Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) es una enzima codificada en humanos por el gen HPRT1.

HGPRT es una transferasa que cataliza la conversión de hipoxantina en monofosfato de inosina y de guanina en monofosfato de guanosina. Esta reacción transfiere el grupo 5-fosforribosil del 5-fosforribosil 1-pirofosfato (PRPP) a la purina. HGPRT juega un papel central en la generación de nucleótidos de purina a través de la vía de recuperación de purina.

Función

HGPRT cataliza las siguientes reacciones:

La HGPRTase funciona principalmente para rescatar purinas del ADN degradado para reintroducirlas en las vías sintéticas de purinas. En esta función, cataliza la reacción entre la guanina y el pirofosfato de fosforribosil (PRPP) para formar GMP, o entre la hipoxantina y el pirofosfato de fosforribosil (PRPP) para formar monofosfato de inosina.

Sustratos e inhibidores

Modelado de homología comparativa de esta enzima en L. donovani sugiere que entre todos los compuestos evaluados computacionalmente, la pentamidina, el 1,3-dinitroadamantano, el aciclovir y los análogos del aciclovir tenían mayores afinidades de unión que el sustrato real (monofosfato de guanosina). La correlación in silico e in vitro de estos compuestos se probó en Leishmania HGPRT y valida el resultado.

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en el gen provocan hiperuricemia. Se han descubierto al menos 67 mutaciones en este gen que causan enfermedades:

• Algunos hombres tienen parcial (hasta 20% menos actividad de la enzima) HGPRT deficiencia que causa altos niveles de ácido úrico en la sangre, lo que conduce al desarrollo de artritis gota y la formación de piedras de ácido úrico en el tracto urinario. Esta condición ha sido nombrada el síndrome de Kelley-Seegmiller.
• El síndrome de Lesch-Nyhan se debe a la deficiencia de HGPRT causada por la mutación HPRT1.
• Algunas mutaciones se han relacionado con la gota, cuyo riesgo se aumenta en la deficiencia de hipoxanthine-guanine fosphoribosyltransferase.
• La expresión HPRT en el mRNA y el nivel de proteínas es inducida por el factor hipoxia inducible 1 (HIF1A). HIF-1 es un factor de transcripción que dirige una serie de respuestas celulares que se utilizan para la adaptación durante la privación de oxígeno. Este hallazgo implica que HPRT es una vía crítica que ayuda a preservar los recursos de nucleótido purino de la célula bajo condiciones hipoxicas que se encuentran en patología como la isquemia miocárdica.

Creación de hibridomas

Los hibridomas son células inmortales (inmunes a la senescencia celular), HGPRT⁺ que resultan de la fusión de células plasmáticas mortales, HGPRT⁺ e inmortales, HGPRT^{−< /sup> células de mieloma. Se crean para producir anticuerpos monoclonales en biotecnología. El medio HAT inhibe la síntesis de novo de ácidos nucleicos, matando las células de mieloma que no pueden cambiar a la vía de rescate debido a la falta de HPRT1. Las células plasmáticas del cultivo eventualmente mueren por senescencia, dejando células de hibridoma puras.}