Guanilato ciclasa

Guanilato ciclasa (EC 4.6.1.2, también conocida como guanil ciclasa, guanilil ciclasa o GC; nombre sistemático GTP difosfato-liasa (ciclizante; formador de 3′,5′-GMP cíclico)) es una enzima liasa que convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y pirofosfato.:

GTP = 3′,5′-ciclic GMP + diphosphate

A menudo es parte de la cascada de señalización de la proteína G que se activa con niveles bajos de calcio intracelular y se inhibe con niveles altos de calcio intracelular. En respuesta a los niveles de calcio, la guanilato ciclasa sintetiza cGMP a partir de GTP. cGMP mantiene abiertos los canales activados por cGMP, lo que permite la entrada de calcio a la célula.

Al igual que el cAMP, el cGMP es un segundo mensajero importante que internaliza el mensaje transmitido por mensajeros intercelulares como las hormonas peptídicas y el óxido nítrico y también puede funcionar como una señal autocrina. Dependiendo del tipo de célula, puede impulsar cambios adaptativos/de desarrollo que requieren síntesis de proteínas. En el músculo liso, el GMPc es la señal de relajación y está acoplado a muchos mecanismos homeostáticos, incluida la regulación de la vasodilatación, el tono vocal, la secreción de insulina y la peristalsis. Una vez formado, el GMPc puede ser degradado por las fosfodiesterasas, que a su vez se encuentran bajo diferentes formas de regulación, según el tejido.

Reacción

La guanilato ciclasa cataliza la reacción del trifosfato de guanosina (GTP) a monofosfato de guanosina 3',5'-cíclico (cGMP) y pirofosfato:

• 

  GTP

• 

  cGMP

Efectos

La guanilato ciclasa se encuentra en la retina (RETGC) y modula la fototransducción visual en bastones y conos. Forma parte del sistema de retroalimentación negativa del calcio que se activa en respuesta a la hiperpolarización de los fotorreceptores por la luz. Esto provoca menos calcio intracelular, lo que estimula las proteínas activadoras de guanilato ciclasa (GCAP). Los estudios han demostrado que la síntesis de cGMP en los conos es entre 5 y 10 veces mayor que en los bastones, lo que puede desempeñar un papel importante en la modulación de la adaptación de los conos a la luz. Además, los estudios han demostrado que el pez cebra expresa una mayor cantidad de GCAP que los mamíferos, y que los GCAP del pez cebra pueden unirse al menos a tres iones de calcio.

La guanilato ciclasa 2C (GC-C) es una enzima expresada principalmente en las neuronas intestinales. La activación de GC-C amplifica la respuesta celular excitadora que está modulada por los receptores de glutamato y acetilcolina. La GC-C, aunque conocida principalmente por su regulación secretora en el epitelio intestinal, también se expresa en el cerebro. En concreto, se encuentra en los somas y las dendritas de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV) y la sustancia negra. Algunos estudios implican que esta vía tiene un papel en la deficiencia de atención y el comportamiento hiperactivo.

La guanilato ciclasa soluble contiene una molécula de hemo y se activa principalmente mediante la unión del óxido nítrico (NO) a ese hemo. La sGC es el receptor primario del NO, un neurotransmisor gaseoso soluble en membrana. Se ha demostrado que la expresión de sGC es mayor en el cuerpo estriado en comparación con otras regiones del cerebro y se ha explorado como un posible candidato para restaurar la disfunción del cuerpo estriado en la enfermedad de Parkinson. La sGC actúa como intermediario intracelular para regular la dopamina y el glutamato. La regulación positiva, que crea sensibilidad neuronal, del cGMP en un cuerpo estriado empobrecido en dopamina se ha asociado con los síntomas del Parkinson. Se ha demostrado que el aumento de cGMP intracelular contribuye a una excesiva excitabilidad neuronal y actividad locomotora. La activación de esta vía también puede estimular la liberación presináptica de glutamato y provocar una regulación positiva de los receptores AMPA postsinápticamente.

Tipos

Existen formas de guanilato ciclasa unidas a membrana (tipo 1, receptor acoplado a guanilato ciclasa) y solubles (tipo 2, guanilato ciclasa soluble).

Las guanilato ciclasas unidas a membrana incluyen un dominio de unión a ligando externo (p. ej., para hormonas peptídicas como BNP y ANP), un dominio transmembrana y un dominio catalítico interno homólogo a las adenilil ciclasas. Recientemente, se ha descubierto una guanilato ciclasa directamente dependiente de la luz en un hongo acuático.

En la retina de los mamíferos, se han identificado dos formas de guanilato ciclasa, cada una codificada por genes separados; RETGC-1 y RETGC-2. Se ha descubierto que RETGC-1 se expresa en niveles más altos en los conos en comparación con los bastones. Los estudios también han demostrado que las mutaciones en el gen RETGC-1 pueden provocar distrofia de conos y bastones al alterar los procesos de fototransducción.

Mutaciones

La distrofia de conos (DQO) es una degradación retiniana de la función de los fotorreceptores en la que la función de los conos se pierde al inicio de la distrofia pero la función de los bastones se conserva casi hasta el final. La DQO se ha relacionado con varias mutaciones genéticas, incluidas mutaciones en el activador de guanilato ciclasa 1A (GUCA1A) y la guanilato ciclasa 2D (GUY2D), entre otras enzimas. Para ser específico, GUY2D codifica RETGC-1, que participa en la adaptación de los conos y la sensibilidad de los fotorreceptores mediante la síntesis de cGMP. Las bajas concentraciones de calcio provocan la dimerización de las proteínas RETGC-1 mediante la estimulación de las proteínas activadoras de guanilato ciclasa (GCAP). Este proceso ocurre en los aminoácidos 817-857 y las mutaciones en esta región aumentan la afinidad de RETGC-1 por GCAP. Esto funciona para alterar la sensibilidad al calcio de la neurona al permitir que GCAP active el RETGC-1 mutante a niveles de calcio más altos que el tipo salvaje. Debido a que RETGC-1 produce cGMP, que mantiene abiertos los canales activados por nucleótidos cíclicos permitiendo la entrada de calcio, esta mutación provoca niveles de calcio intracelular extremadamente altos. El calcio, que desempeña muchas funciones en la célula y está estrictamente regulado, altera la membrana cuando aparece en exceso. Además, el calcio está relacionado con la apoptosis al provocar la liberación de citocromo c. Por lo tanto, las mutaciones en RETGC-1 pueden causar DQO al aumentar los niveles de calcio intracelular y estimular la muerte de los fotorreceptores de conos.