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Estructura primaria de las proteínas
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La estructura primaria de la proteína es la secuencia lineal de aminoácidos en un péptido o proteína. Por convención, la estructura primaria de una proteína se informa comenzando desde el extremo amino-terminal (N) hasta el extremo carboxilo-terminal (C). La biosíntesis de proteínas es más comúnmente realizada por los ribosomas en las células. Los péptidos también se pueden sintetizar en el laboratorio. Las estructuras primarias de proteínas pueden secuenciarse directamente o inferirse de secuencias de ADN.
Formación
Biológico
Los aminoácidos se polimerizan a través de enlaces peptídicos para formar una columna vertebral larga, con las diferentes cadenas laterales de aminoácidos sobresaliendo a lo largo de ella. En los sistemas biológicos, las proteínas son producidas durante la traducción por los ribosomas de una célula. Algunos organismos también pueden producir péptidos cortos mediante la síntesis de péptidos no ribosómicos, que a menudo usan aminoácidos distintos del estándar 20, y pueden ciclarse, modificarse y entrecruzarse.
Químico
Los péptidos se pueden sintetizar químicamente a través de una variedad de métodos de laboratorio. Los métodos químicos suelen sintetizar péptidos en el orden opuesto (comenzando en el extremo C-terminal) a la síntesis biológica de proteínas (comenzando en el extremo N-terminal).
Notación
La secuencia de proteínas generalmente se anota como una cadena de letras, enumerando los aminoácidos que comienzan en el extremo amino-terminal hasta el extremo carboxilo-terminal. Se puede utilizar un código de tres letras o de una sola letra para representar los 20 aminoácidos naturales, así como mezclas o aminoácidos ambiguos (similar a la notación de ácido nucleico).
Los péptidos pueden secuenciarse directamente o inferirse de secuencias de ADN. Ahora existen grandes bases de datos de secuencias que recopilan secuencias de proteínas conocidas.
| Aminoácidos | 3 letras | 1 letra |
|---|---|---|
| alanina | ala | UN |
| Arginina | Argentina | R |
| asparagina | como | norte |
| Ácido aspártico | Áspid | D |
| cisteína | Cis | C |
| Ácido glutamico | Glú | mi |
| glutamina | gln | q |
| Glicina | gly | GRAMO |
| histidina | Su | H |
| isoleucina | isla | yo |
| leucina | Leu | L |
| Lisina | Lys | k |
| metionina | Reunió | METRO |
| Fenilalanina | fe | F |
| prolina | Pro | PAG |
| serina | Ser | S |
| Treonina | Thr | T |
| triptófano | TRP | W |
| tirosina | Tyr | Y |
| Valina | valle | V |
| Símbolo | Descripción | Residuos representados |
|---|---|---|
| X | Cualquier aminoácido, o desconocido | Todos |
| B | Aspartato o Asparagina | D, N |
| Z | Glutamato o Glutamina | mi, q |
| j | Leucina o Isoleucina | ILLINOIS |
| Φ | Hidrofóbico | V, I, L, F, W, M |
| Ω | Aromático | F, W, Y, H |
| Ψ | alifático | V, yo, L, M |
| π | Pequeña | P, G, A, S |
| ζ | hidrófilo | S, T, H, N, Q, E, D, K, R, Y |
| + | Cargado positivamente | k, r, h |
| - | Cargado negativamente | D, E |
Modificación
En general, los polipéptidos son polímeros no ramificados, por lo que su estructura primaria a menudo se puede especificar por la secuencia de aminoácidos a lo largo de su columna vertebral. Sin embargo, las proteínas pueden entrecruzarse, más comúnmente por enlaces disulfuro, y la estructura primaria también requiere especificar los átomos de entrecruzamiento, por ejemplo, especificar las cisteínas involucradas en los enlaces disulfuro de la proteína. Otros enlaces cruzados incluyen desmosina.
