Glicosaminoglicano

glucosaminoglicanos (GAG) o mucopolisacáridos son polisacáridos largos y lineales que consisten en unidades repetidas de disacáridos (es decir, unidades de dos azúcares). La unidad repetida de dos azúcares consta de un azúcar urónico y un aminoazúcar, excepto en el caso del glicosaminoglicano sulfatado queratán, donde, en lugar del azúcar urónico, hay una unidad de galactosa. Los GAG se encuentran en vertebrados, invertebrados y bacterias. Porque los GAG son moléculas altamente polares y atraen agua; el cuerpo los utiliza como lubricantes o amortiguadores.

Las mucopolisacaridosis son un grupo de trastornos metabólicos en los que se producen acumulaciones anormales de glucosaminoglicanos debido a deficiencias enzimáticas.

Producción

Los glucosaminoglicanos varían mucho en masa molecular, estructura de disacárido y sulfatación. Esto se debe a que la síntesis de GAG no está impulsada por plantillas, como lo son las proteínas o los ácidos nucleicos, sino que se modifica constantemente mediante enzimas procesadoras.

Los GAG se clasifican en cuatro grupos, según sus estructuras disacáridas centrales:

1. Sulfato de heparina/heparan (HSGAGs)
2. Sulfato de condroitina/sulfato dermatán (CSGAGs) que junto con HSGAGs se sintetizan en el aparato Golgi, donde los núcleos de proteína, fabricados en el reticulum endoplasmático áspero, son modificados post-translacionalmente a través de la glucosiltransferasa o-enlazados, formando así proteoglycans.
3. Sulfato de queratano que puede modificar proteínas de núcleo a través de glucosilación N o glucosilación O-enlazado del proteoglycan
4. Ácido hialurónico (también conocido como hyaluronan), sintetizado por sintasas integrales de membrana, que inmediatamente secretan la cadena de disacáridos alargada dinámicamente.

HSGAG y CSGAG

Los proteoglicanos modificados HSGAG y CSGAG comienzan primero con un motivo consenso Ser-Gly/Ala-X-Gly en la proteína central. Construcción de un conector de tetrasacárido que consta de -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O-(Ser)-, donde xilosiltransferasa, β4-galactosil transferasa (GalTI), β3-galactosil transferasa (GalT-II) y β3-GlcA transferasa (GlcAT-I) transfiere los cuatro monosacáridos, comienza la síntesis de la proteína modificada GAG. La primera modificación del conector tetrasacárido determina si se agregarán los HSGAG o los CSGAG. La adición de una GlcNAc promueve la adición de HSGAG, mientras que la adición de GalNAc al conector de tetrasacárido promueve el desarrollo de CSGAG. GlcNAcT-I transfiere GlcNAc al conector tetrasacárido, que es distinto de la glicosiltransferasa GlcNAcT-II, la enzima que se utiliza para construir HSGAG. Se ha demostrado que EXTL2 y EXTL3, dos genes de la familia de supresores de tumores EXT, tienen actividad GlcNAcT-I. Por el contrario, GalNAc se transfiere al conector mediante la enzima GalNAcT para iniciar la síntesis de CSGAG, una enzima que puede tener o no una actividad distinta en comparación con la actividad GalNAc transferasa de la condroitina sintasa.

Con respecto a los HSGAG, una enzima multimérica codificada por EXT1 y EXT2 de la familia de genes EXT, transfiere tanto GlcNAc como GlcA para el alargamiento de la cadena HSGAG. Mientras se alarga, el HSGAG se modifica dinámicamente, primero por la N-desacetilasa, N-sulfotransferasa (NDST1), que es una enzima bifuncional que escinde el grupo N-acetilo de GlcNAc y posteriormente sulfata la posición N. A continuación, la uronil epimerasa C-5 convierte la d-GlcA en l-IdoA, seguida de la 2-O sulfatación del azúcar del ácido urónico por la 2-O sulfotransferasa (heparán sulfato 2- O-sulfotransferasa). Finalmente, las posiciones 6-O y 3-O de los restos GlcNAc están sulfatadas por 6-O (heparán sulfato 6-O-sulfotransferasa) y 3-O (3-OST) sulfotransferasas.

El sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán, que comprenden los CSGAG, se diferencian entre sí por la presencia de epímeros GlcA e IdoA, respectivamente. De manera similar a la producción de HSGAG, la uronil epimerasa C-5 convierte d-GlcA en l-IdoA para sintetizar dermatán sulfato. Se producen tres eventos de sulfatación de las cadenas CSGAG: 4-O y/o 6-O sulfatación de GalNAc y 2-O sulfatación del ácido urónico.. Cuatro isoformas de las sulfotransferasas 4-O GalNAc (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 y D4ST-1) y tres isoformas de GalNAc 6-O Las sulfotransferasas (C6ST, C6ST-2 y GalNAc4S-6ST) son responsables de la sulfatación de GalNAc.

