Macrófago

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Los macrófagos (abreviados como , o MP) (griego: comedores grandes, del griego μακρός (makrós) = grande, φαγεῖν (phagein) = comer) son un tipo de glóbulo blanco del sistema inmunitario que engulle y digiere patógenos, como células cancerosas, microbios, desechos celulares y sustancias extrañas, que no tienen proteínas que son específicas de las células sanas del cuerpo en su superficie. El proceso se llama fagocitosis, que actúa para defender al huésped contra infecciones y lesiones.

Estos grandes fagocitos se encuentran esencialmente en todos los tejidos, donde patrullan en busca de patógenos potenciales mediante el movimiento ameboidal. Toman varias formas (con varios nombres) en todo el cuerpo (p. ej., histiocitos, células de Kupffer, macrófagos alveolares, microglía y otros), pero todos forman parte del sistema de fagocitos mononucleares. Además de la fagocitosis, juegan un papel crítico en la defensa no específica (inmunidad innata) y también ayudan a iniciar mecanismos de defensa específicos (inmunidad adaptativa) al reclutar otras células inmunitarias como los linfocitos. Por ejemplo, son importantes como presentadores de antígenos para las células T. En los seres humanos, los macrófagos disfuncionales causan enfermedades graves, como la enfermedad granulomatosa crónica, que provoca infecciones frecuentes.

Más allá de aumentar la inflamación y estimular el sistema inmunitario, los macrófagos también desempeñan un importante papel antiinflamatorio y pueden disminuir las reacciones inmunitarias mediante la liberación de citocinas. Los macrófagos que favorecen la inflamación se denominan macrófagos M1, mientras que los que disminuyen la inflamación y estimulan la reparación de los tejidos se denominan macrófagos M2. Esta diferencia se refleja en su metabolismo; Los macrófagos M1 tienen la capacidad única de metabolizar la arginina a la molécula "asesina" de óxido nítrico, mientras que los macrófagos M2 tienen la capacidad única de metabolizar la arginina a la molécula "reparadora" de ornitina. Sin embargo, esta dicotomía se ha cuestionado recientemente a medida que se ha descubierto una mayor complejidad.

Los macrófagos humanos tienen aproximadamente 21 micrómetros (0,00083 pulgadas) de diámetro y se producen por la diferenciación de monocitos en los tejidos. Se pueden identificar mediante citometría de flujo o tinción inmunohistoquímica por su expresión específica de proteínas como CD14, CD40, CD11b, CD64, F4/80 (ratones)/EMR1 (humano), lisozima M, MAC-1/MAC-3 y CD68.

Los macrófagos fueron descubiertos y nombrados por primera vez por Élie Metchnikoff, un zoólogo ruso, en 1884.

Estructura

Tipos

La mayoría de los macrófagos están estacionados en puntos estratégicos donde es probable que ocurra una invasión microbiana o acumulación de partículas extrañas. Estas células juntas como un grupo se conocen como el sistema de fagocitos mononucleares y anteriormente se conocían como el sistema reticuloendotelial. Cada tipo de macrófago, determinado por su ubicación, tiene un nombre específico:

Nombre de celdaUbicación anatómica
Macrófagos del tejido adiposoTejido adiposo (grasa)
monocitosMédula ósea/sangre
Células KupfferHígado
Histiocitos sinusalesGanglios linfáticos
Macrófagos alveolares (células de polvo)alvéolos pulmonares
Macrófagos tisulares (histiocitos) que conducen a células gigantesTejido conectivo
MicroglíaSistema nervioso central
células de HofbauerPlacenta
Células mesangiales intraglomerularesRiñón
osteoclastosHueso
células de langerhansPiel
Células epitelioidesGranulomas
Macrófagos de pulpa roja (células de revestimiento sinusoidal)Pulpa roja de bazo
macrófagos peritonealesCavidad peritoneal
LysoMacparche de Peyer

Las investigaciones relacionadas con las células de Kupffer se ven obstaculizadas porque en los seres humanos, las células de Kupffer solo son accesibles para el análisis inmunohistoquímico de biopsias o autopsias. De ratas y ratones, son difíciles de aislar y, después de la purificación, solo se pueden obtener aproximadamente 5 millones de células de un ratón.