Isomerización
Los centros quirales de una cadena polipeptídica pueden sufrir racemización. Aunque no cambia la secuencia, sí afecta las propiedades químicas de la secuencia. En particular, los L -aminoácidos que normalmente se encuentran en las proteínas pueden isomerizarse espontáneamente en el 
Modificación post-traduccional
Finalmente, la proteína puede sufrir una variedad de modificaciones postraduccionales, que se resumen brevemente aquí.
El grupo amino N-terminal de un polipéptido se puede modificar covalentemente, por ejemplo,
- acetilación
La carga positiva en el grupo amino N-terminal puede eliminarse cambiándolo a un grupo acetilo (bloqueo N-terminal).
- formilación
La metionina N-terminal que generalmente se encuentra después de la traducción tiene un N-terminal bloqueado con un grupo formilo. Este grupo formilo (ya veces el propio residuo de metionina, si le sigue Gly o Ser) es eliminado por la enzima deformilasa.
- piroglutamato
Una glutamina N-terminal puede atacarse a sí misma, formando un grupo piroglutamato cíclico.
- miristoilación
Similar a la acetilación. En lugar de un simple grupo metilo, el grupo miristoilo tiene una cola de 14 carbonos hidrofóbicos, lo que lo hace ideal para anclar proteínas a las membranas celulares.
El grupo carboxilato C-terminal de un polipéptido también se puede modificar, por ejemplo,
- aminación (ver figura)
El C-terminal también se puede bloquear (por lo tanto, neutralizando su carga negativa) por aminación.
- unión de glicosil fosfatidilinositol (GPI)
El glucosil fosfatidilinositol (GPI) es un gran grupo prostético de fosfolípidos hidrofóbicos que ancla las proteínas a las membranas celulares. Se une al polipéptido C-terminal a través de un enlace amida que luego se conecta a la etanolamina, luego a diversos azúcares y finalmente al resto lipídico de fosfatidilinositol.
Finalmente, las cadenas laterales del péptido también se pueden modificar covalentemente, por ejemplo,
- fosforilación
Aparte de la escisión, la fosforilación es quizás la modificación química más importante de las proteínas. Se puede unir un grupo fosfato al grupo hidroxilo de la cadena lateral de los residuos de serina, treonina y tirosina, agregando una carga negativa en ese sitio y produciendo un aminoácido no natural. Tales reacciones son catalizadas por quinasas y la reacción inversa es catalizada por fosfatasas. Las tirosinas fosforiladas a menudo se utilizan como "asas" mediante las cuales las proteínas pueden unirse entre sí, mientras que la fosforilación de Ser/Thr a menudo induce cambios conformacionales, presumiblemente debido a la carga negativa introducida. Los efectos de la fosforilación de Ser/Thr a veces se pueden simular mutando el residuo de Ser/Thr a glutamato.
- glicosilación
Un nombre general para un conjunto de modificaciones químicas muy comunes y muy heterogéneas. Los restos de azúcar se pueden unir a los grupos hidroxilo de la cadena lateral de Ser/Thr oa los grupos amida de la cadena lateral de Asn. Dichos archivos adjuntos pueden cumplir muchas funciones, que van desde aumentar la solubilidad hasta el reconocimiento complejo. Toda la glicosilación se puede bloquear con ciertos inhibidores, como la tunicamicina.
- desamidación (formación de succinimida)
En esta modificación, una cadena lateral de asparagina o aspartato ataca el siguiente enlace peptídico, formando un intermedio simétrico de succinimida. La hidrólisis del intermedio produce aspartato o el β-aminoácido, iso(Asp). Para la asparagina, cualquiera de los productos da como resultado la pérdida del grupo amida, por lo tanto, la "desamidación".
- hidroxilación
Los residuos de prolina pueden ser hidroxilatos en cualquiera de los dos átomos, al igual que la lisina (en un átomo). La hidroxiprolina es un componente crítico del colágeno, que se vuelve inestable tras su pérdida. La reacción de hidroxilación es catalizada por una enzima que requiere ácido ascórbico (vitamina C), cuyas deficiencias conducen a muchas enfermedades del tejido conectivo como el escorbuto.
