Exotoxina

Una exotoxina es una toxina secretada por bacterias. Una exotoxina puede causar daño al huésped al destruir células o alterar el metabolismo celular normal. Son muy potentes y pueden causar daños importantes al huésped. Las exotoxinas pueden secretarse o, de manera similar a las endotoxinas, pueden liberarse durante la lisis de la célula. Los patógenos gramnegativos pueden secretar vesículas de la membrana externa que contienen endotoxina lipopolisacárida y algunas proteínas de virulencia en la membrana circundante junto con algunas otras toxinas como contenidos intravesiculares, añadiendo así una dimensión previamente imprevista al conocido proceso eucariota de tráfico de vesículas de membrana, que es bastante activo en la interfaz huésped-patógeno.

Pueden ejercer su efecto localmente o producir efectos sistémicos. Las exotoxinas más conocidas incluyen: la toxina botulínica producida por Clostridium botulinum; la toxina Corynebacterium diphtheriae, producida durante los síntomas de difteria que ponen en peligro la vida; tetanospasmina producida por Clostridium tetani. Las propiedades tóxicas de la mayoría de las exotoxinas pueden inactivarse mediante tratamiento térmico o químico para producir un toxoide. Estos conservan su especificidad antigénica y pueden usarse para producir antitoxinas y, en el caso de los toxoides diftérico y tetánico, como vacunas.

Las exotoxinas son susceptibles a los anticuerpos producidos por el sistema inmunológico, pero algunas exotoxinas son tan tóxicas que pueden ser fatales para el huésped antes de que el sistema inmunológico tenga la oportunidad de montar defensas contra ellas. En tales casos, a veces se puede inyectar antitoxina, un antisuero que contiene anticuerpos, para proporcionar inmunidad pasiva.

Tipos

Se han categorizado muchas exotoxinas. Esta clasificación, aunque bastante exhaustiva, no es el único sistema utilizado. Otros sistemas para clasificar o identificar toxinas incluyen:

• Por organismo generando la toxina
• Por organismo susceptible a la toxina
• Por sistema de secreción utilizado para liberar la toxina (por ejemplo, los efectos tóxicos del sistema de secreción tipo VI)
• Por tipo de objetivo de tejido susceptible a la toxina (neurotoxinas afectan el sistema nervioso, cardiotoxinas afectan el corazón, etc.)
• Por estructura (por ejemplo, AB5 toxina)
• Por arquitectura de dominio de la toxina (por ejemplo, toxinas polimorfos)
• Por la capacidad de la toxina para soportar en ambientes hostiles, como calor, sequedad, radiación o salinidad. En este contexto, "labile" implica susceptibilidad, y "estable" implica una falta de susceptibilidad.
• Por carta, como "A", "B", o "C", para comunicar el orden en el que fueron identificados.

Una misma exotoxina puede tener diferentes nombres, según el campo de investigación.

Tipo I: tensioactivo celular

Las toxinas tipo I se unen a un receptor en la superficie celular y estimulan las vías de señalización intracelular. A continuación se describen dos ejemplos.

Superantígenos

Los superantígenos son producidos por varias bacterias. Los superantígenos mejor caracterizados son los producidos por las cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes que causan el síndrome de shock tóxico. Los superantígenos unen la proteína MHC de clase II en las células presentadoras de antígenos con el receptor de células T en la superficie de las células T con una cadena Vβ particular. Como consecuencia, hasta el 50% de todas las células T se activan, lo que lleva a una secreción masiva de citoquinas proinflamatorias, que producen los síntomas del shock tóxico.

Enterotoxinas termoestables

Algunas cepas de E. coli producen enterotoxinas termoestables (ST), que son pequeños péptidos que pueden resistir el tratamiento térmico a 100 °C. Diferentes ST reconocen distintos receptores en la superficie celular y, por lo tanto, afectan diferentes vías de señalización intracelular. Por ejemplo, las enterotoxinas STa se unen y activan la guanilato ciclasa unida a la membrana, lo que conduce a la acumulación intracelular de GMP cíclico y efectos posteriores en varias vías de señalización. Estos eventos provocan la pérdida de electrolitos y agua de las células intestinales.

