Factor de crecimiento similar a la insulina 1

factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), también llamado somatomedina C, es una hormona similar en estructura molecular a la insulina. que juega un papel importante en el crecimiento infantil y tiene efectos anabólicos en los adultos.

IGF-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IGF1. IGF-1 consta de 70 aminoácidos en una sola cadena con tres puentes disulfuro intramoleculares. El IGF-1 tiene un peso molecular de 7.649 daltons. En los perros, una antigua mutación en IGF1 es la causa principal del fenotipo del juguete.

El IGF-1 se produce principalmente en el hígado. La producción es estimulada por la hormona del crecimiento (GH). La mayor parte del IGF-1 está unido a una de las seis proteínas de unión (IGF-BP). IGFBP-1 está regulada por la insulina. El IGF-1 se produce durante toda la vida; las tasas más altas de producción de IGF-1 ocurren durante el período de crecimiento puberal. Los niveles más bajos se producen en la infancia y la vejez.

Un análogo sintético del IGF-1, la mecasermina, se utiliza en niños para el tratamiento del retraso del crecimiento.

La glicina-prolina cíclica (cGP) es un metabolito de la hormona factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Tiene una estructura cíclica, naturaleza lipófila y es enzimáticamente estable, lo que lo convierte en un candidato más favorable para manipular el proceso de liberación de unión entre el IGF-1 y su proteína de unión, normalizando así la función del IGF-1.

Síntesis y circulación

El IGF-1 se produce principalmente en el hígado como hormona endocrina, así como en los tejidos diana de forma paracrina/autocrina. La producción es estimulada por la hormona del crecimiento (GH) y puede verse retardada por la desnutrición, la insensibilidad a la hormona del crecimiento, la falta de receptores de la hormona del crecimiento o fallas en la vía de señalización posterior al receptor de GH, incluidos SHP2 y STAT5B. Aproximadamente el 98% del IGF-1 siempre está unido a una de las 6 proteínas de unión (IGF-BP). IGFBP-3, la proteína más abundante, representa el 80% de toda la unión de IGF. IGF-1 se une a IGFBP-3 en una proporción molar de 1:1. IGFBP-1 está regulada por la insulina.

IGF-1 se produce durante toda la vida. Las tasas más altas de producción de IGF-1 ocurren durante el período de crecimiento puberal. Los niveles más bajos se producen en la infancia y la vejez.

La ingesta de proteínas aumenta los niveles de IGF-1 en humanos, independientemente del consumo total de calorías. Los factores que se sabe que causan una variación en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y el IGF-1 en la circulación incluyen: niveles de insulina, composición genética, hora del día, edad, sexo, estado de ejercicio, niveles de estrés, nutrición. nivel e índice de masa corporal (IMC), estado de enfermedad, origen étnico, estado de estrógeno e ingesta de xenobióticos.

Mecanismo de acción

IGF-1 es un mediador primario de los efectos de la hormona del crecimiento (GH). La hormona del crecimiento se produce en la glándula pituitaria anterior, se libera al torrente sanguíneo y luego estimula al hígado para que produzca IGF-1. Luego, el IGF-1 estimula el crecimiento corporal sistémico y tiene efectos promotores del crecimiento en casi todas las células del cuerpo, especialmente en el músculo esquelético, el cartílago, el hueso, el hígado, el riñón, los nervios, la piel, las células hematopoyéticas y pulmonares. Además de los efectos similares a los de la insulina, el IGF-1 también puede regular la síntesis de ADN celular.

IGF-1 se une al menos a dos receptores tirosina quinasas de la superficie celular: el receptor de IGF-1 (IGF1R) y el receptor de insulina. Su acción principal está mediada por la unión a su receptor específico, IGF1R, que está presente en la superficie de muchos tipos de células en muchos tejidos. La unión al IGF1R inicia la señalización intracelular. El IGF-1 es uno de los activadores naturales más potentes de la vía de señalización AKT, un estimulador del crecimiento y la proliferación celular y un potente inhibidor de la muerte celular programada. El receptor de IGF-1 parece ser el factor "fisiológico" receptor porque se une al IGF-1 con una afinidad significativamente mayor que el receptor de insulina. El IGF-1 activa el receptor de insulina a aproximadamente 0,1 veces la potencia de la insulina. Parte de esta señalización puede ser a través de heterodímeros IGF1R/receptor de insulina (la razón de la confusión es que los estudios de unión muestran que IGF1 se une al receptor de insulina 100 veces menos bien que la insulina, pero eso no se correlaciona con la potencia real de IGF1 in vivo). para inducir la fosforilación del receptor de insulina e hipoglucemia).

