Loperamida

Loperamida, comercializada bajo la marca Imodium, entre otras, es un medicamento utilizado para disminuir la frecuencia de la diarrea. A menudo se usa para este propósito en el síndrome del intestino irritable, la enfermedad inflamatoria del intestino y el síndrome del intestino corto. No se recomienda para personas con sangre en las heces, mucosidad en las heces o fiebre. El medicamento se toma por vía oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, estreñimiento, somnolencia, vómitos y sequedad de boca. Puede aumentar el riesgo de megacolon tóxico. La seguridad de la loperamida durante el embarazo no está clara, pero no se ha encontrado evidencia de daño. Parece ser seguro en la lactancia. Es un opioide que no se absorbe significativamente en el intestino y no cruza la barrera hematoencefálica cuando se usa en dosis normales. Funciona al desacelerar las contracciones de los intestinos.

La loperamida se fabricó por primera vez en 1969 y se usó médicamente en 1976. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La loperamida está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el 330º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 700 mil recetas.

Usos médicos

La loperamida es eficaz para el tratamiento de varios tipos de diarrea. Esto incluye el control de la diarrea aguda inespecífica, la diarrea leve del viajero, el síndrome del intestino irritable, la diarrea crónica por resección intestinal y la diarrea crónica secundaria a la enfermedad inflamatoria intestinal. También es útil para reducir el gasto de la ileostomía. Los usos fuera de etiqueta para la loperamida también incluyen diarrea inducida por quimioterapia, especialmente relacionada con el uso de irinotecán.

La loperamida no debe utilizarse como tratamiento primario en casos de diarrea sanguinolenta, exacerbación aguda de colitis ulcerosa o enterocolitis bacteriana.

La loperamida a menudo se compara con el difenoxilato. Los estudios sugieren que la loperamida es más efectiva y tiene menos efectos secundarios neurales.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas al medicamento más comúnmente asociadas con la loperamida son estreñimiento (que ocurre en 1,7 a 5,3 % de los usuarios), mareos (hasta 1,4 %), náuseas (0,7 a 3,2 %) y calambres abdominales (0,5 a 3,0 %).. Los efectos secundarios raros, pero más graves, incluyen megacolon tóxico, íleo paralítico, angioedema, anafilaxia/reacciones alérgicas, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, retención urinaria y golpe de calor. Los síntomas más frecuentes de sobredosis de loperamida son somnolencia, vómitos y dolor abdominal o ardor. Las dosis altas pueden provocar problemas cardíacos, como ritmos cardíacos anormales.

Contraindicaciones

Debe evitarse el tratamiento en presencia de fiebre alta o si las heces tienen sangre. No se recomienda el tratamiento para personas que podrían tener efectos negativos por el estreñimiento de rebote. Si existe sospecha de diarrea asociada a organismos que pueden penetrar las paredes intestinales, como E. coli O157:H7 o Salmonella, la loperamida está contraindicada como tratamiento primario. El tratamiento con loperamida no se utiliza en la C sintomática. difficile, ya que aumenta el riesgo de retención de toxinas y precipitación de megacolon tóxico.

La loperamida debe administrarse con precaución a personas con insuficiencia hepática debido a la reducción del metabolismo de primer paso. Además, se debe tener precaución al tratar a personas con VIH/SIDA avanzado, ya que se han informado casos de megacolon tóxico viral y bacteriano. Si se observa distensión abdominal, se debe interrumpir el tratamiento con loperamida.

Niños

No se recomienda el uso de loperamida en niños menores de dos años. Se han realizado informes raros de íleo paralítico fatal asociado con distensión abdominal. La mayoría de estos informes ocurrieron en el contexto de disentería aguda, sobredosis y con niños muy pequeños menores de dos años. Una revisión de loperamida en niños menores de 12 años encontró que los eventos adversos graves ocurrieron solo en niños menores de tres años. El estudio informó que el uso de loperamida debe estar contraindicado en niños menores de 3 años, sistémicamente enfermos, desnutridos, moderadamente deshidratados o con diarrea sanguinolenta. En 1990, todas las formulaciones para niños del antidiarreico loperamida fueron prohibidas en Pakistán.

Pregnancy and breastfeeding

No se recomienda el uso de loperamida en el Reino Unido durante el embarazo o por madres lactantes. En los EE. UU., la loperamida está clasificada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) como categoría C de embarazo. Los estudios en modelos de rata no han mostrado teratogenicidad, pero no se han realizado suficientes estudios en humanos. Un estudio prospectivo controlado de 89 mujeres expuestas a la loperamida durante su primer trimestre de embarazo no mostró un mayor riesgo de malformaciones. Este, sin embargo, fue sólo un estudio con un tamaño de muestra pequeño. La loperamida puede estar presente en la leche materna y no se recomienda para madres lactantes.