Tipo II: daño a la membrana

Las toxinas que dañan las membranas exhiben actividad de hemolisina o citolisina in vitro. Sin embargo, la inducción de la lisis celular puede no ser la función principal de las toxinas durante la infección. A bajas concentraciones de toxina, se pueden observar efectos más sutiles, como la modulación de la transducción de señales de la célula huésped, en ausencia de lisis celular. Las toxinas que dañan las membranas se pueden dividir en dos categorías: las toxinas formadoras de canales y las toxinas que funcionan como enzimas que actúan sobre la membrana.

Toxinas formadoras de canales

La mayoría de las toxinas formadoras de canales, que forman poros en la membrana celular diana, se pueden clasificar en dos familias: las toxinas dependientes del colesterol y las toxinas RTX.

• Cytolysins dependientes del colesterol

La formación de poros por citolisinas dependientes de colesterol (CDC) requiere la presencia de colesterol en la célula diana. El tamaño de los poros formados por los miembros de esta familia es extremadamente grande: 25-30 nm de diámetro. Todas las CDC son secretadas por el sistema de secreción tipo II; la excepción es la neumolisina, que se libera del citoplasma del Streptococcus pneumoniae cuando la bacteria se lisa.

Los CDC Streptococcus pneumoniae neumolisina, Clostridium perfringens perfringolisina O y Listeria monocytogenes listeriolisina O provocan modificaciones específicas de las histonas en el núcleo de la célula huésped., lo que resulta en una regulación negativa de varios genes que codifican proteínas involucradas en la respuesta inflamatoria. La modificación de histonas no implica la actividad formadora de poros de las CDC.

• Toxinas RTX

Las toxinas RTX se pueden identificar por la presencia de una secuencia específica de residuos de nueve aminoácidos repetida en tándem en la proteína. El miembro prototipo de la familia de toxinas RTX es la hemolisina A (HlyA) de E. coli. RTX también se encuentra en Legionella pneumophila.

Toxinas enzimáticamente activas

Un ejemplo es la toxina α de C. perfringens, que causa gangrena gaseosa; La toxina α tiene actividad fosfolipasa.

Tipo III: intracelular

Las exotoxinas tipo III se pueden clasificar por su modo de entrada a la célula, o por su mecanismo una vez dentro.

Por modo de entrada

Las toxinas intracelulares deben poder acceder al citoplasma de la célula diana para ejercer sus efectos.

• Algunas bacterias suministran toxinas directamente desde su citoplasma al citoplasma de la célula objetivo a través de una estructura similar a la aguja. Las proteínas del efector inyectadas por el aparato de secreción tipo III Yersinia en las células objetivo es un ejemplo.
• Otro grupo de toxinas intracelulares son las toxinas AB. "B"-subunidad"binding) se adhiere a las regiones de destino en las membranas celulares, la subunidad "A" (active) entra a través de la membrana y posee una función enzimática que afecta los biomecanismos celulares internos. Un ejemplo común de esta actividad A-subunidad se llama ADP-ribosylation en la que la subunidad cataliza la adición de un grupo ADP-ribose sobre residuos específicos en una proteína. La estructura de estas toxinas permite el desarrollo de vacunas y tratamientos específicos. Ciertos compuestos se pueden adjuntar a la unidad B, que no es, en general, dañino, que el cuerpo aprende a reconocer, y que provoca una respuesta inmune. Esto permite al cuerpo detectar la toxina dañina si se encuentra más tarde, y eliminarla antes de que pueda causar daño al huésped. Las toxinas de este tipo incluyen toxina de cólera, toxina de pertussis, toxina Shiga y enterotoxina termo-labil de E. coli.