Tipos de sulfato de queratán

A diferencia de los HSGAG y CSGAG, la tercera clase de GAG, los que pertenecen a los tipos de queratán sulfato, son impulsados hacia la biosíntesis a través de motivos de secuencia de proteínas particulares. Por ejemplo, en la córnea y el cartílago, el dominio de queratán sulfato del agrecano consta de una serie de hexapéptidos repetidos en tándem con una secuencia consenso de E(E/L)PFPS. Además, para otros tres proteoglicanos sulfatados de queratán, lumican, queratocan y mimecan (OGN), se determinó que la secuencia consenso NX(T/S) junto con la estructura secundaria de la proteína estaba involucrada en el oligosacárido unido a N. extensión con queratán sulfato. El alargamiento del queratán sulfato comienza en los extremos no reductores de tres oligosacáridos de enlace, que definen las tres clases de queratán sulfato. El queratán sulfato I (KSI) está unido N a través de un oligosacárido precursor de tipo alto en manosa. El queratán sulfato II (KSII) y el queratán sulfato III (KSIII) están unidos O, con enlaces KSII idénticos a los de la estructura central de mucina, y KSIII unido a un 2-O manosa. El alargamiento del polímero de queratán sulfato se produce mediante la adición de glicosiltransferasa de Gal y GlcNAc. La adición de galactosa se produce principalmente a través de la enzima β-1,4-galactosiltransferasa (β4Gal-T1), mientras que las enzimas responsables de la β-3-Nacetilglucosamina no se han identificado claramente. Finalmente, la sulfatación del polímero ocurre en la posición 6 de ambos residuos de azúcar. La enzima KS-Gal6ST (CHST1) transfiere grupos sulfato a galactosa, mientras que la N-acetilglucosaminil-6-sulfotransferasa (GlcNAc6ST) (CHST2) transfiere grupos sulfato a la GlcNAc terminal en queratán sulfato.

Clase de ácido hialurónico

La cuarta clase de GAG, el ácido hialurónico (HA), no está sulfatado y es sintetizado por tres proteínas transmembrana sintasa HAS1, HAS2 y HAS3. HA, un polisacárido lineal, está compuesto por unidades repetidas de disacárido de →4)GlcAβ(1→3)GlcNAcβ(1→ y tiene una masa molecular muy alta, que oscila entre 10⁵ y 10 ⁷ Da. Cada enzima HAS es capaz de transglicosilación cuando se le suministra UDP-GlcA y UDP-GlcNAc. HAS2 es responsable de polímeros de ácido hialurónico muy grandes, mientras que HAS1 y HAS3 sintetizan tamaños más pequeños de HA. Mientras que cada enzima HAS La isoforma cataliza la misma reacción biosintética, cada isoforma de HAS es activa de forma independiente. También se ha demostrado que las isoformas de HAS tienen diferentes valores de K_m para UDP-GlcA y UDPGlcNAc. que a través de diferencias en la actividad y expresión de las enzimas, se puede regular el amplio espectro de funciones biológicas mediadas por HA, como su participación en la regulación de las células madre neurales en la zona subgranular del cerebro.

Farmacodinámica

HSGAGs

La heparina endógena es localizada y almacenada en gránulos secretores de células mastas. La histamina que está presente dentro de los gránulos es protonada (H₂A²⁺) en pH dentro de gránulos (5.2-6.0), por lo tanto se cree que la heparina, que es altamente cargada negativamente, funciona para retener y almacenar electrostáticamente la histamina. En la clínica, la heparina se administra como anticoagulante y es también la primera línea de elección para las enfermedades tromboembólicas. El sulfato heparano (HS) tiene numerosas actividades y funciones biológicas, incluyendo la adherencia celular, regulación del crecimiento celular y la proliferación, procesos de desarrollo, unión de superficie celular de lipoproteína lipasa y otras proteínas, angiogénesis, invasión viral y metástasis tumoral.

Los CSGAG interactúan con proteínas vinculantes de heparina, interacciones sulfatos específicamente dermatas con factor de crecimiento fibroblasto FGF-2 y FGF-7 han estado implicados en la proliferación celular y reparación de heridas mientras las interacciones con factor de crecimiento hepático/factor de escape (HGF/SF) activan la vía de señalización HGF/SF (c-Met) a través de su receptor. Los CSGAG son importantes para proporcionar soporte y adhesividad en el hueso, la piel y el cartílago. Otras funciones biológicas para las que se sabe que los CSGAG desempeñan funciones críticas incluyen la inhibición del crecimiento y regeneración axonal en el desarrollo del SNC, los roles en el desarrollo del cerebro, la actividad neuritógen y la infección patógena.