Los macrófagos pueden expresar funciones paracrinas dentro de órganos que son específicos de la función de ese órgano. En los testículos, por ejemplo, se ha demostrado que los macrófagos pueden interactuar con las células de Leydig al secretar 25-hidroxicolesterol, un oxisterol que las células vecinas de Leydig pueden convertir en testosterona. Además, los macrófagos testiculares pueden participar en la creación de un entorno inmunitario privilegiado en los testículos y en la mediación de la infertilidad durante la inflamación de los testículos.

Los macrófagos residentes en el corazón participan en la conducción eléctrica a través de la comunicación por unión comunicante con los miocitos cardíacos.

Los macrófagos se pueden clasificar sobre la base de la función fundamental y la activación. De acuerdo con esta agrupación, hay macrófagos activados clásicamente (M1), macrófagos que cicatrizan heridas (también conocidos como macrófagos activados alternativamente (M2)) y macrófagos reguladores (Mregs).

Desarrollo

Los macrófagos que residen en los tejidos adultos sanos se derivan de los monocitos circulantes o se establecen antes del nacimiento y luego se mantienen durante la vida adulta independientemente de los monocitos. Por el contrario, la mayoría de los macrófagos que se acumulan en los sitios enfermos normalmente se derivan de los monocitos circulantes. Cuando un monocito ingresa al tejido dañado a través del endotelio de un vaso sanguíneo, proceso conocido como extravasación de leucocitos, sufre una serie de cambios para convertirse en un macrófago. Los monocitos son atraídos a un sitio dañado por sustancias químicas a través de la quimiotaxis, provocada por una variedad de estímulos que incluyen células dañadas, patógenos y citoquinas liberadas por macrófagos que ya se encuentran en el sitio. En algunos sitios, como los testículos, se ha demostrado que los macrófagos pueblan el órgano a través de la proliferación.A diferencia de los neutrófilos de vida corta, los macrófagos sobreviven más tiempo en el cuerpo, hasta varios meses.

Función

Fagocitosis

Los macrófagos son fagocitos profesionales y están altamente especializados en la eliminación de células muertas o moribundas y desechos celulares. Este papel es importante en la inflamación crónica, ya que las primeras etapas de la inflamación están dominadas por neutrófilos, que son ingeridos por los macrófagos si alcanzan la mayoría de edad (ver CD31 para una descripción de este proceso).

Al principio, los neutrófilos son atraídos a un sitio, donde realizan su función y mueren, antes de que ellos o sus trampas extracelulares de neutrófilos sean fagocitados por los macrófagos. Cuando está en el sitio, la primera ola de neutrófilos, después del proceso de envejecimiento y después de las primeras 48 horas, estimula la aparición de los macrófagos por lo que estos macrófagos luego ingerirán los neutrófilos envejecidos.

La eliminación de células moribundas es manejada, en mayor medida, por macrófagos fijos, que permanecerán en lugares estratégicos como los pulmones, el hígado, el tejido neural, los huesos, el bazo y el tejido conectivo, ingiriendo materiales extraños como patógenos y reclutando macrófagos adicionales. si es necesario.

Cuando un macrófago ingiere un patógeno, el patógeno queda atrapado en un fagosoma, que luego se fusiona con un lisosoma. Dentro del fagolisosoma, las enzimas y los peróxidos tóxicos digieren el patógeno. Sin embargo, algunas bacterias, como Mycobacterium tuberculosis, se han vuelto resistentes a estos métodos de digestión. Las Salmonellae tifoideas inducen su propia fagocitosis por parte de los macrófagos del huésped in vivo e inhiben la digestión por acción lisosomal, por lo que utilizan los macrófagos para su propia replicación y provocan la apoptosis de los macrófagos. Los macrófagos pueden digerir más de 100 bacterias antes de que finalmente mueran debido a sus propios compuestos digestivos.