- metilación
Varios residuos de proteínas pueden metilarse, sobre todo los grupos positivos de lisina y arginina. Los residuos de arginina interactúan con el esqueleto de fosfato del ácido nucleico y comúnmente forman enlaces de hidrógeno con los residuos de la base, en particular la guanina, en los complejos proteína-ADN. Los residuos de lisina pueden metilarse simple, doble e incluso triplemente. Sin embargo, la metilación no altera la carga positiva en la cadena lateral.
- acetilación
La acetilación de los grupos amino de la lisina es químicamente análoga a la acetilación del extremo N-terminal. Funcionalmente, sin embargo, la acetilación de residuos de lisina se usa para regular la unión de proteínas a ácidos nucleicos. La cancelación de la carga positiva de la lisina debilita la atracción electrostática de los ácidos nucleicos (cargados negativamente).
- sulfatación
Las tirosinas pueden sulfatarse en su 
- prenilación y palmitoilación
El isopreno hidrofóbico (p. ej., grupos farnesilo, geranilo y geranilgeranilo) y los grupos palmitoilo se pueden agregar al 
- carboxilación
Una modificación relativamente rara que agrega un grupo carboxilato adicional (y, por lo tanto, una doble carga negativa) a una cadena lateral de glutamato, lo que produce un residuo Gla. Esto se utiliza para fortalecer la unión a iones metálicos "duros" como el calcio.
- ADP-ribosilación
El gran grupo ADP-ribosilo se puede transferir a varios tipos de cadenas laterales dentro de las proteínas, con efectos heterogéneos. Esta modificación es un objetivo para las poderosas toxinas de bacterias dispares, por ejemplo, Vibrio cholerae, Corynebacterium diphtheriae y Bordetella pertussis.
- ubiquitinación y SUMOilación
Varias proteínas plegadas de longitud completa se pueden unir en su C-terminal a los grupos de amonio de cadena lateral de lisinas de otras proteínas. La ubiquitina es la más común de ellas y, por lo general, indica que la proteína etiquetada con ubiquitina debe degradarse.
La mayoría de las modificaciones polipeptídicas enumeradas anteriormente se producen después de la traducción, es decir, después de que la proteína se haya sintetizado en el ribosoma, y normalmente se producen en el retículo endoplásmico, un orgánulo subcelular de la célula eucariota.
Los químicos han aplicado muchas otras reacciones químicas (p. ej., cianilación) a las proteínas, aunque no se encuentran en los sistemas biológicos.
Escisión y ligadura
Además de las enumeradas anteriormente, la modificación más importante de la estructura primaria es la escisión del péptido (por hidrólisis química o por proteasas). Las proteínas a menudo se sintetizan en forma de precursor inactivo; típicamente, un segmento N-terminal o C-terminal bloquea el sitio activo de la proteína, inhibiendo su función. La proteína se activa al escindir el péptido inhibidor.
Algunas proteínas incluso tienen el poder de dividirse a sí mismas. Por lo general, el grupo hidroxilo de una serina (rara vez, treonina) o el grupo tiol de un residuo de cisteína atacarán el carbono carbonilo del enlace peptídico anterior, formando un intermedio con enlace tetraédrico [clasificado como hidroxioxazolidina (Ser/Thr) o hidroxitiazolidina (Cys) intermedio]. Este intermedio tiende a volver a la forma de amida, expulsando al grupo atacante, ya que la forma de amida suele verse favorecida por la energía libre (presumiblemente debido a la fuerte estabilización por resonancia del grupo peptídico). Sin embargo, las interacciones moleculares adicionales pueden hacer que la forma de amida sea menos estable; en su lugar, se expulsa el grupo amino, lo que da como resultado un enlace éster (Ser/Thr) o tioéster (Cys) en lugar del enlace peptídico. Esta reacción química se llama cambio de NO acilo.
El enlace éster/tioéster se puede resolver de varias maneras:
- La hidrólisis simple dividirá la cadena polipeptídica, donde el grupo amino desplazado se convierte en el nuevo N-terminal. Esto se ve en la maduración de la glucosilasparaginasa.
