Lisosoma

Un lisosoma es un orgánulo unido a una membrana que se encuentra en muchas células animales. Son vesículas esféricas que contienen enzimas hidrolíticas que pueden descomponer muchos tipos de biomoléculas. Un lisosoma tiene una composición específica, tanto de sus proteínas de membrana como de sus proteínas luminales. El pH de la luz (~4.5–5.0) es óptimo para las enzimas involucradas en la hidrólisis, análoga a la actividad del estómago. Además de la degradación de polímeros, el lisosoma participa en varios procesos celulares, incluida la secreción, la reparación de la membrana plasmática, la apoptosis, la señalización celular y el metabolismo energético.

Los lisosomas actúan como el sistema de eliminación de desechos de la célula al digerir los materiales usados ​​en el citoplasma, tanto desde el interior como desde el exterior de la célula. El material del exterior de la célula se absorbe por endocitosis, mientras que el material del interior de la célula se digiere por autofagia. Los tamaños de los orgánulos varían mucho: los más grandes pueden tener más de 10 veces el tamaño de los más pequeños. Fueron descubiertos y nombrados por el biólogo belga Christian de Duve, quien finalmente recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974.

Se sabe que los lisosomas contienen más de 60 enzimas diferentes y tienen más de 50 proteínas de membrana. Las enzimas de los lisosomas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso y se exportan al aparato de Golgi al ser reclutadas por un complejo compuesto por proteínas CLN6 y CLN8. Las enzimas pasan del aparato de Golgi a los lisosomas en pequeñas vesículas, que se fusionan con vesículas ácidas más grandes. Las enzimas destinadas a un lisosoma se etiquetan específicamente con la molécula manosa 6-fosfato, para que se clasifiquen adecuadamente en vesículas acidificadas.

En 2009, Marco Sardiello y colaboradores descubrieron que la síntesis de la mayoría de las enzimas lisosomales y proteínas de membrana está controlada por el factor de transcripción EB (TFEB), que promueve la transcripción de genes nucleares. Las mutaciones en los genes de estas enzimas son responsables de más de 50 trastornos genéticos humanos diferentes, que se conocen colectivamente como enfermedades de almacenamiento lisosomal. Estas enfermedades resultan de una acumulación de sustratos específicos, debido a la incapacidad para descomponerlos. Estos defectos genéticos están relacionados con varios trastornos neurodegenerativos, cánceres, enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Descubrimiento

Christian de Duve, presidente del Laboratorio de Química Fisiológica de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica, había estado estudiando el mecanismo de acción de una hormona pancreática, la insulina, en las células hepáticas. Para 1949, él y su equipo se habían centrado en la enzima llamada glucosa 6-fosfatasa, que es la primera enzima crucial en el metabolismo del azúcar y el objetivo de la insulina. Ya sospechaban que esta enzima desempeñaba un papel clave en la regulación de los niveles de azúcar en sangre. Sin embargo, incluso después de una serie de experimentos, no lograron purificar ni aislar la enzima de los extractos celulares. Por lo tanto, probaron un procedimiento más arduo de fraccionamiento celular, mediante el cual los componentes celulares se separan en función de su tamaño mediante centrifugación.

Lograron detectar la actividad enzimática de la fracción microsomal. Este fue el paso crucial en el descubrimiento fortuito de los lisosomas. Para estimar esta actividad enzimática, utilizaron la de la enzima fosfatasa ácida estandarizada y encontraron que la actividad era solo el 10% del valor esperado. Un día, se midió la actividad enzimática de las fracciones de células purificadas que se habían refrigerado durante cinco días. Sorprendentemente, la actividad de la enzima se incrementó a la normalidad de la de la muestra fresca. El resultado fue el mismo sin importar cuántas veces repitieran la estimación, y llevó a la conclusión de que una barrera similar a una membrana limitaba la accesibilidad de la enzima a su sustrato, y que las enzimas podían difundirse después de unos días (y reaccionar con su sustrato). Describieron esta barrera similar a una membrana como un "

Quedó claro que esta enzima de la fracción celular provenía de fracciones membranosas, que definitivamente eran orgánulos celulares, y en 1955 De Duve los denominó "lisosomas" para reflejar sus propiedades digestivas. El mismo año, Alex B. Novikoff de la Universidad de Vermont visitó el laboratorio de De Duve y obtuvo con éxito las primeras micrografías electrónicas del nuevo orgánulo. Usando un método de tinción para la fosfatasa ácida, de Duve y Novikoff confirmaron la ubicación de las enzimas hidrolíticas de los lisosomas usando estudios de microscopía óptica y electrónica. de Duve ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 por este descubrimiento.