Papel en la inmunidad adaptativa

Los macrófagos son células versátiles que desempeñan muchas funciones. Como carroñeros, eliminan del cuerpo las células desgastadas y otros desechos. Junto con las células dendríticas, son las más importantes entre las células que presentan antígenos, un papel crucial en el inicio de una respuesta inmunitaria. Como células secretoras, los monocitos y macrófagos son vitales para la regulación de las respuestas inmunitarias y el desarrollo de la inflamación; producen una amplia gama de potentes sustancias químicas (monoquinas) que incluyen enzimas, proteínas del complemento y factores reguladores como la interleuquina-1. Al mismo tiempo, llevan receptores para linfoquinas que les permiten ser "activados" en una búsqueda decidida de microbios y células tumorales.

Después de digerir un patógeno, un macrófago presentará el antígeno (una molécula, con mayor frecuencia una proteína que se encuentra en la superficie del patógeno y que el sistema inmunitario utiliza para su identificación) del patógeno a la célula T colaboradora correspondiente. La presentación se realiza integrándolo en la membrana celular y mostrándolo unido a una molécula MHC clase II (MHCII), indicando a otros glóbulos blancos que el macrófago no es un patógeno, a pesar de tener antígenos en su superficie.

Eventualmente, la presentación del antígeno da como resultado la producción de anticuerpos que se adhieren a los antígenos de los patógenos, lo que facilita que los macrófagos se adhieran a su membrana celular y los fagociten. En algunos casos, los patógenos son muy resistentes a la adhesión de los macrófagos.

La presentación del antígeno en la superficie de los macrófagos infectados (en el contexto del MHC de clase II) en un ganglio linfático estimula la proliferación de TH1 (células T auxiliares de tipo 1) (principalmente debido a la secreción de IL-12 del macrófago). Cuando una célula B en el ganglio linfático reconoce el mismo antígeno de superficie sin procesar en la bacteria con su anticuerpo unido a la superficie, el antígeno se somete a endocitosis y se procesa. Luego, el antígeno procesado se presenta en MHCII en la superficie de la célula B. Las células T que expresan el receptor de células T que reconoce el complejo antígeno-MHCII (con factores coestimuladores: CD40 y CD40L) hacen que las células B produzcan anticuerpos que ayudan a la opsonización del antígeno para que los fagocitos puedan eliminar mejor las bacterias.

Los macrófagos proporcionan otra línea de defensa contra las células tumorales y las células somáticas infectadas con hongos o parásitos. Una vez que una célula T ha reconocido su antígeno particular en la superficie de una célula aberrante, la célula T se convierte en una célula efectora activada, produciendo mediadores químicos conocidos como linfoquinas que estimulan a los macrófagos a una forma más agresiva.

Subtipos de macrófagos

Hay varias formas activadas de macrófagos. A pesar de un espectro de formas de activar los macrófagos, existen dos grupos principales denominados M1 y M2. Macrófagos M1: como se mencionó anteriormente (anteriormente denominados macrófagos activados clásicamente), los macrófagos "asesinos" M1 son activados por LPS e IFN-gamma, y ​​secretan niveles altos de IL-12 y niveles bajos de IL-10. Los macrófagos M1 tienen funciones proinflamatorias, bactericidas y fagocíticas.Por el contrario, la designación de "reparación" M2 (también conocida como macrófagos activados alternativamente) se refiere en general a los macrófagos que funcionan en procesos constructivos como la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos, y aquellos que desactivan la activación dañina del sistema inmunitario mediante la producción de citocinas antiinflamatorias como IL-10. M2 es el fenotipo de los macrófagos tisulares residentes y la IL-4 puede aumentar aún más. Los macrófagos M2 producen altos niveles de IL-10, TGF-beta y bajos niveles de IL-12. Los macrófagos asociados a tumores son principalmente del fenotipo M2 y parecen promover activamente el crecimiento tumoral.