IGF-1 se une y activa su propio receptor, IGF-1R, a través de la expresión en la superficie celular del receptor tirosina quinasa (RTK) y señales adicionales a través de múltiples cascadas de transducción intracelular. El IGF-1R es el inductor que desempeña un papel fundamental en la modulación de los efectos metabólicos del IGF-1 para la senescencia y la supervivencia celular. En una célula diana localizada, el IGF-1R provoca la mediación de la actividad paracrina. Tras su activación se produce el inicio de la señalización intracelular induciendo una magnitud de vías de señalización. Una vía mecanicista importante involucrada en la mediación de una cascada afecta una vía clave regulada por la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) y su socio aguas abajo, mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos). La rapamicina se une a la enzima FKBPP12 para inhibir el complejo mTORC1. mTORC2 no se ve afectado y responde regulando positivamente AKT, generando señales a través del mTORC1 inhibido. La fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E (EIF4E) por mTOR suprime la capacidad de la proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E (EIF4EBP1) para inhibir EIF4E y ralentizar el metabolismo. Una mutación en la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR es un factor importante en la formación de tumores que se encuentran predominantemente en la piel, los órganos internos y los ganglios linfáticos secundarios (sarcoma de Kaposi). El IGF-1R permite la activación de estas vías de señalización y posteriormente regula la longevidad celular y la recaptación metabólica de sustancias biogénicas. Ganitumab podría inducir un enfoque terapéutico dirigido a la reducción de tales colecciones de tumores. Ganitumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido de forma antagonista contra IGF-1R. Ganitumab se une a IGF-1R, impidiendo la unión de IGF-1 y la posterior activación de la vía de señalización PI3K-mTOR; La inhibición de esta vía de supervivencia puede dar como resultado la inhibición de la expansión de las células tumorales y la inducción de la apoptosis de las células tumorales.

Se ha demostrado que el factor de crecimiento similar a la insulina 1 se une e interactúa con las siete proteínas de unión a IGF-1 (IGFBP): IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5, IGFBP6 e IGFBP7. Algunas IGFBP son inhibidoras. Por ejemplo, tanto IGFBP-2 como IGFBP-5 se unen a IGF-1 con una afinidad mayor que la que se une a su receptor. Por lo tanto, los aumentos en los niveles séricos de estas dos IGFBP dan como resultado una disminución en la actividad de IGF-1.

Efectos metabólicos

Como factor de crecimiento importante, el IGF-1 es responsable de estimular el crecimiento de todo tipo de células, incluidas las células cancerosas, y de provocar efectos metabólicos significativos. Un efecto metabólico importante del IGF-1 es su capacidad para indicar a las células que hay suficientes nutrientes disponibles para que las células experimenten hipertrofia y división celular. Estas señales también permiten que el IGF-1 inhiba la apoptosis celular y aumente la producción de proteínas celulares. Los receptores de IGF-1 son ubicuos, lo que permite que se produzcan cambios metabólicos causados por el IGF-1 en todos los tipos de células. Los efectos metabólicos del IGF-1 son de gran alcance y pueden coordinar el metabolismo de las proteínas, los carbohidratos y las grasas en una variedad de tipos de células diferentes. La regulación de los efectos metabólicos del IGF-1 en los tejidos diana también se coordina con otras hormonas como la hormona del crecimiento y la insulina.

Factores de crecimiento relacionados

IGF-1 está estrechamente relacionado con una segunda proteína llamada "IGF-2". El IGF-2 también se une al receptor de IGF-1. Sin embargo, el IGF-2 por sí solo se une a un receptor llamado "receptor de IGF-2" (también llamado receptor de manosa-6 fosfato). El receptor del factor de crecimiento II similar a la insulina (IGF2R) carece de capacidad de transducción de señales y su función principal es actuar como sumidero de IGF-2 y hacer que haya menos IGF-2 disponible para unirse con IGF-1R. Como el nombre "factor de crecimiento similar a la insulina 1" Lo que implica, el IGF-1 está estructuralmente relacionado con la insulina e incluso es capaz de unirse al receptor de insulina, aunque con menor afinidad que la insulina.

Una variante de empalme de IGF-1 que comparte una región madura idéntica, pero con un dominio E diferente, se conoce como factor de crecimiento mecánico (MGF).

Trastornos

Enanismo de Laron

Los pacientes con deficiencia primaria grave del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFD), llamada síndrome de Laron, pueden ser tratados con IGF-1 solo o en combinación con IGFBP-3. Mecasermina (nombre comercial Increlex) es un análogo sintético del IGF-1 aprobado para el tratamiento del retraso del crecimiento.