Originalmente, De Duve había denominado a los orgánulos "bolsas suicidas" o "sacos suicidas" de las células, por su papel hipotético en la apoptosis. Sin embargo, desde entonces se ha llegado a la conclusión de que solo juegan un papel menor en la muerte celular.

Función y estructura

Los lisosomas contienen una variedad de enzimas, lo que permite que la célula descomponga varias biomoléculas que engulle, incluidos péptidos, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos (lipasa lisosomal). Las enzimas responsables de esta hidrólisis requieren un ambiente ácido para una actividad óptima.

Además de poder descomponer polímeros, los lisosomas son capaces de fusionarse con otros orgánulos y digerir estructuras grandes o desechos celulares; a través de la cooperación con los fagosomas, pueden realizar la autofagia, limpiando las estructuras dañadas. Del mismo modo, son capaces de descomponer partículas de virus o bacterias en la fagocitosis de macrófagos.

El tamaño de los lisosomas varía de 0,1 μm a 1,2 μm. Con un pH que oscila entre ~4,5 y 5,0, el interior de los lisosomas es ácido en comparación con el citosol ligeramente básico (pH 7,2). La membrana lisosomal protege el citosol y, por lo tanto, el resto de la célula, de las enzimas degradantes dentro del lisosoma. La célula está además protegida de cualquier hidrolasa ácida lisosomal que drene hacia el citosol, ya que estas enzimas son sensibles al pH y no funcionan bien o no funcionan en absoluto en el entorno alcalino del citosol. Esto asegura que las moléculas citosólicas y los orgánulos no se destruyan en caso de que se produzca una fuga de las enzimas hidrolíticas del lisosoma.

El lisosoma mantiene su diferencial de pH bombeando protones ( iones H) desde el citosol a través de la membrana a través de bombas de protones y canales de iones de cloruro. Las vacuolar-ATPasas son responsables del transporte de protones, mientras que el contratransporte de iones de cloruro lo realiza el antiportador ClC-7 Cl /H. De esta manera se mantiene un ambiente ácido constante.

Obtiene su versátil capacidad de degradación por importación de enzimas con especificidad para diferentes sustratos; las catepsinas son la clase principal de enzimas hidrolíticas, mientras que la alfa-glucosidasa lisosomal es responsable de los carbohidratos y la fosfatasa ácida lisosomal es necesaria para liberar los grupos fosfato de los fosfolípidos.

Formación

Muchos componentes de las células animales se reciclan transfiriéndolos al interior o incrustándolos en secciones de membrana. Por ejemplo, en la endocitosis (más específicamente, macropinocitosis), una parte de la membrana plasmática de la célula se pellizca para formar vesículas que eventualmente se fusionarán con un orgánulo dentro de la célula. Sin reposición activa, la membrana plasmática disminuiría continuamente de tamaño. Se cree que los lisosomas participan en este sistema dinámico de intercambio de membranas y se forman mediante un proceso de maduración gradual a partir de los endosomas.

La producción de proteínas lisosomales sugiere un método de mantenimiento de los lisosomas. Los genes de proteínas lisosomales se transcriben en el núcleo en un proceso controlado por el factor de transcripción EB (TFEB). Los transcritos de ARNm salen del núcleo hacia el citosol, donde son traducidos por los ribosomas. Las cadenas peptídicas nacientes se trasladan al retículo endoplásmico rugoso, donde se modifican. Las proteínas solubles lisosomales salen del retículo endoplásmico a través de vesículas recubiertas de COPII después de ser reclutadas por el complejo EGRESS ( ER -to- G olgi r ellaying of enzymes of the lysosomal system ), que está compuesto por proteínas CLN6 y CLN8.Las vesículas COPII luego entregan enzimas lisosomales al aparato de Golgi, donde se agrega a los péptidos una etiqueta lisosomal específica, manosa 6-fosfato. La presencia de estas etiquetas permite la unión a los receptores de manosa 6-fosfato en el aparato de Golgi, un fenómeno que es crucial para el empaque adecuado en vesículas destinadas al sistema lisosomal.

Al salir del aparato de Golgi, la vesícula llena de enzima lisosomal se fusiona con un endosoma tardío, un orgánulo relativamente ácido con un pH aproximado de 5,5. Este entorno ácido provoca la disociación de las enzimas lisosomales de los receptores de manosa 6-fosfato. Las enzimas se empaquetan en vesículas para su posterior transporte a los lisosomas establecidos. El propio endosoma tardío eventualmente puede convertirse en un lisosoma maduro, como lo demuestra el transporte de los componentes de la membrana endosomal desde los lisosomas de regreso a los endosomas.