Los macrófagos existen en una variedad de fenotipos que están determinados por el papel que desempeñan en la maduración de la herida. Los fenotipos se pueden separar predominantemente en dos categorías principales; M1 y M2. Los macrófagos M1 son el fenotipo dominante observado en las primeras etapas de la inflamación y son activados por cuatro mediadores clave: interferón-γ (IFN-γ), factor de necrosis tumoral (TNF) y patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Estas moléculas mediadoras crean una respuesta proinflamatoria que, a su vez, produce citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 y el TNF. A diferencia de los macrófagos M1, los macrófagos M2 secretan una respuesta antiinflamatoria mediante la adición de interleucina-4 o interleucina-13. También desempeñan un papel en la cicatrización de heridas y son necesarios para la revascularización y la reepitelización. Los macrófagos M2 se dividen en cuatro tipos principales según sus funciones: M2a, M2b, M2c y M2d. Todavía está en discusión cómo se determinan los fenotipos M2, pero los estudios han demostrado que su entorno les permite adaptarse al fenotipo que sea más apropiado para curar la herida de manera eficiente.

Los macrófagos M2 son necesarios para la estabilidad vascular. Producen factor de crecimiento endotelial vascular-A y TGF-β1.Hay un cambio de fenotipo de macrófagos M1 a M2 en heridas agudas, sin embargo, este cambio se ve afectado por heridas crónicas. Esta desregulación da como resultado macrófagos M2 insuficientes y sus correspondientes factores de crecimiento que ayudan en la reparación de heridas. Con la falta de estos factores de crecimiento/citocinas antiinflamatorias y una sobreabundancia de citocinas proinflamatorias de los macrófagos M1, las heridas crónicas no pueden curarse de manera oportuna. Normalmente, después de que los neutrófilos comen desechos/patógenos, realizan apoptosis y se eliminan. En este punto, la inflamación no es necesaria y M1 cambia a M2 (antiinflamatorio). Sin embargo, la desregulación ocurre cuando los macrófagos M1 no pueden o no fagocitan los neutrófilos que han sufrido apoptosis, lo que conduce a una mayor migración e inflamación de los macrófagos.

Tanto los macrófagos M1 como los M2 juegan un papel en la promoción de la aterosclerosis. Los macrófagos M1 promueven la aterosclerosis por inflamación. Los macrófagos M2 pueden eliminar el colesterol de los vasos sanguíneos, pero cuando el colesterol se oxida, los macrófagos M2 se convierten en células espumosas apoptóticas que contribuyen a la placa ateromatosa de la aterosclerosis.

Papel en la regeneración muscular

El primer paso para comprender la importancia de los macrófagos en la reparación, el crecimiento y la regeneración de los músculos es que hay dos "oleadas" de macrófagos con el inicio del uso de músculos dañados: subpoblaciones que tienen y no tienen una influencia directa en la reparación de los músculos. La ola inicial es una población fagocítica que aparece durante los períodos de mayor uso de los músculos que son suficientes para causar la lisis de la membrana muscular y la inflamación de la membrana, que pueden ingresar y degradar el contenido de las fibras musculares lesionadas. Estos macrófagos fagocíticos invasores tempranos alcanzan su concentración más alta aproximadamente 24 horas después del inicio de alguna forma de lesión o recarga de las células musculares. Su concentración disminuye rápidamente después de 48 horas.El segundo grupo son los tipos no fagocíticos que se distribuyen cerca de las fibras regenerativas. Estos alcanzan su punto máximo entre dos y cuatro días y permanecen elevados durante varios días mientras se reconstruye el tejido muscular. La primera subpoblación no tiene un beneficio directo para reparar el músculo, mientras que el segundo grupo no fagocítico sí lo tiene.

