Factor activador de plaquetas

Factor activador de plaquetas, también conocido como PAF, PAF-aceter o AGEPC (acetil-glicerilo -éter-fosforilcolina), es un potente activador de fosfolípidos y mediador de muchas funciones leucocitarias, agregación y desgranulación plaquetaria, inflamación y anafilaxia. También participa en los cambios de la permeabilidad vascular, el estallido oxidativo, la quimiotaxis de los leucocitos y el aumento del metabolismo del ácido araquidónico en los fagocitos.

El PAF es producido por una variedad de células, pero especialmente aquellas involucradas en la defensa del huésped, como plaquetas, células endoteliales, neutrófilos, monocitos y macrófagos. Estas células producen PAF continuamente pero en bajas cantidades y la producción está controlada por la actividad de las acetilhidrolasas de PAF. Es producido en mayores cantidades por las células inflamatorias en respuesta a estímulos específicos.

Historia

El PAF fue descubierto por el inmunólogo francés Jacques Benveniste a principios de los años 1970. PAF fue el primer fosfolípido conocido por tener funciones mensajeras. Benveniste hizo contribuciones significativas en el papel y las características del PAF y su importancia en la respuesta y mediación inflamatoria. Utilizando ratas y ratones de laboratorio, descubrió que el ionóforo A23187 (un portador de iones móvil que permite el paso de Mn²⁺, Ca²⁺ y Mg²⁺ y tiene propiedades antibióticas contra bacterias y hongos) provocó la liberación de PAF. Estos avances llevaron al descubrimiento de que los macrófagos producen PAF y que desempeñan una función importante en la agregación de plaquetas y la liberación de sus sustancias inflamatorias y vasoactivas.

Constantinos A. Demopoulos realizó más estudios sobre el PAF en 1979. Demopoulos descubrió que el PAF desempeña un papel crucial en las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares. Los datos de su experimento encontraron que la aterosclerosis (la acumulación de lesiones ricas en lípidos en el endotelio de las arterias) puede atribuirse al PAF y a los lípidos similares al PAF, e identificaron compuestos biológicamente activos en las fracciones lipídicas polares del aceite de oliva, la miel, la leche y yogur, caballa y vino que tienen propiedades antagonistas del PAF e inhiben el desarrollo de la aterosclerosis en modelos animales. Durante sus estudios también determinó la estructura química del compuesto.

Evolución

El PAF se puede encontrar en protozoos, levaduras, plantas, bacterias y mamíferos. PAF tiene un papel regulador en los protozoos. Se cree que el papel regulador diverge a partir de ese punto y se mantiene a medida que los organismos vivos comienzan a evolucionar. Durante la evolución, las funciones del PAF en la célula han ido cambiando y ampliándose.

Se ha encontrado PAF en plantas pero su función aún no se ha determinado.

Función

El PAF se utiliza para transmitir señales entre células vecinas y actúa como hormona, citoquinas y otras moléculas de señalización. El sistema de señalización PAF puede desencadenar cascadas inflamatorias y trombóticas, amplificar estas cascadas cuando actúa con otros mediadores y mediar en interacciones moleculares y celulares (diafonía) entre inflamación y trombosis. La señalización de PAF no regulada puede causar inflamación patológica y se ha descubierto que es una causa de sepsis, shock y lesiones traumáticas. El PAF se puede utilizar como molécula de señalización local y viajar distancias muy cortas o puede circular por todo el cuerpo y actuar a través del sistema endocrino.

PAF inicia una respuesta inflamatoria en reacciones alérgicas. Esto se ha demostrado en la piel de humanos y en las patas y la piel de conejos y roedores de laboratorio. La respuesta inflamatoria se potencia con el uso de vasodilatadores, incluidas la prostaglandina E1 (PGE) y la PGE2, y se inhibe con vasoconstrictores.

PAF también induce la apoptosis de una manera diferente que es independiente del receptor de PAF. La vía hacia la apoptosis puede inhibirse mediante retroalimentación negativa de la PAF acetilhidrolasa (PAF-AH), una enzima que cataboliza el factor activador de plaquetas.

Es un importante mediador de la broncoconstricción.

Hace que las plaquetas se agreguen y los vasos sanguíneos se dilaten. Por tanto, es importante para el proceso de hemostasia. En una concentración de 10⁻¹² mol/L, el PAF provoca una inflamación de las vías respiratorias potencialmente mortal que induce síntomas similares al asma.

Las toxinas, como fragmentos de bacterias destruidas, inducen la síntesis de PAF, lo que provoca una caída de la presión arterial y una reducción del volumen de sangre bombeada por el corazón, lo que provoca un shock y posiblemente la muerte.

Estructura

Se han identificado varias especies moleculares de factor activador de plaquetas que varían en la longitud de la cadena lateral O-alquilo.

• Su grupo alquil está conectado por un enlace de éter en el carbono C1 a una cadena de 16 carbono.
• El grupo de acil en el carbono C2 es una unidad de acetato (a diferencia de un ácido graso) cuya corta longitud aumenta la solubilidad de PAF permitiendo que funcione como un mensajero de señal soluble.
• El C3 tiene un grupo de cabeza de fosfocolina, igual que la fosfatilcolina estándar.

