Hormona liberadora de gonadotropina

Hormona liberadora de Gonadotropin ()GnRH) es una hormona liberadora responsable de la liberación de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) de la pituitaria anterior. GnRH es una hormona péptida trópica sintetizada y liberada de neuronas GnRH dentro del hipotálamo. El péptido pertenece a la familia hormonal liberadora de gonadotropina. Constituye el paso inicial en el eje hipotálmico-pituitario-gonadal.

Estructura

La identidad de GnRH fue aclarada por los premios Nobel de 1977 Roger Guillemin y Andrew V. Schally:

Como es estándar para la representación de péptidos, la secuencia se da de amino terminus a carboxyl terminus; también estándar es omisión de la designación de quirality, con la suposición de que todos los aminoácidos están en su forma L-. Las abreviaturas son las abreviaturas estándar para los aminoácidos proteinogénicos correspondientes, excepto para pyro Glu, que se refiere al ácido piroglutamico, un derivado de ácido glutámico. El NH2 en el término carboxil indica que en lugar de terminar como un carboxilato libre, termina como una carboxamida.

Síntesis

El gen, GNRH1, para el precursor de la GnRH se encuentra en el cromosoma 8. En los mamíferos, el producto final del decapéptido lineal se sintetiza a partir de una preprohormona de 89 aminoácidos en el hipotálamo anterior preóptico. Es el objetivo de varios mecanismos reguladores del eje hipotalámico-pituitario-gonadal, como la inhibición por el aumento de los niveles de estrógeno en el cuerpo.

Función

La GnRH se secreta en el torrente sanguíneo portal hipofisario en la eminencia media. La sangre portal transporta la GnRH a la glándula pituitaria, que contiene las células gonadotropas, donde la GnRH activa su propio receptor, el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), un receptor acoplado a proteína G de siete transmembranas que estimula la isoforma beta de fosfoinositida. fosfolipasa C, que luego moviliza calcio y proteína quinasa C. Esto da como resultado la activación de proteínas involucradas en la síntesis y secreción de las gonadotropinas LH y FSH. La GnRH se degrada mediante proteólisis en unos pocos minutos.

La actividad de la GnRH es muy baja durante la infancia y se activa en la pubertad o la adolescencia. Durante los años reproductivos, la actividad del pulso es fundamental para una función reproductiva exitosa, controlada por circuitos de retroalimentación. Sin embargo, una vez que se establece el embarazo, no se requiere actividad de GnRH. La actividad pulsátil puede verse alterada por una enfermedad hipotalámica-hipofisaria, ya sea por disfunción (es decir, supresión hipotalámica) o por lesiones orgánicas (traumatismo, tumor). Los niveles elevados de prolactina disminuyen la actividad de GnRH. Por el contrario, la hiperinsulinemia aumenta la actividad del pulso, lo que conduce a una actividad desordenada de LH y FSH, como se observa en el síndrome de ovario poliquístico (SOP). La formación de GnRH está congénitamente ausente en el síndrome de Kallmann.

Control de FSH y LH

En la hipófisis, la GnRH estimula la síntesis y secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Estos procesos están controlados por el tamaño y la frecuencia de los pulsos de GnRH, así como por la retroalimentación de los andrógenos y estrógenos. Se requieren pulsos de GnRH de baja frecuencia para la liberación de FSH, mientras que los pulsos de GnRH de alta frecuencia estimulan los pulsos de LH de manera uno a uno.

Existen diferencias en la secreción de GnRH entre mujeres y hombres. En los hombres, la GnRH se secreta en pulsos a una frecuencia constante; sin embargo, en las mujeres, la frecuencia de los pulsos varía durante el ciclo menstrual y hay un gran aumento de GnRH justo antes de la ovulación.

La secreción de GnRH es pulsátil en todos los vertebrados y es necesaria para la correcta función reproductiva. Así, una sola hormona, GnRH1, controla un proceso complejo de crecimiento folicular, ovulación y mantenimiento del cuerpo lúteo en la mujer y espermatogénesis en el hombre.

Neurohormona

La GnRH se considera una neurohormona, una hormona producida en una célula neural específica y liberada en su terminal neural. Un área clave para la producción de GnRH es el área preóptica del hipotálamo, que contiene la mayoría de las neuronas secretoras de GnRH. Las neuronas GnRH se originan en la nariz y migran al cerebro, donde están dispersas por el tabique medial y el hipotálamo y conectadas por dendritas muy largas de >1 milímetro de largo. Estos se agrupan para recibir información sináptica compartida, un proceso que les permite sincronizar su liberación de GnRH.

Las neuronas GnRH están reguladas por muchas neuronas aferentes diferentes, utilizando varios transmisores diferentes (incluidos norepinefrina, GABA y glutamato). Por ejemplo, la dopamina parece estimular la liberación de LH (a través de GnRH) en mujeres preparadas con estrógeno y progesterona; la dopamina puede inhibir la liberación de LH en mujeres ovariectomizadas. Kisspeptina parece ser un importante regulador de la liberación de GnRH. La liberación de GnRH también puede estar regulada por los estrógenos. Se ha informado que existen neuronas productoras de kisspeptina que también expresan el receptor alfa de estrógeno.