Entrada de patógenos

Como punto final de la endocitosis, el lisosoma también actúa como salvaguarda para evitar que los patógenos puedan llegar al citoplasma antes de degradarse. Los patógenos a menudo secuestran vías endocíticas como la pinocitosis para poder ingresar a la célula. El lisosoma evita la entrada fácil a la célula al hidrolizar las biomoléculas de los patógenos necesarias para sus estrategias de replicación; la actividad lisosomal reducida da como resultado un aumento de la infectividad viral, incluido el VIH. Además, las toxinas AB ₅ como el cólera secuestran la vía endosomal mientras evaden la degradación lisosomal.

Significación clínica

Los lisosomas están involucrados en un grupo de deficiencias genéticamente heredadas, o mutaciones llamadas enfermedades de almacenamiento lisosomal (LSD), errores congénitos del metabolismo causados ​​por una disfunción de una de las enzimas. Se estima que la tasa de incidencia es de 1 en 5.000 nacimientos, y se espera que la cifra real sea mayor, ya que es probable que muchos casos no se diagnostiquen o se diagnostiquen erróneamente. La causa principal es la deficiencia de una hidrolasa ácida. Otras condiciones se deben a defectos en las proteínas de la membrana lisosomal que no logran transportar la enzima, proteínas lisosomales solubles no enzimáticas. El efecto inicial de tales trastornos es la acumulación de macromoléculas específicas o compuestos monoméricos dentro del sistema endosómico-autofágico-lisosomal.Esto da como resultado vías de señalización anormales, homeostasis del calcio, biosíntesis y degradación de lípidos y tráfico intracelular, lo que finalmente conduce a trastornos patogénicos. Los órganos más afectados son el cerebro, las vísceras, los huesos y los cartílagos.

No existe un tratamiento médico directo para curar las LSD. La LSD más común es la enfermedad de Gaucher, que se debe a la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa. En consecuencia, el sustrato de la enzima, el ácido graso glucosilceramida, se acumula, particularmente en los glóbulos blancos, lo que a su vez afecta el bazo, el hígado, los riñones, los pulmones, el cerebro y la médula ósea. La enfermedad se caracteriza por hematomas, fatiga, anemia, plaquetas sanguíneas bajas, osteoporosis y agrandamiento del hígado y el bazo. A partir de 2017, la terapia de reemplazo enzimático está disponible para tratar 8 de las 50 a 60 LD conocidas.

La enfermedad de almacenamiento lisosomal más grave y raramente encontrada es la enfermedad de células de inclusión.

La leucodistrofia metacromática es otra enfermedad de almacenamiento lisosomal que también afecta el metabolismo de los esfingolípidos.

La actividad disfuncional del lisosoma también está fuertemente implicada en la biología del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer, el Parkinson y las enfermedades cardiovasculares.

Diferentes enzimas presentes en los lisosomas

No Señor	Enzimas	Sustrato
1	Fosfatos
	A- Fosfatasa ácida	La mayoría de los fosfomonoésteres
	B-fosfodiesterasa ácida	Oligonucleótidos y fosfodiesterasa
2	nucleasas
	A- Ribonucleasa ácida	ARN
	B- Desoxirribonucleasa ácida	ADN
3	Enzimas hidrolizantes de polisacáridos/ mucopolisacáridos
	A- β-galactosidasa	galactósidos
	B- α - Glucosidasa	glucógeno
	C- α - Manosidasa	Manósidos, glicoproteínas
	D- β- Glucoronidasa	Polisacáridos y mucopolisacáridos
	E- Lisozimas	Paredes celulares bacterianas y mucopolisacáridos
	F- hialuronidasa	Ácidos hialurónicos, sulfatos de condroitina
	H- Arilsulfatasa	Sulfatos organicos
4	Proteasas
	A- Catepsina(s)	Proteínas
	B-Colagenasa	Colágeno
	C- Peptidasa	péptidos
5	Enzimas degradadoras de lípidos
	A-Esterasa	Ésteres de acilo graso
	B- Fosfolipasa	fosfolípidos
6	Sulfatasas
	A- Arilsulfatasa (A, B y G)	Ésteres de O- y N-sulfato
	B- Glucosamina (N-acetil)-6-Sulfatasa/GNS	Glicosaminoglicanos
	C- Iduronato 2-sulfatasa/IDS	Ésteres de O- y N-sulfato

