kg se deben administrar durante 14 días. Como fármaco gametocitocida en P. falciparum una dosis única de 0,75 mg/kg repetida siete días después es suficiente. Este método de tratamiento solo se usa junto con otro fármaco esquizonticida sanguíneo eficaz. Hay pocos efectos secundarios significativos, aunque se ha demostrado que la primaquina puede causar anorexia, náuseas, vómitos, calambres, debilidad torácica, anemia, cierta supresión de la actividad mieloide y dolores abdominales. En casos de sobredosis puede ocurrir granulocitopenia.
Artemisinina y derivados
La artemisinina es una hierba china (qinghaosu) que se ha utilizado en el tratamiento de la fiebre durante más de 1000 años, por lo que es anterior al uso de la quinina en el mundo occidental. Se deriva de la planta Artemisia annua, con la primera documentación como agente terapéutico exitoso en el tratamiento de la malaria en el año 340 dC por Ge Hong en su libro Zhou Hou Bei Ji Fang (Manual de Recetas para Emergencias). Ge Hong extrajo la artemesinina utilizando un macerado simple, y este método todavía se usa en la actualidad. El compuesto activo se aisló por primera vez en 1971 y se denominó artemisinina. Es una lactona sesquiterpénica con un enlace de puente de peróxido químicamente raro. Se cree que es responsable de la mayor parte de su acción contra la malaria, aunque el objetivo dentro del parásito sigue siendo controvertido. En la actualidad, está estrictamente controlado según las directrices de la OMS, ya que ha demostrado ser eficaz contra todas las formas de P resistente a múltiples fármacos. falciparum, por lo que se vela por el cumplimiento y la adherencia junto con otras conductas asociadas al desarrollo de resistencia. También se administra únicamente en combinación con otros antipalúdicos.
- La Artemisinina tiene una acción muy rápida y la gran mayoría de los pacientes agudos tratados muestran una mejora significativa dentro de 1 a 3 días de tratamiento recibido. Ha demostrado la limpieza más rápida de todos los antimalariales utilizados actualmente y actúa principalmente en la fase trofozoita, evitando así la progresión de la enfermedad. Los derivados de la artemisina semisintética (por ejemplo, artesunate, artemether) son más fáciles de usar que el compuesto padre y se convierten rápidamente una vez en el cuerpo al compuesto activo dihidroartemesinina. En el primer día de tratamiento se administran 20 mg/kg a menudo, y la dosis se redujo a 10 mg/kg al día durante los seis días siguientes. Pocos efectos secundarios están asociados con el uso de artemesinina. Sin embargo, un pequeño número de pacientes han reportado dolores de cabeza, náuseas, vómitos, sangrado anormal, orina oscura, picazón y fiebre adictiva. Se reportaron algunos cambios cardíacos durante un ensayo clínico, en particular cambios no específicos del ST y un bloqueo auriculoventricular de primer grado (estos desaparecidos cuando los pacientes se recuperaron de la fiebre malaria).
- Artemether es un derivado de metil éter de dihidroartemesinina. Es similar a la artemesinina en modo de acción pero demuestra una capacidad reducida como un compuesto hipnozoiticida, en lugar de actuar más significativamente para disminuir el carro de gametocyte. Existen restricciones similares, al igual que con artemesina, para prevenir el desarrollo de la resistencia, por lo que sólo se utiliza en terapia combinada para casos agudos severos de resistencia a las drogas P. falciparum. Debe administrarse en un curso de 7 días con 4 mg/kg por día durante tres días, seguido de 1,6 mg/kg durante tres días. Los efectos secundarios del medicamento son pocos, pero incluyen el desarrollo potencial de neurotoxicidad si se administran dosis altas.
