Locus coeruleus

El locus coeruleus () (LC), también escrito locus caeruleus o locus ceruleus, es un Núcleo en la protuberancia del tronco encefálico involucrado en las respuestas fisiológicas al estrés y al pánico. Es parte del sistema de activación reticular.

El locus coeruleus, que en latín significa "mancha azul", es el sitio principal para la síntesis cerebral de norepinefrina (noradrenalina). El locus coeruleus y las áreas del cuerpo afectadas por la norepinefrina que produce se describen colectivamente como el sistema locus coeruleus-noradrenérgico o sistema LC-NA. La noradrenalina también puede liberarse directamente a la sangre desde la médula suprarrenal.

Anatomía

Micrografo mostrando el locus coeruleus (derecho de imagen) en una sección axial de los pons. El cuarto ventrículo (zona blanca cuasitriangular) está en la parte superior izquierda de la imagen. La línea media se ve a la izquierda. La gran zona blanca en la esquina superior izquierda es donde estaría el cerebelo. Tinción HE-LFB.

Locus coeruleus destacó en verde.

El locus coeruleus (LC) se encuentra en la zona posterior de la puente rostral en el piso lateral del cuarto ventrículo. Está compuesto en su mayoría por neuronas de tamaño mediano. Los gránulos de melanina dentro de las neuronas del LC contribuyen a su color azul. Por lo tanto, también se le conoce como núcleo pigmentoso pontis, que significa "núcleo muy pigmentado de la protuberancia". La neuromelanina se forma por la polimerización de la norepinefrina y es análoga a la neuromelanina negra basada en dopamina en la sustancia negra.

En humanos adultos (19-78), el locus coeruleus tiene entre 22.000 y 51.000 neuronas pigmentadas en total que varían en tamaño entre 31.000 y 60.000 μm³.

Conexiones

Las proyecciones de este núcleo llegan a todas partes. Por ejemplo, inervan la médula espinal, el tronco del encéfalo, el cerebelo, el hipotálamo, los núcleos de relevo talámicos, la amígdala, el telencéfalo basal y la corteza. La norepinefrina de la LC tiene un efecto excitador en la mayor parte del cerebro, mediando la excitación y preparando las neuronas del cerebro para que se activen mediante estímulos.

Como importante centro de control homeostático del cuerpo, el locus coeruleus recibe aferencias del hipotálamo. La circunvolución del cíngulo y la amígdala también inervan el LC, lo que permite que el dolor emocional y los factores estresantes desencadenen respuestas noradrenérgicas. El cerebelo y las aferencias de los núcleos del rafe también se proyectan hacia el LC, en particular el núcleo pontino del rafe y el núcleo dorsal del rafe.

Entradas

El locus coeruleus recibe información de otras regiones del cerebro, principalmente:

• La corteza prefrontal medial, cuya conexión es constante, excitatoria y aumenta la fuerza con niveles elevados de actividad en el sujeto
• La Nucleus paragigantocellularis, que integra estímulos autonómicos y ambientales
• El preposito Nucleus, que está involucrado en la mirada
• El hipotálamo Lateral, que libera orexina, que, así como sus otras funciones, es excitatorio en el locus coeruleus.

Salidas

Las proyecciones del locus coeruleus consisten en neuronas que utilizan la norepinefrina como su neurotransmisor principal. Estas proyecciones incluyen las siguientes conexiones:

• LC → Amygdala y Hippocampus
• LC → Tallo cerebral y cordón espinal
• LC → Cerebellum
• LC → corteza cerebral
• LC → Hypothalamus
• LC → Tectum
• LC → Thalamus
• LC → Zona tegmental ventral

Función

Está relacionado con muchas funciones a través de sus amplias proyecciones. El sistema LC-NA modula los circuitos corticales, subcorticales, cerebelosos, del tronco encefálico y de la médula espinal. Algunas de las funciones más importantes influenciadas por este sistema son:

• Ciclo de despertar y despertar sueño
• Atención y memoria
• Flexibilidad conductual y cognitiva, creatividad, inhibición conductual y estrés (psicológico)
• Control cognitivo
• Toma de decisiones y maximización de la utilidad
• Emociones
• Neuroplicidad
• Posición y equilibrio
• Fallo del modelo mundial donde se violan fuertemente las predicciones sobre el mundo

El locus coeruleus es parte del sistema de activación reticular y está casi completamente inactivado durante el sueño con movimientos oculares rápidos.

