Linfocito B

Las células B, también conocidas como linfocitos B, son un tipo de glóbulo blanco del subtipo linfocito. Funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema inmunitario adaptativo. Las células B producen moléculas de anticuerpos que pueden secretarse o insertarse en la membrana plasmática donde sirven como parte de los receptores de células B. Cuando una célula B ingenua o de memoria es activada por un antígeno, prolifera y se diferencia en una célula efectora secretora de anticuerpos, conocida como plasmablasto o célula plasmática. Además, las células B presentan antígenos (también se clasifican como células presentadoras de antígeno profesionales (APC)) y secretan citoquinas. En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea, que se encuentra en el centro de la mayoría de los huesos.En las aves, las células B maduran en la bolsa de Fabricio, un órgano linfoide donde fueron descubiertas por primera vez por Chang y Glick, razón por la cual la 'B' significa bolsa y no médula ósea como comúnmente se cree.

Las células B, a diferencia de las otras dos clases de linfocitos, las células T y las células asesinas naturales, expresan receptores de células B (BCR) en su membrana celular. Los BCR permiten que la célula B se una a un antígeno extraño, contra el cual iniciará una respuesta de anticuerpos.

Desarrollo

Las células B se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) que se originan en la médula ósea. Las HSC primero se diferencian en células progenitoras multipotentes (MPP), luego en células progenitoras linfoides comunes (CLP). A partir de aquí, su desarrollo en células B ocurre en varias etapas (que se muestran en la imagen a la derecha), cada una marcada por varios patrones de expresión génica y arreglos de loci de genes de cadena H y cadena L de inmunoglobulina, el último debido a que las células B experimentan V (D) J recombinación a medida que se desarrollan.

Los linfocitos B se someten a dos tipos de selección mientras se desarrollan en la médula ósea para garantizar un desarrollo adecuado, ambos implican receptores de linfocitos B (BCR) en la superficie de la célula. La selección positiva ocurre a través de la señalización independiente de antígenos que involucra tanto al pre-BCR como al BCR. Si estos receptores no se unen a su ligando, las células B no reciben las señales adecuadas y dejan de desarrollarse. La selección negativa ocurre a través de la unión del autoantígeno con el BCR; Si el BCR puede unirse fuertemente al autoantígeno, entonces la célula B sufre uno de cuatro destinos: eliminación clonal, edición del receptor, anergia o ignorancia (la célula B ignora la señal y continúa su desarrollo).Este proceso de selección negativa conduce a un estado de tolerancia central, en el que las células B maduras no se unen a los antígenos propios presentes en la médula ósea.

Para completar el desarrollo, las células B inmaduras migran desde la médula ósea hacia el bazo como células B de transición, pasando por dos etapas de transición: T1 y T2. A lo largo de su migración al bazo y después de la entrada al bazo, se consideran células T1 B. Dentro del bazo, las células T1 B hacen la transición a las células T2 B. Las células B T2 se diferencian en células B foliculares (FO) o células B de la zona marginal (MZ) dependiendo de las señales recibidas a través del BCR y otros receptores. Una vez diferenciadas, ahora se consideran células B maduras o células B vírgenes.

Activación

La activación de las células B se produce en los órganos linfoides secundarios (SLO), como el bazo y los ganglios linfáticos. Después de que las células B maduran en la médula ósea, migran a través de la sangre a los SLO, que reciben un suministro constante de antígeno a través de la linfa circulante. En el SLO, la activación de las células B comienza cuando la célula B se une a un antígeno a través de su BCR. Aunque aún no se han determinado por completo los eventos que tienen lugar inmediatamente después de la activación, se cree que las células B se activan de acuerdo con el modelo de segregación cinética., inicialmente determinado en linfocitos T. Este modelo denota que antes de la estimulación del antígeno, los receptores se difunden a través de la membrana y entran en contacto con Lck y CD45 en igual frecuencia, lo que genera un equilibrio neto de fosforilación y no fosforilación. Solo cuando la célula entra en contacto con una célula presentadora de antígeno, el CD45 más grande se desplaza debido a la estrecha distancia entre las dos membranas. Esto permite la fosforilación neta del BCR y el inicio de la vía de transducción de señales. De los tres subconjuntos de células B, las células B FO se someten preferentemente a una activación dependiente de las células T, mientras que las células B MZ y las células B B1 se someten preferentemente a una activación independiente de las células T.

La activación de las células B se potencia a través de la actividad de CD21, un receptor de superficie en complejo con las proteínas de superficie CD19 y CD81 (las tres se conocen colectivamente como el complejo de correceptor de células B). Cuando un BCR se une a un antígeno etiquetado con un fragmento de la proteína del complemento C3, CD21 se une al fragmento C3, se coliga con el BCR unido y las señales se transducen a través de CD19 y CD81 para reducir el umbral de activación de la célula.

Activación dependiente de células T

Los antígenos que activan las células B con la ayuda de las células T se conocen como antígenos dependientes de células T (TD) e incluyen proteínas extrañas. Se denominan así porque no pueden inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. Las respuestas de las células B a estos antígenos tardan varios días, aunque los anticuerpos generados tienen una mayor afinidad y son más versátiles funcionalmente que los generados a partir de la activación independiente de las células T.