- Artesunate es un derivado hemisuccino del metabolito activo dihidroartemisina. Actualmente es el más utilizado de todos los fármacos tipo artemesinina. Su único efecto se media a través de una reducción en la transmisión de gametocyte. Se utiliza en terapia combinada y es eficaz en casos de no complicaciones P. falciparum. La dosis recomendada por la OMS es un curso de cinco o siete días (dependiendo del nivel de adherencia previsto) de 4 mg/kg durante tres días (generalmente dado en combinación con mefloquina) seguido de 2 mg/kg durante los dos o cuatro días restantes. En grandes estudios realizados sobre más de 10.000 pacientes en Tailandia no se han demostrado efectos adversos.
- La dihidroartemisina es el metabolito activo al que se reduce la artemesina. Es el compuesto artemesinina más eficaz y el menos estable. Tiene una fuerte acción esquizonticidal de sangre y reduce la transmisión de gametocyte. Se utiliza para el tratamiento terapéutico de casos resistentes y no complicados P. falciparum. Se recomiendan dosis de 4 mg/kg en el primer día de terapia seguida de 2 mg/kg durante seis días. Al igual que con artesunate, hasta ahora no se han registrado efectos secundarios al tratamiento.
- Arteether es un derivado etilo de dihidroartemisinina. Se utiliza en terapia combinada para casos de resistente sin complicaciones P. falciparum. La dosis recomendada es de 150 mg/kg por día durante tres días dados por inyecciones IM. Con excepción de un pequeño número de casos que demuestran neurotoxicidad tras la administración parenteral no se han registrado efectos secundarios.
Halofantrina
La halofantrina es un fármaco relativamente nuevo desarrollado por el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en la década de 1960. Es un metanol fenantreno, químicamente relacionado con la Quinina y actúa actuando como esquizonticida sanguíneo eficaz contra todos los parásitos Plasmodium. Su mecanismo de acción es similar al de otros antipalúdicos. Se forman complejos citotóxicos con ferritoporfirina XI que causan daño a la membrana plasmodial. A pesar de ser eficaz contra los parásitos resistentes a los medicamentos, la halofantrina no se usa comúnmente en el tratamiento (profiláctico o terapéutico) de la malaria debido a su alto costo. Tiene una biodisponibilidad muy variable y se ha demostrado que tiene niveles potencialmente altos de cardiotoxicidad. Todavía es un fármaco útil y se puede utilizar en pacientes que se sabe que están libres de enfermedades del corazón y que tienen formas graves y resistentes de paludismo agudo. Una droga popular basada en halofantrina es Halfan. El nivel de control gubernamental y la base de solo prescripción en la que se puede usar contribuye al costo, por lo que la halofantrina no se usa con frecuencia.
Se recomienda administrar una dosis de 8 mg/kg de halofantrina en tres tomas a intervalos de seis horas durante la duración del episodio clínico. No se recomienda para niños menores de 10 kg a pesar de que los datos respaldan el uso y demuestran que es bien tolerado. Los efectos secundarios experimentados con mayor frecuencia incluyen náuseas, dolor abdominal, diarrea y picazón. Se observan arritmias ventriculares severas, que ocasionalmente causan la muerte, cuando se administran dosis altas. Esto se debe a la prolongación del intervalo QTc. No se recomienda el uso de halofantrina durante el embarazo y la lactancia, en niños pequeños o en pacientes que hayan tomado mefloquina previamente.
Lumefantrina
La lumefantrina es un pariente de la halofantrina que se usa en algunos regímenes antipalúdicos combinados.
Doxiciclina
Probablemente uno de los medicamentos antipalúdicos recetados con mayor frecuencia, debido a su relativa eficacia y bajo costo, la doxiciclina es un compuesto de tetraciclina derivado de la oxitetraciclina. Las tetraciclinas fueron uno de los primeros grupos de antibióticos que se desarrollaron y todavía se usan ampliamente en muchos tipos de infecciones. Es un agente bacteriostático que actúa para inhibir el proceso de síntesis de proteínas uniéndose a la subunidad ribosómica 30S, evitando así que se unan las unidades 50s y 30s. La doxiciclina se usa principalmente para la quimioprofilaxis en áreas donde existe resistencia a la cloroquina. También se puede usar en combinación con quinina para tratar casos resistentes de P. falciparum pero tiene una acción muy lenta en la malaria aguda y no debe usarse como monoterapia.