Se cree que los macrófagos liberan sustancias solubles que influyen en la proliferación, diferenciación, crecimiento, reparación y regeneración del músculo, pero en este momento se desconoce el factor que se produce para mediar estos efectos. Se sabe que la participación de los macrófagos en la promoción de la reparación de tejidos no es específica del músculo; se acumulan en numerosos tejidos durante la fase del proceso de curación que sigue a la lesión.

Papel en la cicatrización de heridas

Los macrófagos son esenciales para la cicatrización de heridas. Reemplazan a los neutrófilos polimorfonucleares como células predominantes en la herida el segundo día después de la lesión. Atraídos al sitio de la herida por los factores de crecimiento liberados por las plaquetas y otras células, los monocitos del torrente sanguíneo ingresan al área a través de las paredes de los vasos sanguíneos. El número de monocitos en la herida alcanza su punto máximo de uno a un día y medio después de que ocurre la lesión. Una vez que están en el sitio de la herida, los monocitos maduran y se convierten en macrófagos. El bazo contiene la mitad de los monocitos del cuerpo en reserva, listos para ser desplegados en el tejido lesionado.

El papel principal de los macrófagos es fagocitar las bacterias y el tejido dañado, y también desbridan el tejido dañado mediante la liberación de proteasas. Los macrófagos también secretan una serie de factores, como factores de crecimiento y otras citocinas, especialmente durante el tercer y cuarto día posteriores a la herida. Estos factores atraen a la zona células involucradas en la etapa de proliferación de la cicatrización. Los macrófagos también pueden restringir la fase de contracción. Los macrófagos son estimulados por el bajo contenido de oxígeno de su entorno para producir factores que inducen y aceleran la angiogénesis y también estimulan las células que reepitelizan la herida, crean tejido de granulación y depositan una nueva matriz extracelular.Al secretar estos factores, los macrófagos contribuyen a impulsar el proceso de cicatrización de heridas a la siguiente fase.

Papel en la regeneración de las extremidades

Los científicos han aclarado que, además de devorar desechos materiales, los macrófagos están involucrados en la regeneración típica de las extremidades de la salamandra. Descubrieron que la eliminación de los macrófagos de una salamandra resultó en una falla en la regeneración de las extremidades y una respuesta de cicatrización.

Papel en la homeostasis del hierro

Como se describió anteriormente, los macrófagos juegan un papel clave en la eliminación de células muertas o moribundas y desechos celulares. Los eritrocitos tienen una vida media de 120 días, por lo que los macrófagos del bazo y el hígado los destruyen constantemente. Los macrófagos también engullirán macromoléculas y, por lo tanto, desempeñarán un papel clave en la farmacocinética de los hierros parenterales.

El hierro que se libera de la hemoglobina se almacena internamente en ferritina o se libera a la circulación a través de la ferroportina. En los casos en que los niveles sistémicos de hierro están elevados, o cuando hay inflamación, los niveles elevados de hepcidina actúan sobre los canales de ferroportina de los macrófagos, lo que hace que el hierro permanezca dentro de los macrófagos.

Papel en la retención de pigmento

Los melanófagos son un subconjunto de macrófagos residentes en tejidos capaces de absorber pigmento, ya sea nativo del organismo o exógeno (como los tatuajes), del espacio extracelular. A diferencia de los melanocitos de la unión dendrítica, que sintetizan melanosomas y contienen varias etapas de su desarrollo, los melanófagos solo acumulan melanina fagocitada en fagosomas similares a lisosomas. Esto ocurre repetidamente cuando el pigmento de los macrófagos dérmicos muertos es fagocitado por sus sucesores, preservando el tatuaje en el mismo lugar.

Papel en la homeostasis tisular

Cada tejido alberga su propia población especializada de macrófagos residentes, que mantienen interconexiones recíprocas con el estroma y el tejido funcional. Estos macrófagos residentes son sésiles (no migratorios), proporcionan factores de crecimiento esenciales para respaldar la función fisiológica del tejido (p. ej., diafonía entre macrófagos y neuronas en los intestinos) y pueden proteger activamente el tejido del daño inflamatorio.