Interacciones medicamentosas

La loperamida es un sustrato de la glicoproteína P; por lo tanto, la concentración de loperamida aumenta cuando se administra con un inhibidor de la glicoproteína P. Los inhibidores comunes de la glicoproteína P incluyen quinidina, ritonavir y ketoconazol. La loperamida es capaz de disminuir la absorción de algunos otros fármacos. Por ejemplo, las concentraciones de saquinavir pueden disminuir a la mitad cuando se administra con loperamida.

La loperamida es un agente antidiarreico, que disminuye el movimiento intestinal. Como tal, cuando se combina con otros medicamentos antimotilidad, aumenta el riesgo de estreñimiento. Estos medicamentos incluyen otros opioides, antihistamínicos, antipsicóticos y anticolinérgicos.

Mecanismo de acción

La loperamida es un agonista de los receptores opioides y actúa sobre los receptores opioides μ en el plexo mientérico del intestino grueso. Actúa como la morfina, disminuyendo la actividad del plexo mientérico, lo que disminuye el tono de los músculos lisos longitudinales y circulares de la pared intestinal. Esto aumenta el tiempo que el material permanece en el intestino, lo que permite que se absorba más agua de la materia fecal. También disminuye los movimientos de masa colónica y suprime el reflejo gastrocólico.

La circulación de la loperamida en el torrente sanguíneo está limitada de dos formas. La salida de la glicoproteína P en la pared intestinal reduce el paso de la loperamida, y la fracción de cruce del fármaco se reduce aún más a través del metabolismo de primer paso por el hígado. La loperamida se metaboliza en un compuesto similar a MPTP, pero es poco probable que ejerza neurotoxicidad.

Barrera hematoencefálica

La salida de la glicoproteína P también evita que la loperamida circulante atraviese efectivamente la barrera hematoencefálica, por lo que generalmente solo puede antagonizar los receptores muscarínicos en el sistema nervioso periférico y actualmente tiene una puntuación de uno en la escala de carga cognitiva anticolinérgica. La administración concomitante de inhibidores de la glucoproteína P, como la quinidina, permite potencialmente que la loperamida atraviese la barrera hematoencefálica y produzca efectos centrales similares a los de la morfina. Se descubrió que la loperamida tomada con quinidina produce depresión respiratoria, lo que indica una acción opioide central.

Se ha demostrado que las dosis altas de loperamida causan una dependencia física leve durante los estudios preclínicos, específicamente en ratones, ratas y monos rhesus. Se observaron síntomas de abstinencia leve de opiáceos después de la interrupción abrupta del tratamiento a largo plazo de animales con loperamida.

Cuando se aprobó originalmente para uso médico en los Estados Unidos, la loperamida se consideró un narcótico y se colocó en la Lista II de la Ley de Sustancias Controladas de 1970. Se transfirió a la Lista V el 17 de julio de 1977 y luego se eliminó el control el 3 de noviembre de 1982..

Química

Síntesis

La loperamida se sintetiza a partir de la lactona 3,3-difenildihidrofuran-2(3H)-ona y 4-oxopiperidina-1-carboxilato de etilo, a escala de laboratorio. A gran escala se sigue una síntesis similar, excepto que la lactona y la piperidinona se producen a partir de materiales más baratos en lugar de comprarlos.

La lactona se hace reaccionar con ácido bromhídrico en ácido acético para formar el ácido γ-bromo de anillo abierto. Este se convierte en cloruro de ácido con cloruro de tionilo y se hace reaccionar con dimetilamina, lo que conduce a la sal de bromuro de amonio.

El 4-oxopiperidina-1-carboxilato de etilo se somete a una adición nucleófila quimioselectiva de cloruro de (4-clorofenil)magnesio, un reactivo de Grignard, a la cetona que da el alcohol terciario. El grupo protector carbamato se escinde usando hidróxido de potasio, dando el derivado de piperidina correspondiente.

El bromuro de amonio sufre una sustitución nucleófila de apertura de anillo con el nitrógeno de piperidina actuando como nucleófilo, lo que lleva al aislamiento de la loperamida.

Propiedades físicas

La loperamida generalmente se fabrica como sal de clorhidrato. Su polimorfo principal tiene un punto de fusión de 224 °C y existe un segundo polimorfo con un punto de fusión de 218 °C. Se ha identificado una forma tetrahidratada que funde a 190 °C.

La sal de clorhidrato es soluble en varios solventes orgánicos, particularmente alcoholes y solventes apróticos dipolares. Es escasamente soluble en agua.