Fisiopatología

El locus coeruleus puede aparecer en la depresión clínica, el trastorno de pánico, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ansiedad. Se cree que algunos medicamentos, incluidos los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (reboxetina, atomoxetina), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (venlafaxina, duloxetina) y los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina (bupropión), muestran eficacia al actuar sobre las neuronas de esta área.

Las investigaciones continúan revelando que la norepinefrina (NE) es un regulador crítico de numerosas actividades, desde la respuesta al estrés, la formación de la memoria hasta la atención y la excitación. Muchos trastornos neuropsiquiátricos se precipitan a partir de alteraciones de los neurocircuitos modulados por NE: trastornos del afecto, trastornos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático, TDAH y enfermedad de Alzheimer. Las alteraciones en el locus coeruleus (LC) acompañan a la desregulación de la función NE y probablemente desempeñan un papel clave en la fisiopatología de estos trastornos neuropsiquiátricos.

En estrés

El locus coeruleus es responsable de mediar muchos de los efectos simpáticos durante el estrés. El locus coeruleus se activa con el estrés y responderá aumentando la secreción de norepinefrina, lo que a su vez alterará la función cognitiva (a través de la corteza prefrontal), aumentará la motivación (a través del núcleo accumbens), activará el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y aumentará la descarga simpática/inhibición del tono parasimpático (a través del tronco del encéfalo). Específicamente para la activación del eje hipotálamo-pituitario suprarrenal, la norepinefrina estimulará la secreción del factor liberador de corticotropina del hipotálamo, que induce la liberación de hormona adrenocorticotrópica desde la hipófisis anterior y la posterior síntesis de cortisol en las glándulas suprarrenales. La norepinefrina liberada por el locus coeruleus se retroalimentará para inhibir su producción, y el factor liberador de corticotropina se retroalimentará para inhibir su producción, mientras se alimenta positivamente al locus coeruleus para aumentar la producción de norepinefrina.

El papel del LC en la función cognitiva en relación con el estrés es complejo y multimodal. La norepinefrina liberada por la LC puede actuar sobre los receptores α2 para aumentar la memoria de trabajo, o un exceso de NE puede disminuir la memoria de trabajo al unirse a los receptores α1 de menor afinidad.

La investigación psiquiátrica ha documentado que una mayor capacidad de respuesta postsináptica noradrenérgica en la vía neuronal (circuito cerebral) que se origina en el locus coeruleus y termina en el núcleo basolateral de la amígdala es un factor importante en la fisiopatología de la mayoría de los circuitos de miedo inducidos por el estrés. y especialmente en el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Las neuronas LC son probablemente el origen de la primera o segunda "pata" del "circuito de trastorno de estrés postraumático" Un importante estudio realizado en 2005 sobre veteranos del ejército estadounidense fallecidos en la Segunda Guerra Mundial ha demostrado que el trastorno de estrés postraumático relacionado con el combate está asociado con una disminución postmortem del número de neuronas en el locus coeruleus (LC) en el lado derecho del cerebro.

En abstinencia de opiáceos

Los opioides inhiben la activación de las neuronas en el locus coeruleus. Cuando se suspende el consumo de opioides, el aumento de la actividad del locus coeruleus contribuye a los síntomas de abstinencia de opioides. La clonidina, agonista del receptor adrenérgico α2, se utiliza para contrarrestar este efecto de abstinencia al disminuir la neurotransmisión adrenérgica desde el locus coeruleus.