Lisosomotropismo

Las bases débiles con propiedades lipofílicas se acumulan en compartimentos intracelulares ácidos como los lisosomas. Mientras que las membranas plasmática y lisosomal son permeables para especies neutras y sin carga de bases débiles, las especies protonadas cargadas de bases débiles no penetran en las biomembranas y se acumulan dentro de los lisosomas. La concentración dentro de los lisosomas puede alcanzar niveles de 100 a 1000 veces más altos que las concentraciones extracelulares. Este fenómeno se denomina lisosomotropismo, efecto de "atrapamiento de ácido" o "bomba de protones". La cantidad de acumulación de compuestos lisosomotrópicos se puede estimar utilizando un modelo matemático basado en células.

Una parte significativa de los fármacos clínicamente aprobados son bases débiles lipofílicas con propiedades lisosomotrópicas. Esto explica una serie de propiedades farmacológicas de estos fármacos, como gradientes de concentración elevados de tejido a sangre o semividas de eliminación tisular prolongadas; estas propiedades se han encontrado para fármacos como el haloperidol, la levomepromazina y la amantadina. Sin embargo, las altas concentraciones tisulares y las largas semividas de eliminación también se explican por la lipofilicidad y la absorción de fármacos en las estructuras del tejido adiposo. Los fármacos acumulados en los lisosomas pueden inhibir importantes enzimas lisosomales, como la esfingomielinasa ácida. Dichos compuestos se denominan FIASMA (inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida)e incluyen, por ejemplo, fluoxetina, sertralina o amitriptilina.

El ambroxol es un fármaco lisosomotrópico de uso clínico para tratar estados de tos productiva por su acción mucolítica. El ambroxol desencadena la exocitosis de los lisosomas a través de la neutralización del pH lisosomal y la liberación de calcio de las reservas de calcio ácido. Presumiblemente por esta razón, también se descubrió que Ambroxol mejora la función celular en algunas enfermedades de origen lisosomal, como el Parkinson o la enfermedad de almacenamiento lisosomal.

Lupus eritematoso sistémico

La función deteriorada de los lisosomas es prominente en el lupus eritematoso sistémico, lo que impide que los macrófagos y los monocitos degraden las trampas extracelulares de neutrófilos y los complejos inmunitarios. La incapacidad para degradar los complejos inmunitarios internalizados se debe a la actividad crónica de mTORC2, que altera la acidificación de los lisosomas. Como resultado, los complejos inmunes en el lisosoma se reciclan a la superficie de los macrófagos causando una acumulación de antígenos nucleares antes de múltiples patologías asociadas con el lupus.

Controversia en botánica

Por convención científica, el término lisosoma se aplica a estos orgánulos vesiculares solo en animales, y el término vacuola se aplica a los de plantas, hongos y algas (algunas células animales también tienen vacuolas). Los descubrimientos en células vegetales desde la década de 1970 comenzaron a cuestionar esta definición. Se encuentra que las vacuolas de las plantas son mucho más diversas en estructura y función de lo que se pensaba anteriormente. Algunas vacuolas contienen sus propias enzimas hidrolíticas y realizan la clásica actividad lisosomal, que es la autofagia.Por lo tanto, se considera que estas vacuolas cumplen el papel del lisosoma animal. Según la descripción de de Duve de que "solo cuando se considera como parte de un sistema involucrado directa o indirectamente en la digestión intracelular, el término lisosoma describe una unidad fisiológica", algunos botánicos argumentaron enérgicamente que estas vacuolas son lisosomas. Sin embargo, esto no se acepta universalmente ya que las vacuolas no son estrictamente similares a los lisosomas, como en sus enzimas específicas y la falta de funciones fagocíticas. Las vacuolas no tienen actividad catabólica y no sufren exocitosis como lo hacen los lisosomas.

Etimología y pronunciación

La palabra lisosoma ( / l aɪ s oʊ s oʊ m /, / ˈ l aɪ z ə z oʊ m / ) es un latín nuevo que usa las formas combinadas lyso- (refiriéndose a lysis y derivado del latín lysis, que significa "a aflojar", a través del griego antiguo λύσις [lúsis]), y -some, de soma, "cuerpo", dando como resultado "cuerpo que lisa" o "cuerpo lítico". La forma adjetival es lisosomal. Las formas *lyosoma y *lyosomalson mucho más raros; usan la forma lyo- del prefijo, pero a menudo los lectores y editores los tratan como meras réplicas irreflexivas de errores tipográficos, lo que sin duda ha sido cierto la mayoría de las veces.