Glucagón

El glucagón es una hormona peptídica, producida por las células alfa del páncreas. Eleva la concentración de glucosa y ácidos grasos en el torrente sanguíneo y se considera la principal hormona catabólica del organismo. También se utiliza como medicamento para tratar una serie de condiciones de salud. Su efecto es opuesto al de la insulina, que disminuye la glucosa extracelular. Se produce a partir del proglucagón, codificado por el gen GCG.

El páncreas libera glucagón cuando la cantidad de glucosa en el torrente sanguíneo es demasiado baja. El glucagón hace que el hígado participe en la glucogenólisis: convertir el glucógeno almacenado en glucosa, que se libera en el torrente sanguíneo. Los niveles altos de glucosa en sangre, por otro lado, estimulan la liberación de insulina. La insulina permite que la glucosa sea captada y utilizada por los tejidos insulinodependientes. Por lo tanto, el glucagón y la insulina son parte de un sistema de retroalimentación que mantiene estables los niveles de glucosa en sangre. El glucagón aumenta el gasto de energía y se eleva en condiciones de estrés. El glucagón pertenece a la familia de hormonas secretina.

Estructura

El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos. Su estructura primaria en humanos es: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp -Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT).

El polipéptido tiene una masa molecular de 3485 Daltons. El glucagón es una hormona peptídica (no esteroide).

Fisiología

Producción

Una imagen microscópica manchada para el glucago

La hormona se sintetiza y secreta a partir de las células alfa (células α) de los islotes de Langerhans, que se encuentran en la porción endocrina del páncreas. El glucagón se produce a partir del gen del preproglucagón Gcg. El preproglucagón primero tiene su péptido señal eliminado por la peptidasa señal, formando la proteína proglucagón de 160 aminoácidos. Luego, la proproteína convertasa 2 escinde el proglucagón en glucagón (aminoácidos 33 a 61) en las células α de los islotes pancreáticos. En las células L intestinales, el proglucagón se escinde en los productos alternativos glicentina (1–69), polipéptido pancreático relacionado con la glicentina (1–30), oxintomodulina (33–69), péptido similar al glucagón 1 (72–107 o 108), y péptido 2 similar al glucagón (126–158).

En los roedores, las células alfa se encuentran en el borde exterior del islote. La estructura de los islotes humanos está mucho menos segregada y las células alfa se distribuyen por todo el islote muy cerca de las células beta. El glucagón también es producido por las células alfa del estómago.

Investigaciones recientes han demostrado que la producción de glucagón también puede tener lugar fuera del páncreas, siendo el intestino el sitio más probable de síntesis extrapancreática de glucagón.

Regulación

La amilina, una hormona peptídica secretada conjuntamente con la insulina por las células β del páncreas, suprime/regula la producción, que de otro modo es libre. A medida que disminuyen los niveles de glucosa plasmática, la reducción subsiguiente en la secreción de amilina alivia su supresión de las células α, lo que permite la secreción de glucagón.

La secreción de glucagón es estimulada por:

• Hipoglucemia
• Epinefrina (vía β2, α2, y α1 receptores adrenergicos)
• Arginine
• Alanine (a menudo de transamination pyruvate/glutamate (ver reacción transaminasa alanina).
• Acetylcholine
• Cholecystokinin
• Polipéptidos inhibidores gástricos

La secreción de glucagón es inhibida por:

• Somatostatin
• Amylin
• Insulina (vía GABA)
• PPARγ/retinoid Heterodimer receptor X.
• Aumento de ácidos grasos libres y ácidos ceto en la sangre.
• Aumento de la producción de urea
• Glucagon-like peptide-1

Función

El glucagón generalmente eleva la concentración de glucosa en la sangre al promover la gluconeogénesis y la glucogenólisis. El glucagón también disminuye la síntesis de ácidos grasos en el tejido adiposo y el hígado, además de promover la lipólisis en estos tejidos, lo que hace que liberen ácidos grasos a la circulación donde pueden catabolizarse para generar energía en tejidos como el músculo esquelético cuando sea necesario.

La glucosa se almacena en el hígado en forma de glucógeno polisacárido, que es un glucano (un polímero formado por moléculas de glucosa). Las células hepáticas (hepatocitos) tienen receptores de glucagón. Cuando el glucagón se une a los receptores de glucagón, las células hepáticas convierten el glucógeno en moléculas individuales de glucosa y las liberan al torrente sanguíneo, en un proceso conocido como glucogenólisis. A medida que estas reservas se agotan, el glucagón anima al hígado y al riñón a sintetizar glucosa adicional por gluconeogénesis. El glucagón desactiva la glucólisis en el hígado, lo que hace que los intermedios glucolíticos se transfieran a la gluconeogénesis.

El glucagón también regula la tasa de producción de glucosa a través de la lipólisis. El glucagón induce la lipólisis en humanos en condiciones de supresión de insulina (como la diabetes mellitus tipo 1).

La producción de glucagón parece depender del sistema nervioso central a través de vías aún por definir. En animales invertebrados, se ha informado que la eliminación del pedúnculo ocular afecta la producción de glucagón. La escisión del pedúnculo ocular en cangrejos de río jóvenes produce hiperglucemia inducida por glucagón.