Síndrome de Rett

El defecto genético del regulador transcripcional MECP2 es responsable del síndrome de Rett. Una deficiencia de MECP2 se ha asociado con disfunciones catecolaminérgicas relacionadas con el sistema autónomo y simpatoadrenérgico en modelos murinos del síndrome de Rett (RTT). El locus coeruleus es la principal fuente de inervación noradrenérgica en el cerebro y envía conexiones generalizadas a las áreas del cerebro rostral (corteza cerebral, hipocampo, hipotálamo) y caudal (cerebelo, núcleos del tronco encefálico). De hecho, una alteración de esta estructura podría contribuir a varios síntomas observados en ratones con deficiencia de MECP2. Se mostraron cambios en las propiedades electrofisiológicas de las células del locus ceruleus. Estos cambios en las células del Locus Coeruleus incluyen hiperexcitabilidad y disminución del funcionamiento de su inervación noradrenérgica. Se detectó una reducción del nivel de ARNm de tirosina hidroxilasa (TH), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas, en toda la protuberancia de ratones machos sin MECP2, así como en ratones hembra adultos heterocigotos. Utilizando técnicas de inmunocuantificación, se demostró una disminución del nivel de tinción de la proteína TH, del número de neuronas que expresan TH del locus coeruleus y de la densidad de arborización dendrítica que rodea la estructura en ratones sintomáticos con deficiencia de MECP2. Sin embargo, las células del locus coeruleus no están muriendo, sino que es más probable que pierdan su fenotipo completamente maduro, ya que no se detectaron neuronas apoptóticas en la protuberancia. Los investigadores han concluido que, "debido a que estas neuronas son una fuente fundamental de norepinefrina en todo el tronco encefálico y el prosencéfalo y están involucradas en la regulación de diversas funciones alteradas en el síndrome de Rett, como la respiración y la cognición, planteamos la hipótesis de que el locus coeruleus es un sitio crítico en el que la pérdida de MECP2 produce disfunción del SNC. Por lo tanto, la restauración de la función normal del locus ceruleus puede tener un valor terapéutico potencial en el tratamiento del síndrome de Rett. Esto podría explicar por qué un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (desipramina, DMI), que aumenta los niveles extracelulares de NE en todas las sinapsis noradrenérgicas, mejoró algunos síntomas del síndrome de Rett en un modelo de ratón con síndrome de Rett.

Enfermedades neurodegenerativas

El locus ceruleus se ve afectado en muchas formas de enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Parkinson genética e idiopática, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick o enfermedad de Alzheimer. También se ve afectado en el síndrome de Down. Por ejemplo, hay hasta un 80% de pérdida de neuronas del locus ceruleus en la enfermedad de Alzheimer. Los modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer muestran una progresión acelerada después de la destrucción química del locus ceruleus y los ovillos neurofibrilares, un biomarcador primario de La enfermedad de Alzheimer puede encontrarse en el locus ceruleus décadas antes de cualquier síntoma clínico. La norepinefrina de las células del locus ceruleus, además de su función de neurotransmisor, se difunde localmente desde las "varicosidades". Como tal, proporciona un agente antiinflamatorio endógeno en el microambiente alrededor de las neuronas, las células gliales y los vasos sanguíneos en la neocorteza y el hipocampo. Se ha demostrado que la norepinefrina estimula la microglia del ratón para suprimir la producción de citoquinas inducida por Aβ y promueve la fagocitosis de Aβ. Esto sugiere que la degeneración del locus ceruleus podría ser responsable del aumento de la deposición de Aβ en los cerebros con EA. La degeneración de las neuronas pigmentadas en esta región en la enfermedad de Alzheimer y Parkinson se puede visualizar in vivo con Neuromelanin MRI. Desde la marcada degeneración del locus coeruleus y las propiedades neuroprotectoras de la noradrenalina, Ian Robertson propuso la "Teoría noradrenérgica de la reserva cognitiva" lo que postula que la regulación positiva del sistema locus coeruleus-noradrenérgico a lo largo de la vida puede mejorar la estimulación cognitiva contribuyendo a la reserva cognitiva previniendo la neurodegeneración. La evidencia reciente parece respaldar esta teoría que señala que la integridad del locus coeruleus es el principal responsable del mantenimiento biológico del cerebro, la eficiencia cognitiva y la reducción de la carga neuropatológica.