Los estudios encontraron que el PAF no se podía modificar sin perder su actividad biológica. Por tanto, pequeños cambios en la estructura del PAF podrían inutilizar su capacidad de señalización. La investigación llevó a comprender que la respuesta de las plaquetas y la presión arterial dependía del análogo del propionilo sn-2. Si se eliminaba el sn-1, entonces el PAF carecía de cualquier tipo de actividad biológica. Finalmente, se experimentó con la posición sn-3 de PAF eliminando grupos metilo secuencialmente. A medida que se eliminaban más y más grupos metilo, la actividad biológica disminuía hasta quedar finalmente inactiva.

Bioquímica

Biosíntesis

El PAF es producido por basófilos, monocitos, neutrófilos polimorfonucleares, plaquetas y células endoteliales estimuladas, principalmente a través de la remodelación de lípidos. Una variedad de estímulos pueden iniciar la síntesis de PAF. Estos estímulos podrían ser macrófagos que atraviesan la fagocitosis o la captación de trombina por parte de las células del endotelio.

Existen dos vías diferentes por las que se puede sintetizar PAF: la vía de novo y la remodelación. La vía de remodelación es activada por agentes inflamatorios y se cree que es la fuente principal de PAF en condiciones patológicas. La vía de novo se utiliza para mantener los niveles de PAF durante la función celular normal.

La vía más común para producir PAF es la remodelación. El precursor de la vía de remodelación es un fosfolípido, que normalmente es la fosfatidilcolina (PC). El ácido graso se elimina de la posición sn-2 de la cadena principal de tres carbonos del fosfolípido mediante la fosfolipasa A2 (PLA2) para producir el intermedio liso-PC (LPC). Luego, la LPC acetiltransferasa (LPCAT) agrega un grupo acetilo para producir PAF.

Utilizando la vía de novo, el PAF se produce a partir de 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol (AAG). Los ácidos grasos se unen en la posición sn-1, siendo el 1-O-hexadecilo el mejor para la actividad PAF. Luego se agrega fosfocolina al sitio sn-3 en AAG creando PAF.

Reglamento

La concentración de PAF está controlada por la síntesis del compuesto y por las acciones de las acetilhidrolasas de PAF (PAF-AH). PAF-AH son una familia de enzimas que tienen la capacidad de catabolizar y degradar PAF y convertirlo en un compuesto inactivo. Las enzimas dentro de esta familia son la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas, el factor activador de plaquetas citoplasmático acetilhidrolasa 2 y el factor activador de plaquetas acetilhidrolasa 1b.

Los cationes son una forma de regulación en la producción de PAF. El calcio desempeña un papel importante en la inhibición de las enzimas que producen PAF en la vía denovo de la biosíntesis de PAF.

La regulación del PAF todavía no se entiende completamente. Las enzimas que están asociadas con la producción de PAF son controladas por iones metálicos, compuestos tioles, ácidos grasos, pH, compartimentalización y fosforilación y desfosforilación. Se cree que estos controles sobre estas enzimas productoras de PAF trabajan conjuntamente para controlarlas, pero la vía y el razonamiento generales no son bien entendidos.

Farmacología

Inhibición

Los antagonistas del PAF no provocan una respuesta inflamatoria al unirse, pero bloquean o disminuyen el efecto del PAF. Ejemplos de antagonistas de PAF son:

• CV-3988 es un antagonista del PAF que bloquea los eventos de señalización correlacionados con la expresión y unión del PAF al receptor del PAF.
• SM-12502 es un antagonista de PAF, que es metabolizado en el hígado por la enzima CYP2A6.
• Rupatadine es un antihistamínico y antagonista del PAF usado para tratar alergias.
• Etizolam es un análogo benzodiazepino y un antagonista del PAF usado para tratar la ansiedad y los ataques de pánico.
• Apafant
• Lexipafant (Zacutex) para el tratamiento de la pancreatitis.
• Modipafant
• Una lista completa en una reseña: Negro Álvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio del Barrio R (1997). "Platelet-activating factor antagonists". Allergol Immunopathol (Madr). 25 (5): 249–58. PMID 9395010.{{cite journal}}: CS1 maint: múltiples nombres: lista de autores (link)

Significado clínico

Los niveles altos de PAF están asociados con una variedad de condiciones médicas. Algunas de estas condiciones incluyen:

•Reacciones alérgicas
•Apoplejía
•Sepsis
•Infarto de miocardio
•Colitis, inflamación del intestino grueso
•Esclerosis múltiple

Si bien se conocen bien los efectos que tiene el PAF sobre la respuesta inflamatoria y las afecciones cardiovasculares, el PAF sigue siendo un tema de discusión. En los últimos 23 años, los artículos escritos sobre PAF casi se han duplicado de aproximadamente 7500 en 1997 a 14500 en 2020.PubMed (junio de 2020). "Resultados de búsqueda del factor activador de plaquetas y métricas históricas de actividad". PubMed. La investigación sobre el PAF está en curso.