Cuando se tratan casos agudos y se administra en combinación con quinina; Se deben administrar 100 mg de doxiciclina por día durante siete días. En la terapia profiláctica, se deben administrar 100 mg (dosis para adultos) de doxiciclina todos los días durante la exposición a la malaria.
Los efectos secundarios experimentados con mayor frecuencia son hipoplasia permanente del esmalte (aunque esto solo es relevante durante el período de desarrollo de los dientes durante la primera década de vida), depresión transitoria del crecimiento óseo, trastornos gastrointestinales y algunos niveles elevados de fotosensibilidad. Debido a su efecto de crecimiento óseo y dental, no se utiliza en niños menores de 8 años, mujeres embarazadas o lactantes y aquellos con disfunción hepática conocida.
La tetraciclina solo se usa en combinación para el tratamiento de casos agudos de P. falciparum infecciones. Esto se debe a su inicio lento. A diferencia de la doxiciclina, no se usa en quimioprofilaxis. Para la tetraciclina, 250 mg es la dosis recomendada para adultos (no debe usarse en niños) durante cinco o siete días, dependiendo del nivel de adherencia y cumplimiento esperado. Se sabe que se produce ulceración esofágica, molestias gastrointestinales e interferencias con el proceso de osificación y depresión del crecimiento óseo. También se experimentan la mayoría de los efectos secundarios asociados con la doxiciclina.
Clindamicina
La clindamicina es un derivado de la lincomicina, de acción lenta frente a los esquizonticidas sanguíneos. Solo se usa en combinación con quinina en el tratamiento de casos agudos de P resistente. falciparum y no como profiláctico. Al ser más tóxico que las otras alternativas antibióticas, se utiliza sólo en los casos en que las tetraciclinas están contraindicadas (por ejemplo, en niños).
La clindamicina se debe administrar junto con la quinina en una dosis de 300 mg (en adultos) cuatro veces al día durante cinco días. Los únicos efectos secundarios registrados en pacientes que toman clindamicina son náuseas, vómitos y dolores y calambres abdominales. Sin embargo, estos pueden aliviarse consumiendo grandes cantidades de agua y alimentos al tomar el medicamento. En algunos pacientes también se ha desarrollado colitis pseudomembranosa (causada por Clostridium difficile); esta condición puede ser fatal en un pequeño número de casos.
Resistencia
La resistencia a los fármacos antipalúdicos se ha definido como: "la capacidad de un parásito para sobrevivir y/o multiplicarse a pesar de la administración y absorción de un fármaco administrado en dosis iguales o superiores a las normalmente recomendadas pero dentro de la tolerancia del sujeto. El fármaco en cuestión debe tener acceso al parásito o al glóbulo rojo infectado durante el tiempo necesario para su acción normal." La resistencia a los medicamentos antipalúdicos es común. En la mayoría de los casos, esto se refiere a los parásitos que quedan después de un tratamiento observado; por lo tanto, excluye todos los casos en los que ha fallado la profilaxis antipalúdica. Para que un caso se defina como resistente, el paciente en cuestión debe haber recibido una terapia antipalúdica conocida y observada mientras se controlan simultáneamente las concentraciones sanguíneas del fármaco y del metabolito; Las técnicas utilizadas para demostrar esto incluyen pruebas in vivo, in vitro y en modelos animales, y técnicas moleculares desarrolladas más recientemente.
Los parásitos resistentes a los medicamentos a menudo se usan para explicar el fracaso del tratamiento de la malaria. Sin embargo, son dos escenarios clínicos potencialmente muy diferentes. El hecho de que no se elimine la parasitemia y se recupere de un episodio clínico agudo cuando se ha administrado un tratamiento adecuado es la resistencia antipalúdica en su forma verdadera. La resistencia a los medicamentos puede conducir al fracaso del tratamiento, pero el fracaso del tratamiento no es necesariamente causado por la resistencia a los medicamentos a pesar de ayudar a su desarrollo. Una multitud de factores pueden estar involucrados en los procesos, incluidos problemas de incumplimiento y adherencia, mala calidad de los medicamentos, interacciones con otros productos farmacéuticos, absorción deficiente, diagnósticos erróneos y dosis incorrectas. La mayoría de estos factores también contribuyen al desarrollo de resistencia a los medicamentos.