Historia

El clorhidrato de loperamida fue sintetizado por primera vez en 1969 por Paul Janssen de Janssen Pharmaceuticals en Beerse, Bélgica, luego de descubrimientos previos de clorhidrato de difenoxilato (1956) y citrato de fentanilo (1960).

Los primeros informes clínicos sobre la loperamida se publicaron en 1973 en el Journal of Medicinal Chemistry, siendo el inventor uno de los autores. El nombre de la prueba fue "R-18553". El óxido de loperamida tiene un código de investigación diferente: R-58425.

El ensayo contra el placebo se llevó a cabo entre diciembre de 1972 y febrero de 1974, y sus resultados se publicaron en 1977 en la revista Gut.

En 1973, Janssen comenzó a promocionar la loperamida bajo la marca Imodium. En diciembre de 1976, Imodium obtuvo la aprobación de la FDA de EE. UU.

Durante la década de 1980, Imodium se convirtió en el antidiarreico recetado más vendido en los Estados Unidos.

En marzo de 1988, McNeil Pharmaceutical comenzó a vender loperamida como medicamento de venta libre bajo la marca Imodium A-D.

En la década de 1980, la loperamida también existía en forma de gotas (Imodium Drops) y jarabe. Inicialmente, estaba destinado al uso de niños, pero Johnson & Johnson lo retiró voluntariamente del mercado en 1990 después de que se registraran 18 casos de íleo paralítico (que resultaron en seis muertes) en Pakistán y fueran informados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). En los años siguientes (1990-1991), se restringió el uso de productos que contenían loperamida para niños en varios países (de dos a cinco años de edad).

A fines de la década de 1980, antes de que la patente estadounidense expirara el 30 de enero de 1990, McNeil comenzó a desarrollar Imodium Advanced que contenía loperamida y simeticona para tratar la diarrea y los gases. En marzo de 1997, la empresa patentó esta combinación. El medicamento fue aprobado en junio de 1997 por la FDA como Imodium Multi-Symptom Relief en forma de tableta masticable. En noviembre de 2000 se aprobó una formulación en comprimidos.

En noviembre de 1993, se lanzó la loperamida como una tableta de desintegración oral basada en la tecnología Zydis.

En 2013, la loperamida en forma de comprimidos de 2 mg se añadió a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS.

En 2020, investigadores de la Universidad de Goethe descubrieron que la loperamida era eficaz para eliminar las células de glioblastoma.

Sociedad y cultura

Estado legal

Anteriormente, la loperamida era una sustancia controlada en los Estados Unidos. Primero, era una sustancia controlada de la Lista II. Sin embargo, esto se redujo al Anexo V. La loperamida finalmente se eliminó del control en 1982, cortesía del Honorable entonces Administrador Francis M. Mullen, Jr. Desde entonces, la sustancia no ha sido regulada bajo la Ley de Sustancias Controladas.

Economía

La loperamida se vende como medicamento genérico. En 2016, Imodium fue uno de los medicamentos de venta libre de marca más vendidos en Gran Bretaña, con ventas de 32,7 millones de libras esterlinas.

Nombres de marca

La loperamida se comercializó originalmente como Imodium y se venden muchas marcas genéricas.

Uso fuera de etiqueta/no aprobado

Por lo general, se ha considerado que la loperamida tiene un riesgo relativamente bajo de uso indebido. En 2012, no se realizaron informes de abuso de loperamida. En 2015, sin embargo, se publicaron informes de casos de uso de loperamida en dosis extremadamente altas. La intención principal de los usuarios ha sido controlar los síntomas de abstinencia de los opioides, como la diarrea, aunque una pequeña parte obtiene efectos psicoactivos con estas dosis más altas. A estas dosis más altas se produce penetración en el sistema nervioso central y el uso a largo plazo puede conducir a tolerancia, dependencia y abstinencia en caso de interrupción abrupta. Con el nombre de 'la metadona de los pobres', los médicos advirtieron que el aumento de las restricciones sobre la disponibilidad de opioides recetados aprobada en respuesta a la epidemia de opioides estaba impulsando a los usuarios recreativos a recurrir a la loperamida como medicamento de venta libre. tratamiento de contador para los síntomas de abstinencia. La FDA respondió a estas advertencias pidiendo a los fabricantes de medicamentos que limitaran voluntariamente el tamaño del paquete de loperamida por razones de seguridad pública. Sin embargo, no existe una restricción de cantidad en la cantidad de paquetes que se pueden comprar, y la mayoría de las farmacias no se sienten capaces de restringir su venta, por lo que no está claro si esta intervención tendrá algún impacto sin una regulación adicional para colocar la loperamida detrás del mostrador. Desde 2015, se han publicado varios informes de cardiotoxicidad a veces fatal debido al abuso de loperamida en dosis altas.