Inhibición del suicidio

En bioquímica, la inhibición suicida, también conocida como inactivación suicida o inhibición basada en mecanismos, es una forma irreversible de inhibición enzimática que ocurre cuando una enzima se une a un análogo de sustrato y forma un complejo irreversible con él a través de un enlace covalente durante la reacción de catálisis normal. El inhibidor se une al sitio activo donde la enzima lo modifica para producir un grupo reactivo que reacciona de manera irreversible para formar un complejo inhibidor-enzima estable. Esto generalmente utiliza un grupo protésico o una coenzima, formando iminas y compuestos carbonílicos alfa y beta insaturados electrófilos.

Ejemplos

Algunos ejemplos clínicos de inhibidores del suicidio incluyen:

• Disulfiram, que inhibe la enzima acetaldehido deshidrogenasa.
• Aspirina, que inhibe la ciclooxigena 1 y 2 enzimas.
• Ácido Clavulanico, que inhibe β-lactamasa: ácido clavulónico covalentemente se une a un residuo de serina en el sitio activo de la β-lactamasa, reestructurando la molécula de ácido clavulónico, creando una especie mucho más reactiva que ataca a otro aminoácido en el sitio activo, inactivando permanentemente, e inactivando así la enzima β-lactamasa.
• Penicilina, que inhibe DD-transpeptidase de construir paredes celulares bacterianas.
• Sulbactam, que prohíbe las cepas resistentes a la penicilina de las bacterias metabolizando la penicilina.
• AZT (zidovudina) y otros análogos nucleósidos en cadena utilizados para inhibir la transcripcióna inversa del VIH-1 en el tratamiento del VIH/SIDA.
• La eflornitina, una de las drogas utilizadas para tratar la enfermedad del sueño, es un inhibidor suicida de la decarboxilasa ornitina.
• El agente nervioso y los plaguicidas relacionados como el paratión son inhibidores del suicidio organofosforo de la acetilcolinesterasa con tiempos de envejecimiento dependientes de la capacidad de dejar grupos presentes en la moiedad organofósfora de la molécula.
• 5-fluorouracil actúa como inhibidor suicida de la sinthasa timidilato durante la síntesis de la timina de uridina. Esta reacción es crucial para la proliferación de células, especialmente aquellas que están proliferando rápidamente (como tumores de cáncer de muerte de rápido crecimiento). Al inhibir este paso, las células mueren de una muerte sin timina porque no tienen timina para crear más ADN. Esto se utiliza a menudo en combinación con metotrexato, un potente inhibidor de la enzima de reductasa dihidrofolato.
• O6-Benzylguanine, una droga que agota la alquiltransferasa de O6-alkylguanina-DNA en virtud de su similitud con la lesión objetivo de la proteína de reparación de ADN.
• Exemestane, un medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer de mama, es un inhibidor de la enzima aromatasa.
• Selegilina, aunque en la referencia adjunta el compuesto se llama "inactivador suicidio" (no inhibidor).
• Vigabatrin, un anticonvulsivo, es un inhibidor suicida de GABA-T.

Diseño racional de fármacos

Los inhibidores del suicidio se utilizan en lo que se llama "diseño racional de fármacos" donde el objetivo es crear un sustrato novedoso, basado en mecanismos y sustratos ya conocidos. El objetivo principal de este enfoque es crear sustratos que no reaccionen hasta dentro del sitio activo de esa enzima y que al mismo tiempo sean altamente específicos. Los medicamentos basados en este enfoque tienen la ventaja de producir muy pocos efectos secundarios.