La generación de resistencia puede ser complicada y varía entre especies de Plasmodium. En general, se acepta que se inicia principalmente a través de una mutación espontánea que proporciona algún beneficio evolutivo, lo que otorga al antipalúdico utilizado un nivel reducido de sensibilidad. Esto puede ser causado por una mutación de un solo punto o múltiples mutaciones. En la mayoría de los casos, una mutación será fatal para el parásito o la presión del fármaco eliminará los parásitos que siguen siendo susceptibles; sin embargo, algunos parásitos resistentes sobrevivirán. La resistencia puede establecerse firmemente dentro de una población de parásitos, existiendo durante largos períodos de tiempo.
El primer tipo de resistencia que se reconoció fue a la cloroquina en Tailandia en 1957. Posteriormente se descubrió que el mecanismo biológico detrás de esta resistencia está relacionado con el desarrollo de un mecanismo de salida que expulsa la cloroquina del parásito antes del nivel requerido para inhibir el proceso de polimerización del hemo (que es necesario para evitar la acumulación de subproductos tóxicos formados por la digestión de la hemoglobina). Esta teoría ha sido respaldada por evidencia que muestra que la resistencia puede revertirse de manera efectiva con la adición de sustancias que detienen el flujo de salida. Se cree que la resistencia de otros antipalúdicos de quinolona, como la amodiaquina, la mefloquina, la halofantrina y la quinina, se produjo por mecanismos similares.
Plasmodium ha desarrollado resistencia frente a fármacos combinados antifolatos, siendo los más utilizados la sulfadoxina y la pirimetamina. Se cree que dos mutaciones genéticas son responsables, lo que permite bloqueos sinérgicos de dos enzimas involucradas en la síntesis de folato. Las variaciones regionales de mutaciones específicas dan diferentes niveles de resistencia.
Se recomienda usar atovacuona solo en combinación con otro compuesto antipalúdico, ya que la selección de parásitos resistentes ocurre muy rápidamente cuando se usa en monoterapia. Se cree que la resistencia se origina a partir de una mutación de un solo punto en el gen que codifica el citocromo-b.
Difusión de la resistencia
No existe un factor único que confiera el mayor grado de influencia en la propagación de la farmacorresistencia, pero se han reconocido varias causas plausibles asociadas con un aumento. Estos incluyen aspectos de la economía, el comportamiento humano, la farmacocinética y la biología de los vectores y parásitos.
Las causas más influyentes se examinan a continuación:
- Las influencias biológicas se basan en la capacidad de los parásitos para sobrevivir a la presencia de un antimaláreo permitiendo así la persistencia de la resistencia y el potencial de transmisión posterior a pesar del tratamiento. En circunstancias normales cualquier parásito que persista después del tratamiento es destruido por el sistema inmunitario del huésped, por lo que cualquier factor que actúe para reducir la eliminación de parásitos podría facilitar el desarrollo de la resistencia. This attempts to explain the poorer response associated with immunocompromised individuals, pregnant women and young children.
- Ha habido evidencias que sugieren que ciertas combinaciones de parasite-vector pueden potenciar o inhibir alternativamente la transmisión de parásitos resistentes, causando áreas de resistencia como "pocket".
- El uso de antimalariales desarrollados a partir de compuestos químicos básicos similares puede aumentar la tasa de desarrollo de resistencia, por ejemplo la resistencia cruzada a la cloroquina y la amediaquina, dos 4 aminoquinolones y mefloquina que confieren resistencia a la quinina y la halofantrina. Este fenómeno puede reducir la utilidad de las terapias recién desarrolladas antes del uso a gran escala.
