Hipótesis de dos golpes

La hipótesis de Knudson, también conocida como hipótesis de los dos golpes, es la hipótesis de que la mayoría de los genes supresores de tumores requieren que ambos alelos estén inactivados, ya sea mediante mutaciones o mediante silenciamiento epigenético, para provocar un cambio fenotípico. Fue formulado por primera vez por Alfred G. Knudson en 1971 y condujo indirectamente a la identificación de genes supresores de tumores. Knudson ganó el Premio de Investigación Médica Clínica Albert Lasker de 1998 por este trabajo.

Knudson realizó un análisis estadístico de casos de retinoblastoma, un tumor de la retina que se presenta tanto como enfermedad hereditaria como esporádicamente. Observó que el retinoblastoma hereditario ocurre a una edad más temprana que la enfermedad esporádica. Además, los niños con retinoblastoma hereditario a menudo desarrollaban el tumor en ambos ojos, lo que sugiere una predisposición subyacente.

Knudson sugirió que dos "hijos" al ADN eran necesarios para causar el cáncer. En los niños con retinoblastoma hereditario, la primera mutación en lo que más tarde se identificó como el gen RB1 era heredada y la segunda adquirida. En cambio, en el retinoblastoma no hereditario, tenían que producirse dos mutaciones o "aciertos" antes de que pudiera desarrollarse un tumor, lo que explica su aparición más tardía.

Más tarde se descubrió que la carcinogénesis (el desarrollo del cáncer) dependía tanto de la mutación de protooncogenes (genes que estimulan la proliferación celular) como de la inactivación de genes supresores de tumores, que son genes que mantienen la proliferación bajo control. Sin embargo, la hipótesis de Knudson se refiere específicamente a la heterocigosidad de los genes supresores de tumores. Se requiere una inactivación de ambos alelos, ya que suele ser suficiente un único gen supresor de tumores funcional. Se ha descubierto que algunos genes supresores de tumores son "dependientes de la dosis" de modo que la inhibición de una copia del gen (ya sea mediante modificación genética o epigenética) puede fomentar un fenotipo maligno, que se denomina haploinsuficiencia.

Ideas relacionadas

La cancerización de campo puede ser una forma ampliada de la hipótesis de Knudson. Este es el fenómeno de varios tumores primarios que se desarrollan en un área particular del cuerpo, lo que sugiere que un "golpe" predispone toda la zona al cáncer.

Anunciada en 2011, la cromotripsis implica de manera similar múltiples mutaciones, pero afirma que todas pueden aparecer a la vez. Esta idea, que afecta sólo al 2-3% de los casos de cáncer, aunque hasta al 25% de los cánceres de huesos, implica la rotura catastrófica de un cromosoma en decenas o cientos de pedazos y luego se vuelve a unir incorrectamente. Se supone que esta destrucción tiene lugar cuando los cromosomas se compactan durante la división celular normal, pero se desconoce el desencadenante de la destrucción. Según este modelo, el cáncer surge como resultado de un evento único y aislado, en lugar de la lenta acumulación de múltiples mutaciones.

Actualmente no se conoce la función exacta de algunos genes supresores de tumores (p. ej., MEN1, WT1), pero en base a estos genes después del experimento de "dos golpes" hipótesis, se presume firmemente que son genes supresores.