Sulfatos Keratan

Una de las funciones principales de la tercera clase de GAGs, sulfatos de queratán, es el mantenimiento de la hidratación del tejido. Los sulfatos de Keratan están en el hueso, el cartílago y la córnea del ojo. Dentro de la córnea normal, el sulfato dermatano está completamente hidratado, mientras que el sulfato de queratán sólo está parcialmente hidratado sugiriendo que el sulfato de queratano puede comportarse como un búfer controlado dinámicamente para la hidratación. En estados de enfermedad como la distrofia macular corneal, en los que se alteran los niveles de GAG, como el KS, se cree que la pérdida de hidratación dentro de la estroma corneal es la causa de la escobilla corneal, apoyando así la hipótesis de larga data de que la transparencia corneal depende de los niveles adecuados de sulfato de queratano. Los GAGs de sulfato de Keratan se encuentran en muchos otros tejidos además de la córnea, donde se sabe que regulan la adherencia de macrofragio, forman barreras al crecimiento de la neurita, regulan el implante de embriones en el revestimiento uterino endometrial durante ciclos menstruales, y afectan la motilidad de las células endoteliales de maíz. En resumen, KS desempeña un papel antiadhesivo, que sugiere funciones muy importantes de KS en la motilidad celular y el apego así como otros procesos biológicos potenciales.

Dermatán sulfatos

Los sulfatos de dermatán funcionan en la piel, los tendones, los vasos sanguíneos y las válvulas cardíacas.

Ácido hialurónico

El ácido hialurónico es un componente importante de los tejidos y líquidos sinoviales, así como la sustancia subterránea de otros tejidos conectivos. El ácido hialurónico une las células, lubrica las articulaciones y ayuda a mantener la forma de los globos oculares.: La viscoelasticidad del ácido hialurónico lo hace ideal para lubricar juntas y superficies que se mueven unos a otros, como el cartílago. Una solución de ácido hialurónico bajo el estrés del tirón tiene una viscosidad mucho más alta que mientras que bajo el alto estrés del tirón. Hyaluronidase, una enzima producida por glóbulos blancos, células de espermatozoides y algunas bacterias, rompe el ácido hialurónico, causando que la solución se vuelva más líquida.

In vivo, el ácido hialurónico forma bobinas aleatoriamente kinked que entangle para formar una red hyaluronana, ralentizando la difusión y formando una barrera de difusión que regula el transporte de sustancias entre las células. Por ejemplo, hyaluronan ayuda a dividir proteínas plasmáticas entre espacios vasculares y extravasculares, que afecta la solubilidad de macromoléculas en el intersticio, cambia el equilibrio químico y estabiliza la estructura de las fibras de colágeno.

Otras funciones incluyen interacciones matriciales con proteínas de unión hyaluronana como la hyaluronectina, proteína de unión hiyaluronana glial, proteína de unión hiyaluronana enriquecida en el cerebro, colágeno VI, TSG-6 e inhibidor inter-alfa-tripsina. Las interacciones de la superficie celular que involucran al hyaluronano son su conocido acoplamiento con el CD44, que puede estar relacionado con la progresión tumoral, y también con RHAMM (receptor de motilidad mediada por el hiyaluronano), que se ha implicado en procesos de desarrollo, metástasis tumoral y procesos reparativos patológicos. Los fibroblastos, las células mesoteliales y ciertos tipos de células madre se rodean en una "coat" pericelular, parte de la cual se construye a partir de hyaluronan, para protegerse de bacterias, glóbulos rojos u otras moléculas de matriz. Por ejemplo, con respecto a las células madre, hyaluronan, junto con el sulfato de condroitina, ayuda a formar el nicho de células madre. Las células madre están protegidas de los efectos de los factores de crecimiento por un escudo de hyaluronan y sulfato de condroitina mínimamente sulfato. Durante la división progenitora, la célula hija se mueve fuera de este escudo pericelular donde puede ser influenciada por factores de crecimiento para diferenciar aún más.

Clasificación

Los miembros de la familia de los glucosaminoglicanos varían en el tipo de unidad de hexosamina, hexosa o ácido hexurónico que contienen (por ejemplo, ácido glucurónico, ácido idurónico, galactosa, galactosamina, glucosamina).

También varían en la geometría del enlace glicosídico.

Ejemplos de GAG incluyen:

Abreviaturas

• GlcUA = β-D-ácidoglucurónico
• GlcUA(2S) = 2-O-sulfo-β-D-ácidoglucurónico
• IdoUA = α- Ácido residual-L
• IdoUA(2S) = 2-O-sulfo-α- Ácido residual-L
• Gal = β-D-galactose
• Gal(6S) = 6-O-sulfo-β-D-galactose
• GalNAc = β-D-N-acetilgalactosamina
• GalNAc(4S) = β-D-N-acetilgalactosamina-4-O-sulfate
• GalNAc(6S) = β-D-N-acetilgalactosamina-6-O-sulfate
• GalNAc(4S,6S) = β-D-N-acetilgalactosamina-4-O, 6-O-sulfate
• GlcNAc = α-D-N-acetilglucosamina
• GlcNS = α-D-N-sulfoglucosamina
• GlcNS(6S) = α-D-N-sulfoglucosamine-6-O-sulfate