Macrófagos asociados a nervios

Los macrófagos asociados a los nervios o NAM son aquellos macrófagos residentes en tejidos que se sabe que están asociados con los nervios. Se sabe que algunos de ellos tienen una morfología alargada de hasta 200um

Significación clínica

Debido a su papel en la fagocitosis, los macrófagos están implicados en muchas enfermedades del sistema inmunitario. Por ejemplo, participan en la formación de granulomas, lesiones inflamatorias que pueden estar provocadas por un gran número de enfermedades. Se han descrito, por ejemplo, algunos trastornos, en su mayoría raros, de fagocitosis y función macrófaga ineficaces.

Como huésped de patógenos intracelulares.

En su papel como células inmunitarias fagocíticas, los macrófagos son responsables de engullir a los patógenos para destruirlos. Algunos patógenos subvierten este proceso y en su lugar viven dentro del macrófago. Esto proporciona un entorno en el que el patógeno se oculta al sistema inmunitario y le permite replicarse.

Las enfermedades con este tipo de comportamiento incluyen la tuberculosis (causada por Mycobacterium tuberculosis) y la leishmaniasis (causada por especies de Leishmania).

Para minimizar la posibilidad de convertirse en el huésped de una bacteria intracelular, los macrófagos han desarrollado mecanismos de defensa como la inducción de óxido nítrico y de intermediarios de oxígeno reactivo, que son tóxicos para los microbios. Los macrófagos también han desarrollado la capacidad de restringir el suministro de nutrientes del microbio e inducir la autofagia.

Tuberculosis

Una vez engullido por un macrófago, el agente causante de la tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, evita las defensas celulares y utiliza la célula para replicarse. La evidencia reciente sugiere que en respuesta a la infección pulmonar de Mycobacterium tuberculosis, los macrófagos periféricos maduran al fenotipo M1. El fenotipo del macrófago M1 se caracteriza por una mayor secreción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α e IL-6) y un aumento de las actividades glucolíticas esenciales para la eliminación de la infección.

Leishmaniosis

Tras la fagocitosis por un macrófago, el parásito Leishmania se encuentra en una vacuola fagocítica. En circunstancias normales, esta vacuola fagocítica se convertiría en un lisosoma y su contenido sería digerido. Leishmania altera este proceso y evita ser destruida; en cambio, hacen un hogar dentro de la vacuola.

Chikungunya

La infección de macrófagos en las articulaciones se asocia con inflamación local durante y después de la fase aguda de Chikungunya (causada por CHIKV o virus Chikungunya).

Otros

El adenovirus (la causa más frecuente de conjuntivitis) puede permanecer latente en un macrófago del hospedador, con diseminación viral continua de 6 a 18 meses después de la infección inicial.

Brucella spp. puede permanecer latente en un macrófago a través de la inhibición de la fusión fagosoma-lisosoma; Causa brucelosis (fiebre ondulante).

Legionella pneumophila, el agente causante de la enfermedad del legionario, también establece residencia dentro de los macrófagos.

Enfermedad del corazón

Los macrófagos son las células predominantes involucradas en la creación de las lesiones de placa progresivas de la aterosclerosis.

El reclutamiento focal de macrófagos ocurre después del inicio del infarto agudo de miocardio. Estos macrófagos funcionan para eliminar desechos, células apoptóticas y prepararse para la regeneración de tejidos.

Infección por VIH

Los macrófagos también juegan un papel en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Al igual que las células T, los macrófagos pueden infectarse con el VIH e incluso convertirse en un reservorio de replicación del virus en curso en todo el cuerpo. El VIH puede ingresar al macrófago a través de la unión de gp120 a CD4 y al segundo receptor de membrana, CCR5 (un receptor de quimiocinas). Tanto los monocitos como los macrófagos circulantes sirven como reservorio para el virus. Los macrófagos son más capaces de resistir la infección por el VIH-1 que las células T CD4+, aunque la susceptibilidad a la infección por el VIH difiere entre los subtipos de macrófagos.