Mecanismo de acción

Regulación metabólica del glucógeno por glucagón.

El glucagón se une al receptor de glucagón, un receptor acoplado a proteína G, ubicado en la membrana plasmática de la célula. El cambio de conformación en el receptor activa las proteínas G, una proteína heterotrimérica con subunidades α, β y γ. Cuando la proteína G interactúa con el receptor, sufre un cambio conformacional que da como resultado el reemplazo de la molécula de GDP que estaba unida a la subunidad α con una molécula de GTP. Esta sustitución da como resultado la liberación de la subunidad α de las subunidades β y γ. La subunidad alfa activa específicamente la siguiente enzima en la cascada, la adenilato ciclasa.

La adenilato ciclasa fabrica monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico o cAMP), que activa la proteína quinasa A (proteína quinasa dependiente de cAMP). Esta enzima, a su vez, activa la fosforilasa quinasa, que luego fosforila la glucógeno fosforilasa b (PYG b), convirtiéndola en la forma activa llamada fosforilasa a (PYG a). La fosforilasa a es la enzima responsable de la liberación de glucosa 1-fosfato de los polímeros de glucógeno. Un ejemplo de la vía sería cuando el glucagón se une a una proteína transmembrana. Las proteínas transmembrana interactúan con Gɑβ𝛾. Gɑ se separa de Gβ𝛾 e interactúa con la proteína transmembrana adenilil ciclasa. La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP a cAMP. El cAMP se une a la proteína cinasa A y el complejo fosforila a la fosforilasa cinasa. La fosforilasa quinasa fosforilada fosforila a la fosforilasa. La fosforilasa fosforilada recorta las unidades de glucosa del glucógeno como glucosa 1-fosfato. Además, el control coordinado de la glucólisis y la gluconeogénesis en el hígado se ajusta mediante el estado de fosforilación de las enzimas que catalizan la formación de un potente activador de la glucólisis llamado fructosa 2,6-bisfosfato. La enzima proteína quinasa A (PKA) que fue estimulada por la cascada iniciada por el glucagón también fosforilará un único residuo de serina de la cadena polipeptídica bifuncional que contiene las enzimas fructosa 2,6-bisfosfatasa y fosfofructoquinasa-2. Esta fosforilación covalente iniciada por el glucagón activa al primero e inhibe al segundo. Esto regula la reacción que cataliza la fructosa 2,6-bifosfato (un potente activador de la fosfofructocinasa-1, la enzima que es el principal paso regulador de la glucólisis) al disminuir la velocidad de su formación, lo que inhibe el flujo de la vía de la glucólisis y permite la gluconeogénesis. predominar Este proceso es reversible en ausencia de glucagón (y por tanto, en presencia de insulina).

La estimulación de la PKA con glucagón también inactiva la enzima glucolítica piruvato quinasa en los hepatocitos.

Patología

Los niveles anormalmente elevados de glucagón pueden ser causados por tumores pancreáticos, como el glucagonoma, cuyos síntomas incluyen eritema necrolítico migratorio, reducción de aminoácidos e hiperglucemia. Puede ocurrir sola o en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1.

El glucagón elevado es el principal contribuyente a la cetoacidosis hiperglucémica en la diabetes tipo 1 no diagnosticada o mal tratada. A medida que las células beta dejan de funcionar, la insulina y el GABA pancreático ya no están presentes para suprimir la producción libre de glucagón. Como resultado, las células alfa liberan un máximo de glucagón, lo que provoca una rápida descomposición del glucógeno en glucosa y una cetogénesis acelerada. Se encontró que un subconjunto de adultos con diabetes tipo 1 tardó 4 veces más en promedio en acercarse a la cetoacidosis cuando se les administró somatostatina (inhibe la producción de glucagón) sin insulina. Inhibir el glucagón ha sido una idea popular en el tratamiento de la diabetes, sin embargo, algunos han advertido que hacerlo dará lugar a una diabetes frágil en pacientes con glucosa en sangre adecuadamente estable.

Se cree que la ausencia de células alfa (y, por lo tanto, de glucagón) es una de las principales influencias en la extrema volatilidad de la glucosa en sangre en el contexto de una pancreatectomía total.

Historia

A principios de la década de 1920, varios grupos notaron que los extractos pancreáticos inyectados en animales diabéticos darían como resultado un breve aumento en el azúcar en la sangre antes de la disminución del azúcar en la sangre impulsada por la insulina. En 1922, C. Kimball y John R. Murlin identificaron un componente de extractos pancreáticos responsable de este aumento de azúcar en la sangre, denominándolo "glucagón", una combinación de "gluc ose agonist". En la década de 1950, los científicos de Eli Lilly aislaron glucagón puro, lo cristalizaron y determinaron su secuencia de aminoácidos. Esto condujo al desarrollo del primer radioinmunoensayo para detectar glucagón, descrito por el grupo de Roger Unger en 1959.

No se estableció una comprensión más completa de su papel en la fisiología y la enfermedad hasta la década de 1970, cuando se desarrolló un radioinmunoensayo específico.