Otros órganos

La GnRH se encuentra en órganos fuera del hipotálamo y la pituitaria, y su papel en otros procesos vitales no se comprende bien. Por ejemplo, es probable que la GnRH1 desempeñe un papel en la placenta y las gónadas. GnRH y los receptores de GnRH también se encuentran en los cánceres de mama, ovario, próstata y endometrio.

Efectos del comportamiento

La producción/liberación de GnRH es uno de los pocos ejemplos confirmados en los que el comportamiento influye en las hormonas, y no al revés. Los peces cíclidos que se vuelven socialmente dominantes a su vez experimentan una regulación positiva de la secreción de GnRH, mientras que los peces cíclidos que son socialmente subordinados tienen una regulación negativa de la secreción de GnRH. Además de la secreción, el entorno social y su comportamiento afectan el tamaño de las neuronas GnRH. Específicamente, los machos que son más territoriales tienen neuronas de GnRH más grandes que los machos que son menos territoriales. También se observan diferencias en las hembras, ya que las hembras inquietantes tienen neuronas de GnRH más pequeñas que las hembras en desove o de control. Estos ejemplos sugieren que la GnRH es una hormona regulada socialmente.

Múltiples regiones neuronales del sistema límbico envían señales al hipotálamo para modular la cantidad de producción de GnRH y la frecuencia de los pulsos. Esto proporciona una posible explicación de por qué las influencias psíquicas suelen afectar la función sexual femenina.

Usos médicos

La GnRH natural se recetaba anteriormente como clorhidrato de gonadorelina (Factrel) y diacetato de gonadorelina tetrahidratado (Cystorelin) para su uso en el tratamiento de enfermedades humanas. Las modificaciones de la estructura decapéptido de la GnRH para aumentar la vida media han dado lugar a medicamentos análogos de la GnRH1 que estimulan (agonistas de la GnRH1) o suprimen (antagonistas de la GnRH) las gonadotropinas. Estos análogos sintéticos han reemplazado a la hormona natural en el uso clínico.

Su análogo, la leuprorelina, se utiliza en infusión continua para tratar el cáncer de mama, la endometriosis y el cáncer de próstata y, tras investigaciones realizadas en la década de 1980 por investigadores, entre ellos la Dra. Florence Comite de la Universidad de Yale, se utilizó para tratar la pubertad precoz.

Hay disponible una revisión Cochrane que investiga si los análogos de GnRH, administrados antes o junto con la quimioterapia, podrían prevenir el daño a los ovarios de las mujeres causado por la quimioterapia. Los agonistas de GnRH parecen ser eficaces para proteger los ovarios durante la quimioterapia, en términos de recuperación o mantenimiento de la menstruación, insuficiencia ovárica prematura y ovulación.

Comportamiento sexual animal

La actividad de la GnRH influye en una variedad de comportamientos sexuales. Los niveles elevados de GnRH facilitan las manifestaciones y el comportamiento sexual en las mujeres. Las inyecciones de GnRH mejoran la solicitación de la cópula (un tipo de exhibición de cortejo) en los gorriones de corona blanca. En los mamíferos, las inyecciones de GnRH facilitan el comportamiento sexual de las hembras, como se muestra con la latencia reducida de la musaraña almizclera (Suncus murinus) para mostrar las grupas y mover la cola hacia los machos.

Una elevación de GnRH aumenta la capacidad de testosterona de los hombres más allá del nivel natural de testosterona de un hombre. Las inyecciones de GnRH en pájaros machos inmediatamente después de un encuentro territorial agresivo dan como resultado niveles de testosterona más altos que los que se observan naturalmente durante un encuentro territorial agresivo.

Un sistema de GnRH comprometido tiene efectos adversos sobre la fisiología reproductiva y el comportamiento materno. En comparación con las hembras con un sistema de GnRH normal, las hembras con una disminución del 30% en las neuronas de GnRH son malas cuidadoras de sus crías. Es más probable que estos ratones dejen a sus crías dispersas en lugar de agrupadas, y tardarán mucho más en recuperarlas.

Uso veterinario

La hormona natural también se utiliza en medicina veterinaria como tratamiento para el ganado con enfermedad quística del ovario. El análogo sintético deslorelina se utiliza en el control reproductivo veterinario mediante un implante de liberación sostenida.

Otros nombres

Como ocurre con muchas hormonas, la GnRH ha recibido varios nombres en la literatura médica a lo largo de las décadas desde que se infirió por primera vez su existencia. Son los siguientes:

• Factor de liberación de Gonadotropin (GnRF, GRF); hormona liberadora de Gonadotropin (GnRH, GRH)
• Factor de liberación de hormonas estimulantes del folículo (FRF, FSH-RF); hormona liberadora de hormonas estimulantes del folículo (FRH, FSH-RH)
• Factor de liberación de hormonas luteinizantes (LRF, LHRF); hormona liberadora de hormonas luteinizantes (LRH, LHRH)
• Hormona estimulante de folículo y factor liberador de hormonas luteinizantes (FSH/LH-RF); hormona estimulante de folículo y hormona luteinizante liberadora de hormonas (FSH/LH-RH)
• Factor de liberación de hormonas luteinizantes y hormonas estimulantes del folículo (LH/FSH-RF); hormona luteinizante y hormona liberadora de hormonas estimulantes del folículo (LH/FSH-RH)
• Gonadorelin (INN para forma farmacéutica)
• Gonadoliberin