- La resistencia a los antimalariados puede aumentarse mediante un proceso encontrado en algunas especies Plasmodium, donde se exhibió un grado de plasticidad fenotípica, permitiendo el rápido desarrollo de la resistencia a un nuevo fármaco, incluso si el fármaco no ha sido experimentado previamente.
- La farmacocinética del antimalarial elegido es clave; la decisión de elegir una larga vida media sobre un medicamento que se metaboliza rápidamente es compleja y todavía no está clara. Los fármacos con vida media más corta requieren una administración más frecuente para mantener las concentraciones correctas de plasma, por lo que potencialmente presentan más problemas si los niveles de adherencia y cumplimiento no son fiables, pero los medicamentos duraderos pueden aumentar el desarrollo de la resistencia debido a períodos prolongados de baja concentración de drogas.
- La farmacocinética de antimalariales es importante cuando se usa terapia combinada. Combinaciones de drogas malintencionadas, por ejemplo teniendo un período "no protegido" donde un medicamento domina puede aumentar seriamente la probabilidad de selección de parásitos resistentes.
- Ecológicamente hay un vínculo entre el nivel de transmisión y el desarrollo de la resistencia, sin embargo en la actualidad esto sigue siendo poco claro.
- El régimen de tratamiento prescrito puede tener una influencia sustancial en el desarrollo de la resistencia. Esto puede implicar la ingesta de drogas, combinación e interacciones, así como las propiedades farmacocinéticas y dinámicas del fármaco.
Prevención
La prevención de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos es de enorme importancia para la salud pública. Se puede suponer que ninguna terapia actualmente en desarrollo o que se desarrollará en el futuro previsible será totalmente protectora contra la malaria. De acuerdo con esto, existe la posibilidad de que se desarrolle resistencia a cualquier terapia que se desarrolle. Esta es una preocupación seria, ya que la tasa a la que se producen nuevos medicamentos de ninguna manera coincide con la tasa de desarrollo de resistencia. Además, las terapias desarrolladas más recientemente tienden a ser las más caras y son requeridas en cantidades más grandes por algunas de las áreas más pobres del mundo. Por lo tanto, es evidente que el grado en que se puede controlar la malaria depende del uso cuidadoso de los medicamentos existentes para limitar, en la medida de lo posible, cualquier desarrollo adicional de resistencia.
Las disposiciones esenciales para este proceso incluyen la prestación de atención primaria rápida donde el personal esté bien capacitado y respaldado con los suministros necesarios para un tratamiento eficiente. Esto en sí mismo es inadecuado en áreas extensas donde la malaria es endémica, lo que presenta un problema inicial. Un método propuesto que apunta a evitar la carencia fundamental en ciertos países' infraestructura de atención de la salud es la privatización de algunas áreas, lo que permite comprar medicamentos en el mercado abierto de fuentes que no están oficialmente relacionadas con la industria de la atención de la salud. Aunque ahora esto está ganando algo de apoyo, existen muchos problemas relacionados con el acceso limitado y el uso inadecuado de los medicamentos, lo que podría aumentar potencialmente la tasa de desarrollo de resistencia en un grado aún mayor.
Hay dos enfoques generales para prevenir la propagación de la resistencia: prevenir las infecciones por paludismo y prevenir la transmisión de parásitos resistentes.
La prevención del desarrollo de infecciones por paludismo tiene un efecto sustancial en la tasa potencial de desarrollo de resistencia, al reducir directamente el número de casos de paludismo, disminuyendo así la necesidad de terapia antipalúdica. La prevención de la transmisión de parásitos resistentes limita el riesgo de que las infecciones palúdicas resistentes se vuelvan endémicas y pueden controlarse mediante una variedad de métodos no médicos, incluidos mosquiteros tratados con insecticida, fumigación residual en interiores, controles ambientales (como drenaje de pantanos) y métodos de protección personal. como el uso de repelente de mosquitos. La quimioprofilaxis también es importante en la transmisión de la infección y resistencia a la malaria en poblaciones definidas (por ejemplo, viajeros).