Privación de sueño

Los estudios en animales demostraron que la privación del sueño puede reducir la cantidad de neuronas en el locus coeruleus. Por lo tanto, la posibilidad de daños duraderos a las funciones del cerebro humano debido a la falta de sueño se ha convertido en un tema de debate.

Historia

El locus coeruleus fue descubierto en 1784 por Félix Vicq-d'Azyr, redescrito más tarde por Johann Christian Reil en 1809 y nombrado por los hermanos Joseph y Karl Wenzel en 1812. Se encontró alta actividad monoaminooxidasa en el roedor LC. en 1959, se encontraron monoaminas en 1964 y las proyecciones generalizadas de neuronas noradrenérgicas en la década de 1970. Un avance importante en la comprensión de la organización anatómica del locus coeruleus fue la aplicación de la técnica de Falck-Hillarp, que combina tejido liofilizado y formaldehído para hacer que las catecolaminas (como la norepinefrina) y la serotonina emitan fluorescencia en las secciones de tejido.

Etimología

Coeruleus o caeruleus

Los 'ingleses' nombre locus coeruleus es en realidad una expresión latina que consta del sustantivo locus, "lugar" o "lugar" y el adjetivo coeruleus, "azul oscuro" o "azul cielo". Esto se tradujo acertadamente al inglés como lugar azul en 1907 en la traducción al inglés de la nomenclatura anatómica latina oficial de 1895, Nomina Anatomica. El nombre de locus coeruleus se deriva de su apariencia azul en el tejido cerebral sin teñir. El color se debe a la dispersión de la luz de la neuromelanina en los cuerpos de las células nerviosas noradrenérgicas (que producen norepinefrina).

La ortografía coeruleus en realidad se considera incorrecta, y los diccionarios de latín clásico prefieren caeruleus. Caeruleus se deriva de caelum, de ahí la escritura con -ae, como caeluleus → caeruleus. Caelum en latín clásico podría referirse a el cielo, el cielo o la bóveda celeste. En el latín medieval se pueden encontrar variantes ortográficas como coelum para el latín clásico caelum y cerulans para el latín clásico caerulans. . En inglés, el adjetivo de color cerulean se deriva del latín caeruleus. Además, techo se deriva en última instancia del latín caelum.

Nomenclatura latina oficial

La nomenclatura latina oficial, Nomina Anatomica, ratificada en Basilea en 1895 y en Jena en 1935, contenía la forma ortográficamente correcta locus caeruleus. La Nomina Anatomica publicada en 1955 introdujo sin darse cuenta la ortografía incorrecta locus coeruleus, sin más explicaciones. La edición posterior monoftongó el diptongo, dando como resultado locus ceruleus, ya que proclamaron que: "Todos los diptongos deberían eliminarse". Esta forma se mantuvo en la edición posterior. Las siguientes dos ediciones de 1977 y 1983 revirtieron la ortografía a la ortografía incorrecta locus coeruleus, mientras que la edición posterior de 1989 finalmente volvió a la ortografía correcta locus caeruleus. La edición actual de la Nomina Anatomica, rebautizada como Terminologia Anatomica, dicta locus caeruleus en su lista de expresiones latinas y menciona correspondientemente locus caeruleus en su lista de equivalentes en inglés. Esto está en línea con la declaración hecha por el presidente de la Terminología Anatómica de que "el comité decidió que los términos latinos cuando se usan en inglés deben estar en latín correcto".

En la cultura popular

En The Big Bang Theory, temporada 5, episodio 16 ("The Vacation Solution"), Amy le pide a Sheldon que extraiga el locus coeruleus de una muestra de tejido.