Una vez que un BCR se une a un antígeno TD, el antígeno se incorpora a la célula B mediante endocitosis mediada por receptor, se degrada y se presenta a las células T como fragmentos peptídicos en complejo con moléculas MHC-II en la membrana celular. Las células T auxiliares (T _H), típicamente las células T auxiliares foliculares (T _FH), reconocen y se unen a estos complejos MHC-II-péptido a través de su receptor de células T (TCR). Después de la unión del péptido TCR-MHC-II, las células T expresan la proteína de superficie CD40L, así como citocinas como IL-4 e IL-21.CD40L sirve como un factor coestimulador necesario para la activación de las células B al unirse al receptor de superficie de células B CD40, que promueve la proliferación de células B, el cambio de clase de inmunoglobulina y la hipermutación somática, además de mantener el crecimiento y la diferenciación de células T. Las citoquinas derivadas de células T unidas por receptores de citoquinas de células B también promueven la proliferación de células B, el cambio de clase de inmunoglobulina y la hipermutación somática, así como guían la diferenciación. Después de que las células B reciben estas señales, se consideran activadas.

Una vez activadas, las células B participan en un proceso de diferenciación de dos pasos que produce plasmablastos de vida corta para una protección inmediata y células plasmáticas de vida larga y células B de memoria para una protección persistente. El primer paso, conocido como respuesta extrafolicular, ocurre fuera de los folículos linfoides pero aún en el SLO. Durante este paso, las células B activadas proliferan, pueden cambiar de clase de inmunoglobulina y diferenciarse en plasmablastos que producen anticuerpos tempranos y débiles, principalmente de clase IgM. El segundo paso consiste en que las células B activadas ingresan a un folículo linfoide y forman un centro germinal (GC), que es un microambiente especializado donde las células B experimentan una proliferación extensa, cambio de clase de inmunoglobulina y maduración de afinidad dirigida por hipermutación somática.Estos procesos son facilitados por las células T _FH dentro del GC y generan tanto células B de memoria de alta afinidad como células plasmáticas de larga vida. Las células plasmáticas resultantes secretan grandes cantidades de anticuerpos y permanecen dentro del SLO o, más preferentemente, migran a la médula ósea.

Activación independiente de células T

Los antígenos que activan las células B sin la ayuda de las células T se conocen como antígenos independientes de las células T (TI) e incluyen polisacáridos extraños y ADN CpG no metilado. Se denominan así porque son capaces de inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. La respuesta de las células B a estos antígenos es rápida, aunque los anticuerpos generados tienden a tener menor afinidad y son menos versátiles funcionalmente que los generados a partir de la activación dependiente de las células T.

Al igual que con los antígenos TD, las células B activadas por los antígenos TI necesitan señales adicionales para completar la activación, pero en lugar de recibirlas de las células T, se proporcionan mediante el reconocimiento y la unión de un constituyente microbiano común a los receptores tipo toll (TLR) o por entrecruzamiento extenso de BCR a epítopos repetidos en una célula bacteriana. Los linfocitos B activados por los antígenos TI continúan proliferando fuera de los folículos linfoides pero aún en SLO (no se forman GC), posiblemente experimentan un cambio de clase de inmunoglobulina y se diferencian en plasmablastos de vida corta que producen anticuerpos tempranos y débiles, principalmente de clase IgM, pero también algunas poblaciones de células plasmáticas de larga vida.

Activación de células B de memoria

La activación de las células B de memoria comienza con la detección y unión de su antígeno objetivo, que es compartido por su célula B original. Algunas células B de memoria se pueden activar sin la ayuda de las células T, como ciertas células B de memoria específicas de virus, pero otras necesitan la ayuda de las células T. Tras la unión al antígeno, la célula B de memoria toma el antígeno a través de endocitosis mediada por receptor, lo degrada y lo presenta a las células T como piezas peptídicas en complejo con moléculas MHC-II en la membrana celular. Los linfocitos T auxiliares de memoria (T _H), normalmente los linfocitos T auxiliares foliculares de memoria (T _FH), derivados de linfocitos T activados con el mismo antígeno, reconocen y se unen a estos complejos MHC-II-péptido a través de su TCR.Después de la unión del péptido TCR-MHC-II y la transmisión de otras señales de la célula T _FH de memoria, la célula B de memoria se activa y se diferencia en plasmablastos y células plasmáticas a través de una respuesta extrafolicular o entra en una reacción del centro germinal donde generan plasma. células y más células B de memoria. No está claro si las células B de memoria experimentan una mayor maduración de afinidad dentro de estos GC secundarios.