Una esperanza para el futuro de la terapia antipalúdica es el desarrollo de una vacuna eficaz contra la malaria. Esto podría tener enormes beneficios para la salud pública, proporcionando un enfoque rentable y de fácil aplicación para prevenir no solo la aparición de la malaria sino también la transmisión de gametocitos, reduciendo así el riesgo de desarrollo de resistencia. La terapia antipalúdica también podría diversificarse combinando una vacuna potencialmente eficaz con la quimioterapia actual, reduciendo así la posibilidad de que se desarrolle una resistencia a la vacuna.
Terapia combinada
El problema del desarrollo de la resistencia a la malaria debe sopesarse frente al objetivo esencial de la atención antipalúdica; es decir, reducir la morbilidad y la mortalidad. Por lo tanto, se debe alcanzar un equilibrio que intente lograr ambos objetivos sin comprometer demasiado al hacerlo. Los intentos más exitosos hasta ahora han sido en la administración de terapia combinada. Esto se puede definir como "el uso simultáneo de dos o más fármacos esquizonticidas sanguíneos con modos de acción independientes y diferentes dianas bioquímicas en el parásito". Hay mucha evidencia para apoyar el uso de terapias combinadas, algunas de las cuales se han discutido previamente, sin embargo, varios problemas impiden el uso generalizado en las áreas donde su uso es más recomendable. Estos incluyen: problemas para identificar el fármaco más adecuado para diferentes situaciones epidemiológicas, el costo de la terapia combinada (es más de 10 veces más costosa que la monoterapia tradicional), la rapidez con la que deben introducirse los programas y problemas relacionados con la implementación de políticas y cuestiones de cumplimiento.
Las combinaciones de medicamentos prescritos actualmente se pueden dividir en dos categorías: combinaciones no basadas en artemesinina y combinaciones basadas en artemesinina. También es importante distinguir las terapias combinadas de dosis fija (en las que se coformulan dos o más medicamentos en un solo comprimido) de las combinaciones que se logran al tomar dos antipalúdicos por separado.
Combinaciones no basadas en artemisinina
| Componentes | Descripción | Dose |
|---|---|---|
| Sulfadoxina-pirimetamina (SP) (Fansidar) | Esta combinación de dosis fija se ha utilizado durante muchos años, causa pocos efectos adversos, es barato y eficaz en una sola dosis, disminuyendo así los problemas asociados con la adherencia y el cumplimiento. En términos técnicos Fansidar no se considera generalmente una verdadera terapia de combinación ya que los componentes no poseen actividad curativa independiente. Fansidar ya no debe ser utilizado solo para el tratamiento de la malaria falciparum. | 25 mg/kg de sulfadoxina y 1,25 mg/kg de pirimetamina. |
| SP plus chloroquine | Altos niveles de resistencia a uno o ambos componentes significa que esta combinación es efectiva en pocos lugares y no es recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). | Cloroquina 25 mg/kg durante tres días con una sola dosis de SP como se describe anteriormente. |
| SP plus amodiaquine | Esta combinación ha demostrado producir una tasa más rápida de recuperación clínica que el SP y la cloroquina, pero es claramente inferior a las combinaciones basadas en artemisinina (ACT) para el tratamiento de la malaria. | 10 mg/kg de Amodiaquina por día durante tres días con una sola dosis estándar de SP. |
| SP plus mefloquineFansimef) | Esta píldora de dosis única ofrecía ventajas obvias de conveniencia sobre regímenes más complejos, pero no se ha recomendado para su uso durante muchos años debido a la resistencia generalizada a los componentes. | |
| Quinina más tetraciclina/doxiciclina | Esta combinación mantiene una alta tasa de cura en muchas áreas. Los problemas con este régimen incluyen el régimen de drogas relativamente complicado, donde la quinina debe tomarse cada ocho horas durante siete días. Además, hay efectos secundarios significativos con la quinina ('cinchonismo') y las tetraciclinas se contraindican en niños y mujeres embarazadas (estos grupos deben usar clindamicina en su lugar). Con el advenimiento de terapias de combinación de artemisinina, el tratamiento basado en quinina es menos popular que antes. | Quinina 10 mg/kg dosis cada ocho horas y tetraciclina en dosis de 4 mg/kg cada seis horas durante siete días. |
Las terapias combinadas basadas en artemisinina se deben usar con preferencia a la amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina para el tratamiento de P. falciparum paludismo.
Terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT)
La artemesinina tiene un modo de acción muy diferente al de los antipalúdicos convencionales (consulte la información anterior), lo que la hace particularmente útil en el tratamiento de infecciones resistentes. Sin embargo, para prevenir el desarrollo de resistencia a este medicamento, solo se recomienda en combinación con otra terapia no basada en artemesinina. Produce una reducción muy rápida de la biomasa del parásito con una reducción asociada de los síntomas clínicos y se sabe que provoca una reducción en la transmisión de gametocitos, disminuyendo así el potencial de propagación de alelos resistentes. En la actualidad, no se conoce resistencia a la artemesinina (aunque pueden estar surgiendo algunas cepas resistentes) y se han informado muy pocos efectos secundarios por el uso del fármaco; sin embargo, estos datos son limitados.
| Componentes | Descripción | Dose |
|---|---|---|
| Artesunate y amodiaquine (Armenia)Coarsucam o ASAQ) | Esta combinación se ha probado y demostrado ser eficaz en muchas áreas donde la amediaquina conserva cierta eficacia. Una desventaja potencial es un vínculo sugerido con neutropenia. Es recomendado por la OMS para no complicaciones falciparum malaria. | La dosis es como una combinación de dosis fija (ASAQ) recomendada como 4 mg/kg de Artesunate y 10 mg/kg de Amodiaquina por día durante tres días. |
| Artesunate y mefloquineArtequin o ASMQ) | Esto se ha utilizado como un régimen de tratamiento eficaz de primera línea en zonas de Tailandia durante muchos años. Se sabe que la mefloquina causa vómitos en niños e induce algunos efectos neuropsiquiátricos y cardiotóxicos. Estas reacciones adversas parecen reducirse cuando el fármaco se combina con artesunate, se sugiere que esto se debe a una aparición retardada de la acción de la mefloquina. Esto no se considera una opción viable para ser introducida en África debido a la larga vida media de la mefloquina, que potencialmente podría ejercer una alta presión de selección sobre los parásitos. Es recomendado por la OMS para no complicaciones falciparum malaria. | La dosis estándar requerida es de 4 mg/kg por día de Artesunate más 25 mg/kg de Mefloquina como dosis dividida de 15 mg/kg en el día dos y 10 mg/kg en el día tres. |
| Artemether y lumefantrina (Coartem Riamet, Faverid, Amatem, Lonart o AL) | Esta combinación ha sido ampliamente probada en 16 ensayos clínicos, demostrando su eficacia en niños menores de 5 años y ha demostrado ser mejor tolerada que las combinaciones artesunate más mefloquina. No hay efectos secundarios graves documentados, pero el medicamento no se recomienda en mujeres embarazadas o lactantes debido a pruebas limitadas de seguridad en estos grupos. Esta es la opción más viable para el uso generalizado y está disponible en fórmulas de dosis fija, aumentando así el cumplimiento y la adhesión. Es recomendado por la OMS para no complicaciones falciparum malaria. | |
| Artesunate y sulfadoxine/pyrimethamine ()Ariplus o Amalar más) | Esta es una combinación bien tolerada, pero el nivel general de eficacia todavía depende del nivel de resistencia a la sulfadoxina y la pirimetamina, limitando así el uso. La OMS recomienda que no se aplique falciparum malaria. | Se recomienda en dosis de 4 mg/kg de Artesunate por día durante tres días y una dosis única de 25 mg/kg de SP. |
| Dihydroartemisinin-piperaquine ()Duo-Cotecxin, o Artekin) | Ha sido estudiado principalmente en China, Vietnam y otros países en SEAsia. La droga ha demostrado ser altamente eficaz (más del 90%). Es recomendado por la OMS para no complicaciones falciparum malaria. | |