Cáncer

Los macrófagos pueden contribuir al crecimiento y progresión tumoral al promover la proliferación e invasión de células tumorales, fomentar la angiogénesis tumoral y suprimir las células inmunitarias antitumorales. Atraídos por las células tumorales hambrientas de oxígeno (hipóxicas) y necróticas, promueven la inflamación crónica. Los compuestos inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa liberado por los macrófagos activan el factor nuclear kappa B de cambio de genes. Luego, el NF-κB ingresa al núcleo de una célula tumoral y activa la producción de proteínas que detienen la apoptosis y promueven la proliferación celular. e inflamación.Además, los macrófagos sirven como fuente de muchos factores proangiogénicos, incluido el factor endotelial vascular (VEGF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF/CSF1) e IL-1 e IL -6 contribuyendo aún más al crecimiento del tumor. Se ha demostrado que los macrófagos se infiltran en varios tumores. Su número se correlaciona con un mal pronóstico en ciertos tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama, cuello uterino, vejiga, cerebro y próstata. Se cree que los macrófagos asociados a tumores (TAM) adquieren un fenotipo M2, lo que contribuye al crecimiento y la progresión del tumor. Algunos tumores también pueden producir factores, incluidos M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 y angiotensina II, que desencadenan la amplificación y movilización de macrófagos en los tumores.La investigación en varios modelos de estudio sugiere que los macrófagos a veces pueden adquirir funciones antitumorales. Por ejemplo, los macrófagos pueden tener actividad citotóxica para matar células tumorales directamente; también es importante la cooperación de las células T y los macrófagos para suprimir los tumores. Esta cooperación implica no solo el contacto directo de las células T y los macrófagos, con la presentación del antígeno, sino que también incluye la secreción de combinaciones adecuadas de citocinas, que mejoran la actividad antitumoral de las células T. Hallazgos de estudios recientes sugieren que al forzar la expresión de IFN-α en macrófagos infiltrantes de tumores, es posible atenuar su actividad protumoral innata y reprogramar el microambiente tumoral hacia una activación de células dendríticas más eficaz y una citotoxicidad de células efectoras inmunitarias.Además, los macrófagos del seno subcapsular en los ganglios linfáticos que drenan el tumor pueden suprimir la progresión del cáncer al contener la propagación de materiales derivados del tumor.

Terapia del cáncer

Los estudios experimentales indican que los macrófagos pueden afectar todas las modalidades terapéuticas, incluidas la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia y la terapia dirigida. Los macrófagos pueden influir en los resultados del tratamiento tanto positiva como negativamente. Los macrófagos pueden ser protectores de diferentes maneras: pueden eliminar las células tumorales muertas (en un proceso llamado fagocitosis) luego de tratamientos que eliminan estas células; pueden servir como depósitos de medicamentos para algunos medicamentos contra el cáncer; también pueden ser activados por algunas terapias para promover la inmunidad antitumoral. Los macrófagos también pueden ser perjudiciales de varias formas: por ejemplo, pueden suprimir diversas quimioterapias, radioterapias e inmunoterapias.Debido a que los macrófagos pueden regular la progresión tumoral, actualmente se están probando estrategias terapéuticas para reducir el número de estas células o para manipular sus fenotipos en pacientes con cáncer. Sin embargo, los macrófagos también están involucrados en la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) y se ha propuesto que este mecanismo es importante para ciertos anticuerpos de inmunoterapia contra el cáncer.

Obesidad

Se ha observado que un mayor número de macrófagos proinflamatorios dentro del tejido adiposo obeso contribuye a las complicaciones de la obesidad, incluida la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.

Por tanto, la modulación del estado inflamatorio de los macrófagos del tejido adiposo se ha considerado una posible diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la obesidad. Aunque los macrófagos del tejido adiposo están sujetos al control homeostático antiinflamatorio por inervación simpática, los experimentos con ratones con el gen ADRB2 inactivado indican que este efecto se ejerce indirectamente a través de la modulación de la función de los adipocitos, y no a través de la activación directa de los receptores adrenérgicos Beta-2, lo que sugiere que los adrenérgicos la estimulación de los macrófagos puede ser insuficiente para afectar la inflamación o la función del tejido adiposo en la obesidad.