Por mecanismo

Una vez en la célula, muchas de las exotoxinas actúan en los ribosomas eucariotas (especialmente el 60S), como inhibidores de la síntesis de proteínas. (La estructura de los ribosomas es una de las diferencias más importantes entre eucariotas y procariotas y, en cierto sentido, estas exotoxinas son el equivalente bacteriano de antibióticos como la clindamicina).

• Algunas exotoxinas actúan directamente en el ribosoma para inhibir la síntesis de proteínas. Un ejemplo es Shiga toxin.
• Otras toxinas actúan en el factor de alargamiento-2. En el caso de la difteria toxina, EF2 es ADP-ribosylated y se convierte en incapaz de participar en elongación de proteínas, y, por lo tanto, la célula muere. Pseudomonas exotoxin tiene una acción similar.

Otras toxinas intracelulares no inhiben directamente la síntesis de proteínas.

• Por ejemplo, Cholera toxin ADP-ribosylates, activando así ciclasa de adenilato de tejido para aumentar la concentración de cAMP, lo que causa el movimiento de cantidades masivas de líquido y electrolitos del revestimiento del intestino delgado y resulta en diarrea que amenaza la vida.
• Otro ejemplo es la toxina Pertussis.

Daño de la matriz extracelular

Estas "toxinas" permitir una mayor propagación de bacterias y, como consecuencia, infecciones tisulares más profundas. Algunos ejemplos son la hialuronidasa y la colagenasa. Estas moléculas, sin embargo, son enzimas secretadas por una variedad de organismos y generalmente no se consideran toxinas. A menudo se les conoce como factores de virulencia, ya que permiten que los organismos penetren más profundamente en los tejidos del huésped.

Aplicaciones médicas

Vacunas

Se han utilizado exotoxinas para producir vacunas. Este proceso implica inactivar la toxina, creando un toxoide que no induce enfermedades relacionadas con la toxina y es bien tolerado. Una vacuna toxoide ampliamente utilizada es la vacuna DPT, que generalmente se administra en dosis múltiples durante la infancia con adyuvantes y refuerzos para la inmunidad a largo plazo. La vacuna DPT protege contra las infecciones por tos ferina, tétanos y difteria, causadas por las Bordetella pertussis, Clostridium tetani y Corynebacterium diphtheriae, productoras de exotoxinas, respectivamente. La vacunación con los toxoides genera anticuerpos contra las exotoxinas, formando memoria inmunológica como protección contra infecciones posteriores. La vacuna DPT puede provocar efectos secundarios adversos, como hinchazón, enrojecimiento y fiebre, y está contraindicada en algunas poblaciones. Los calendarios de vacunación eficaces han reducido las tasas de mortalidad relacionadas con la tos ferina, el tétanos y la difteria, pero no se han realizado ensayos controlados formales para probar la eficacia de la vacuna. Además, la tos ferina persiste de forma endémica y es una de las causas más comunes de muertes prevenibles con vacunas.

Tratamiento del cáncer

Dado que las exotoxinas son muy potentes, se ha avanzado en su aplicación al tratamiento del cáncer. Las células cancerosas se pueden eliminar sin destruir las células normales, como ocurre con la quimioterapia o la radiación, uniendo un anticuerpo o ligando receptor a la exotoxina, creando una toxina recombinante dirigida a ciertas células. La célula cancerosa muere una vez que se internaliza la toxina; por ejemplo, la exotoxina de Pseudomonas altera la síntesis de proteínas después de su absorción celular. Varias versiones de la exotoxina A recombinante, secretada por Pseudomonas aeruginosa, han entrado en ensayos clínicos contra el crecimiento tumoral, pero aún no han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La FDA aprobó una exotoxina recombinante de la difteria para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T, un cáncer del sistema inmunológico. Continúan las pruebas para mejorar la eficacia clínica del tratamiento con exotoxinas recombinantes.