| Artesinin/piperaguine/primaquineEliminación rápida de la malaria mediante la erradicación de la fuente (FEMSE) | Este protocolo incluye tres dosis de Artequick, espaciadas un mes de distancia. La primera dosis está acompañada por una de primaquina. Un programa experimental en las islas Comoras empleó el protocolo. Al comienzo, más del 90% de los habitantes de algunas aldeas tenían malaria. En una isla el número de casos cayó en un 95%. En 2012, en la segunda isla, el número de casos disminuyó en un 97%. | |
| Pironaridine y artesunate (Pyronaridine y artesunate)Pyramax) | Pyramax desarrollado por Shin Poong Pharmaceutical and Medicines for Malaria Venture (MMV). Esta es una primera terapia combinada basada en la dosis fija que se otorgará una opinión científica positiva para la eficacia, seguridad y calidad de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en virtud del artículo 58 para el tratamiento de P. falciparum y P. vivax en adultos y niños mayores de 20 kg sobre la base de cinco ensayos de fase III multicéntricos realizados en África y Asia sudoriental. Pyramax ha demostrado ser altamente eficaz (más del 97%) en ambas especies y sólo ACT aprobado por estricta autoridad reguladora para el tratamiento de ambos P. falciparum y P vivax para ahora. |
Otras combinaciones
Se han utilizado o se están desarrollando varias otras combinaciones antipalúdicas. Por ejemplo, clorproguanil-dapsona y artesunato (CDA) parecen eficaces, pero es probable que el problema de la hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) impida su uso generalizado.
Por tipo de paludismo
Los medicamentos antipalúdicos y sus combinaciones también pueden clasificarse según el tipo de malaria en el que se usan.
Paludismo falciparum
Las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) son los tratamientos antipalúdicos recomendados para la malaria no complicada causada por P. falciparum. La elección de ACT en un país o región se basará en el nivel de resistencia a los componentes de la combinación. Para las mujeres embarazadas, el tratamiento de primera línea recomendado durante el primer trimestre es quinina más clindamicina durante siete días. En el segundo y tercer trimestre, se recomienda administrar ACT que se sabe que son efectivos en el país/región o artesunato más clindamicina durante siete días, o quinina más clindamicina durante siete días. Las mujeres lactantes deben recibir tratamiento antipalúdico estándar (incluidos los ACT), excepto dapsona, primaquina y tetraciclinas. En lactantes y niños pequeños, se recomienda administrar ACT como tratamiento de primera línea, prestando atención a la dosificación precisa y asegurando que se mantenga la dosis administrada.
En malaria falciparum grave, se recomienda realizar una evaluación clínica rápida y confirmar el diagnóstico, seguido de la administración de dosis completas de tratamiento antipalúdico parenteral sin demora con el antipalúdico eficaz que esté disponible primero. Para adultos, se recomienda el artesunato intravenoso (IV) o intramuscular (IM). La quinina es una alternativa aceptable si no se dispone de artesunato parenteral. Los antipalúdicos parenterales deben administrarse durante un mínimo de 24 h en el tratamiento de la malaria grave, independientemente de la capacidad del paciente para tolerar antes la medicación oral. A partir de entonces, se recomienda completar el tratamiento dando un curso completo de cualquiera de los siguientes:
- un ACT
- artesunate más clindamicina o doxiciclina;
- quinina más clindamicina o doxiciclina.
Vivax paludismo
La cloroquina sigue siendo el tratamiento de elección para la malaria vivax, excepto en la región de Irian Jaya (Nueva Guinea Occidental) de Indonesia y Papua Nueva Guinea geográficamente contigua, donde la resistencia a la cloroquina es común (hasta al 20% de resistencia).
Malaria en aves de corral
No hay medicamentos aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la malaria en las aves de corral.
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