Dentro del tejido graso (adiposo) de los ratones deficientes en CCR2, existe un mayor número de eosinófilos, una mayor activación de macrófagos alternativos y una propensión a la expresión de citoquinas tipo 2. Además, este efecto se exageró cuando los ratones se volvieron obesos debido a una dieta rica en grasas. Esto se debe en parte a un cambio de fenotipo de los macrófagos inducido por la necrosis de las células grasas (adipocitos). En un individuo obeso, algunos adipocitos revientan y sufren muerte necrótica, lo que hace que los macrófagos M2 residentes cambien al fenotipo M1. Esta es una de las causas de un estado inflamatorio crónico sistémico de bajo grado asociado a la obesidad.

Macrófagos intestinales

Aunque tienen una estructura muy similar a los macrófagos tisulares, los macrófagos intestinales han desarrollado características y funciones específicas dado su entorno natural, que es el tracto digestivo. Los macrófagos y los macrófagos intestinales tienen una gran plasticidad provocando que su fenotipo se vea alterado por su entorno. Al igual que los macrófagos, los macrófagos intestinales son monocitos diferenciados, aunque los macrófagos intestinales deben coexistir con el microbioma en los intestinos. Este es un desafío considerando que las bacterias que se encuentran en el intestino no se reconocen como "propias" y podrían ser objetivos potenciales para la fagocitosis por parte de los macrófagos.

Para evitar la destrucción de las bacterias intestinales, los macrófagos intestinales han desarrollado diferencias clave en comparación con otros macrófagos. Principalmente, los macrófagos intestinales no inducen respuestas inflamatorias. Mientras que los macrófagos tisulares liberan varias citocinas inflamatorias, como IL-1, IL-6 y TNF-α, los macrófagos intestinales no producen ni secretan citocinas inflamatorias. Este cambio es causado directamente por el entorno de los macrófagos intestinales. Las células epiteliales intestinales circundantes liberan TGF-β, que induce el cambio de macrófago proinflamatorio a macrófago no inflamatorio.

Aunque la respuesta inflamatoria está regulada a la baja en los macrófagos intestinales, todavía se lleva a cabo la fagocitosis. No hay caída en la eficiencia de la fagocitosis, ya que los macrófagos intestinales son capaces de fagocitar eficazmente las bacterias, S. typhimurium y E. coli, pero los macrófagos intestinales aún no liberan citocinas, incluso después de la fagocitosis. Además, los macrófagos intestinales no expresan receptores de lipopolisacárido (LPS), IgA o IgG. La falta de receptores de LPS es importante para el intestino, ya que los macrófagos intestinales no detectan los patrones moleculares asociados a microbios (MAMPS/PAMPS) del microbioma intestinal. Tampoco expresan los receptores del factor de crecimiento IL-2 e IL-3.

Papel en la enfermedad

Se ha demostrado que los macrófagos intestinales desempeñan un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), como la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). En un intestino sano, los macrófagos intestinales limitan la respuesta inflamatoria en el intestino, pero en un estado de enfermedad, el número y la diversidad de macrófagos intestinales están alterados. Esto conduce a la inflamación del intestino y los síntomas de la enfermedad de la EII. Los macrófagos intestinales son fundamentales para mantener la homeostasis intestinal. La presencia de inflamación o patógeno altera esta homeostasis y al mismo tiempo altera los macrófagos intestinales. Todavía no se ha determinado un mecanismo para la alteración de los macrófagos intestinales por reclutamiento de nuevos monocitos o cambios en los macrófagos intestinales ya presentes.

Medios de comunicación

Historia

Los macrófagos fueron descubiertos por primera vez a fines del siglo XIX por Ilya Metchnikoff.