Las enfermedades raras caracterizadas por la incapacidad de producir o responder al IGF-1 producen un tipo distintivo de retraso en el crecimiento. Uno de esos trastornos, denominado enanismo de Laron, no responde en absoluto al tratamiento con hormona del crecimiento debido a la falta de receptores de GH. La FDA ha agrupado estas enfermedades en un trastorno llamado deficiencia primaria grave de IGF. Los pacientes con IGFD primaria grave suelen presentar niveles de GH de normales a altos, altura por debajo de 3 desviaciones estándar (DE) y niveles de IGF-1 por debajo de 3 DE. La IGFD primaria grave incluye pacientes con mutaciones en el receptor de GH, mutaciones post-receptoras o mutaciones en el IGF, como se describió anteriormente. Como resultado, no se puede esperar que estos pacientes respondan al tratamiento con GH.

Las personas con síndrome de Laron tienen tasas muy bajas de cáncer y diabetes. En particular, las personas con síndrome de Laron no tratado nunca desarrollan acné.

Acromegalia

La acromegalia es un síndrome que provoca que la glándula pituitaria anterior produzca un exceso de hormona del crecimiento (GH). Varios trastornos pueden aumentar la producción de GH de la hipófisis, aunque lo más común es que se trate de un tumor llamado adenoma hipofisario, derivado de un tipo distinto de células (somatotrofas). Conduce a cambios anatómicos y disfunción metabólica causada tanto por niveles elevados de GH como de IGF-1. Un nivel alto de IGF-1 en la acromegalia está relacionado con un mayor riesgo de algunos cánceres, particularmente el cáncer de colon y el cáncer de tiroides.

Cáncer

Una mutación en la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR es un factor en la formación de tumores que se encuentran predominantemente en la piel, órganos internos y ganglios linfáticos secundarios (sarcoma de Kaposi).

Utilizar como prueba de diagnóstico

Los niveles de IGF-1 se pueden medir en la sangre en cantidades de 10 a 1000 ng/ml. Como los niveles no fluctúan mucho a lo largo del día para una persona individual, los médicos utilizan el IGF-1 como prueba de detección para la deficiencia y el exceso de la hormona del crecimiento en la acromegalia y el gigantismo.

La interpretación de los niveles de IGF-1 se complica por los amplios rangos normales y las marcadas variaciones según la edad, el sexo y la etapa puberal. Las condiciones y cambios clínicamente significativos pueden quedar enmascarados por los amplios rangos normales. La medición secuencial a lo largo del tiempo suele ser útil para el tratamiento de varios tipos de enfermedades pituitarias, desnutrición y problemas de crecimiento.

Causas de niveles elevados de IGF-1

• acromegaly (especialmente cuando GH también es alto)
• dieta de alta proteína
• productos lácteos (excepto el consumo de queso)
• retraso en la pubertad
• embarazo
• hipertiroidismo
• Problemas de ensayo IGF-1
• algunos tumores raros (es decir, carcinoides) que secretan IGF-1

Efectos sobre la salud

Cáncer

Se ha sugerido que el consumo de IGF-1 en productos lácteos podría aumentar el riesgo de cáncer, particularmente cáncer de próstata. Sin embargo, una revisión de 2018 realizada por el Comité sobre Carcinogenicidad de Productos Químicos en Alimentos, Productos de Consumo y Medio Ambiente (COC) concluyó que no hay evidencia suficiente para sacar conclusiones firmes sobre si la exposición al IGF-1 en la dieta está asociada con una mayor incidencia de cáncer en los consumidores". Se sabe que ciertos procesos lácteos, como la fermentación, disminuyen significativamente las concentraciones de IGF-1.

Mortalidad

Una revisión de 2022 encontró que tanto los niveles altos como los bajos de IGF-1 aumentan el riesgo de mortalidad, mientras que un rango medio (120-160 ng/ml) se asocia con la mortalidad más baja.

Otro

Los niveles elevados de IGF-1 se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular isquémico.

Ensayos clínicos

Proteína recombinante

Varias compañías han evaluado la administración de IGF-1 recombinante en ensayos clínicos para diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, esclerosis lateral amiotrófica, quemaduras graves y distrofia muscular miotónica.

Los resultados de los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia del IGF-1 en la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 mostraron una reducción en los niveles de hemoglobina A1C y en el consumo diario de insulina. Sin embargo, el patrocinador suspendió el programa debido a una exacerbación de la retinopatía diabética, junto con un cambio en el enfoque corporativo hacia la oncología.

Se realizaron dos estudios clínicos de IGF-1 para ALS y aunque un estudio demostró eficacia el segundo fue equívoco, y el producto no fue presentado para su aprobación a la FDA.

Historia del nombre

En la década de 1950, el IGF-1 se llamaba "factor de sulfatación"; porque estimulaba la sulfatación del cartílago in vitro, y en la década de 1970 debido a sus efectos se la denominó "actividad similar a la insulina no suprimible" (NSILA).