Glucuronidación
Glucuronidación a menudo participa en el metabolismo de sustancias como fármacos, contaminantes, bilirrubina, andrógenos, estrógenos, mineralocorticoides, glucocorticoides, derivados de ácidos grasos, retinoides y ácidos biliares. Estos enlaces implican enlaces glicosídicos.
Mecanismo
La glucuronidación consiste en la transferencia del componente ácido glucurónico del ácido uridina difosfato glucurónico a un sustrato mediante cualquiera de varios tipos de UDP-glucuronosiltransferasa. El ácido UDP-glucurónico (ácido glucurónico unido mediante un enlace glicosídico al difosfato de uridina) es un intermedio en el proceso y se forma en el hígado. Un ejemplo es la N-glucuronidación de una amina aromática, 4-aminobifenilo, por UGT1A4 o UGT1A9 de hígado humano, de rata o de ratón.
Las sustancias resultantes de la glucuronidación se conocen como glucurónidos (o glucuronósidos) y normalmente son mucho más solubles en agua que las sustancias que no contienen ácido glucurónico a partir de las cuales se sintetizaron originalmente. El cuerpo humano utiliza la glucuronidación para hacer más solubles en agua una gran variedad de sustancias y, de esta forma, permitir su posterior eliminación del organismo a través de la orina o las heces (a través de la bilis del hígado). Las hormonas están glucuronidadas para permitir un transporte más fácil por el cuerpo. Los farmacólogos han vinculado medicamentos al ácido glucurónico para permitir una administración más eficaz de una amplia gama de posibles terapias. A veces, las sustancias tóxicas también son menos tóxicas después de la glucuronización.
La conjugación de moléculas xenobióticas con especies moleculares hidrófilas como el ácido glucurónico se conoce como metabolismo de fase II.
Sitios
La glucuronidación ocurre principalmente en el hígado, aunque la enzima responsable de su catálisis, la UDP-glucuroniltransferasa, se ha encontrado en todos los órganos principales del cuerpo (p. ej., intestino, riñones, cerebro, glándula suprarrenal, bazo y timo).
Factores generales que influyen
Varios factores afectan la tasa de glucuronidación, que a su vez afectará la calidad de estas moléculas. eliminación del cuerpo. Generalmente, una mayor tasa de glucuronidación da como resultado una pérdida de potencia de los fármacos o compuestos diana.
| Factor | Efecto sobre la glucuronidación | Principales fármacos o compuestos afectados | |
|---|---|---|---|
| Edad | Infant | ↑ | Cloramfenicol, morfina, paracetamol, bilirubin, esteroides |
| Anciano | ↑ o sin cambios | No se ha encontrado ningún cambio paracetamol, oxazepam, temazepam o propranolol. Disminución de la autorización encontrada para codeine-6-glucuronida, y disminución de la autorización sin límites para oxazepam en los mismos ancianos. | |
| Sexo | Mujeres | ↓ | Limpieza superior en machos para paracetamol, oxazepam, temazepam y propranolol. Posible función aditiva con CYP1A2 que resulta en concentraciones más elevadas de clozapina y olanzapina en hembras |
| Hombres | ↑ | ||
| El hábito corporal | Sobrepeso | ↑ | Limpieza de lorazepam, oxazepam, temazepam y paracetamol probablemente el resultado de un aumento del tamaño del hígado y la cantidad de enzima |
| Bajo peso/malnourished | ↓ | Chloramphenicol, paracetamol | |
| Estados de enfermedad | hepatitis Fulminante, cirrosis | ↓ | Zidovudina, oxazepam, lamotrigine |
| Hipotiroidismo | ↓ | Oxazepam, paracetamol | |
| VIH | ↓ | Paracetamol | |
| Fumar tabaco | ↑ | Propranolol, oxazepam, lorazepam, paracetamol. Posible función aditiva con inducción CYP1A2 causando disminución de la concentración de clozapina y olanzapina. | |
Fármacos afectados
Muchos fármacos que son sustratos de la glucuronidación como parte de su metabolismo se ven afectados significativamente por inhibidores o inductores de sus tipos específicos de glucuronisiltransferasa:
| Substrate | Inhibidores de la glucuronidación | Inductores de glucuronidación |
|---|---|---|
| Morphine |
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| Oxazepam |
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| Bilirubin |
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| Paracetamol |
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| Androsterone |
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| Carbamazepine- 10,11-transdiol |
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| Codeine |
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| Lamotrigine |
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| Lorazepam |
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| Temazepam |
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| Testosterona |
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| Zidovudine |
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