Tipos de células B

explosión de plasmaCélula secretora de anticuerpos proliferativa de vida corta que surge de la diferenciación de células B. Los plasmablastos se generan en las primeras etapas de una infección y sus anticuerpos tienden a tener una afinidad más débil hacia su antígeno diana en comparación con las células plasmáticas. Los plasmablastos pueden resultar de la activación independiente de células T de células B o la respuesta extrafolicular de la activación de células B dependiente de células T.Célula de plasmaCélula secretora de anticuerpos no proliferativa de larga vida que surge de la diferenciación de células B. Existe evidencia de que las células B primero se diferencian en una célula similar a un plasmablasto y luego se diferencian en una célula plasmática. Las células plasmáticas se generan más tarde en una infección y, en comparación con los plasmablastos, tienen anticuerpos con una mayor afinidad hacia su antígeno diana debido a la maduración de la afinidad en el centro germinal (GC) y producen más anticuerpos. Las células plasmáticas suelen ser el resultado de la reacción del centro germinal de la activación de las células B dependiente de las células T, aunque también pueden ser el resultado de la activación de las células B independiente de las células T.Célula linfoplasmacitoideCélula con una mezcla de linfocitos B y características morfológicas de células plasmáticas que se cree que está estrechamente relacionada o es un subtipo de células plasmáticas. Este tipo celular se encuentra en discrasias de células plasmáticas premalignas y malignas que están asociadas con la secreción de proteínas monoclonales IgM; estas discrasias incluyen gammapatía monoclonal IgM de importancia indeterminada y macroglobulinemia de Waldenström.Célula B de memoriaCélula B latente que surge de la diferenciación de células B. Su función es circular por el cuerpo e iniciar una respuesta de anticuerpos más fuerte y rápida (conocida como respuesta anamnésica secundaria de anticuerpos) si detectan el antígeno que activó su célula B original (las células B de memoria y sus células B originales comparten la misma BCR, por lo que detectan el mismo antígeno). Las células B de memoria pueden generarse a partir de la activación dependiente de las células T a través de la respuesta extrafolicular y la reacción del centro germinal, así como de la activación independiente de las células T de las células B1.Célula B-2Células FO B y células B MZ.Célula B folicular (FO) (también conocida como célula B-2)Tipo más común de célula B y, cuando no circula por la sangre, se encuentra principalmente en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios (SLO). Son responsables de generar la mayoría de los anticuerpos de alta afinidad durante una infección.Célula B de la zona marginal (MZ)Se encuentra principalmente en la zona marginal del bazo y sirve como primera línea de defensa contra los patógenos transmitidos por la sangre, ya que la zona marginal recibe grandes cantidades de sangre de la circulación general. Pueden sufrir tanto activación independiente de células T como dependiente de células T, pero preferentemente experimentan activación independiente de células T.Célula B-1Surge de una vía de desarrollo diferente de las células B FO y las células B MZ. En ratones, pueblan predominantemente la cavidad peritoneal y la cavidad pleural, generan anticuerpos naturales (anticuerpos producidos sin infección), defienden contra patógenos de la mucosa y muestran principalmente activación independiente de células T. No se ha descubierto un verdadero homólogo de las células B-1 de ratón en humanos, aunque se han descrito varias poblaciones celulares similares a las células B-1.Célula reguladora B (Breg)Un tipo de célula B inmunosupresora que detiene la expansión de linfocitos proinflamatorios patógenos a través de la secreción de IL-10, IL-35 y TGF-β. Además, promueve la generación de células T reguladoras (Treg) al interactuar directamente con las células T para sesgar su diferenciación hacia las Treg. No se ha descrito una identidad común de células Breg y se han encontrado muchos subconjuntos de células Breg que comparten funciones reguladoras tanto en ratones como en humanos. Actualmente se desconoce si los subconjuntos de células Breg están relacionados con el desarrollo y cómo se produce exactamente la diferenciación en una célula Breg. Hay evidencia que muestra que casi todos los tipos de células B pueden diferenciarse en una célula Breg a través de mecanismos que involucran señales inflamatorias y reconocimiento de BCR.

Patología relacionada con las células B

La enfermedad autoinmune puede resultar del reconocimiento anormal de autoantígenos por parte de las células B, seguido de la producción de autoanticuerpos. Las enfermedades autoinmunes en las que la actividad de la enfermedad se correlaciona con la actividad de las células B incluyen esclerodermia, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, SII posinfeccioso y artritis reumatoide.

La transformación maligna de las células B y sus precursores puede causar una serie de cánceres, que incluyen la leucemia linfocítica crónica (LLC), la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia de células pilosas, el linfoma folicular, el linfoma no Hodgkin, el linfoma de Hodgkin y las neoplasias malignas de células plasmáticas como como mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström y ciertas formas de amiloidosis.

Epigenética

Un estudio que investigó el metiloma de las células B a lo largo de su ciclo de diferenciación, utilizando secuenciación de bisulfito de genoma completo (WGBS), mostró que existe una hipometilación desde las etapas más tempranas hasta las etapas más diferenciadas. La mayor diferencia de metilación se encuentra entre las etapas de las células B del centro germinal y las células B de memoria. Además, este estudio mostró que existe una similitud entre los tumores de células B y las células B de larga vida en sus firmas de metilación del ADN.