- Una reacción de eliminación β también divide la cadena, pero da como resultado un grupo piruvoilo en el nuevo N-terminal. Este grupo piruvoilo se puede usar como cofactor catalítico unido covalentemente en algunas enzimas, especialmente descarboxilasas como la S-adenosilmetionina descarboxilasa (SAMDC) que explota el poder de extracción de electrones del grupo piruvoilo.
- Transesterificación intramolecular, que da como resultado un polipéptido ramificado. Inteins, el nuevo enlace éster se rompe por un ataque intramolecular de la próxima asparagina C-terminal.
- La transesterificación intermolecular puede transferir un segmento completo de un polipéptido a otro, como se ve en el autoprocesamiento de la proteína Hedgehog.
Compresión de secuencia
La compresión de secuencias de aminoácidos es una tarea comparativamente desafiante. Los compresores de secuencias de aminoácidos especializados existentes son bajos en comparación con los compresores de secuencias de ADN, principalmente debido a las características de los datos. Por ejemplo, modelar inversiones es más difícil debido a la pérdida de información inversa (desde los aminoácidos hasta la secuencia de ADN). El compresor de datos sin pérdida actual que proporciona mayor compresión es AC2. AC2 combina varios modelos de contexto utilizando redes neuronales y codifica los datos mediante codificación aritmética.
Historia
La propuesta de que las proteínas eran cadenas lineales de α-aminoácidos fue realizada casi simultáneamente por dos científicos en la misma conferencia en 1902, la 74ª reunión de la Sociedad Alemana de Científicos y Médicos, celebrada en Karlsbad. Franz Hofmeister hizo la propuesta por la mañana, basándose en sus observaciones de la reacción de biuret en las proteínas. Hofmeister fue seguido unas horas más tarde por Emil Fischer, quien había acumulado una gran cantidad de detalles químicos que respaldaban el modelo de enlace peptídico. Para completar, la propuesta de que las proteínas contenían enlaces amida fue realizada ya en 1882 por el químico francés E. Grimaux.
A pesar de estos datos y la evidencia posterior de que las proteínas digeridas proteolíticamente produjeron solo oligopéptidos, la idea de que las proteínas eran polímeros de aminoácidos lineales y no ramificados no se aceptó de inmediato. Algunos científicos muy respetados, como William Astbury, dudaron de que los enlaces covalentes fueran lo suficientemente fuertes para mantener unidas moléculas tan largas; temían que las agitaciones térmicas hicieran pedazos moléculas tan largas. Hermann Staudinger enfrentó prejuicios similares en la década de 1920 cuando argumentó que el caucho estaba compuesto de macromoléculas.
Así, surgieron varias hipótesis alternativas. La hipótesis de la proteína coloidal afirmaba que las proteínas eran ensamblajes coloidales de moléculas más pequeñas. Esta hipótesis fue refutada en la década de 1920 por las mediciones de ultracentrifugación de Theodor Svedberg que mostraron que las proteínas tenían un peso molecular bien definido y reproducible y por las mediciones electroforéticas de Arne Tiselius que indicaron que las proteínas eran moléculas individuales. Una segunda hipótesis, la hipótesis del ciclol propuesta por Dorothy Wrinch, propuso que el polipéptido lineal se sometió a un reordenamiento químico del ciclol C=O + HN C(OH)-N que entrecruzó los grupos amida de su columna vertebral, formando un tejido
Estructura primaria en otras moléculas
Se puede decir que cualquier heteropolímero de cadena lineal tiene una "estructura primaria" por analogía con el uso del término para proteínas, pero este uso es raro en comparación con el uso extremadamente común en referencia a las proteínas. En el ARN, que también tiene una estructura secundaria extensa, la cadena lineal de bases generalmente se conoce como la "secuencia" como lo es en el ADN (que generalmente forma una doble hélice lineal con poca estructura secundaria). También se puede considerar que otros polímeros biológicos, como los polisacáridos, tienen una estructura primaria, aunque el uso no es estándar.
Relación con la estructura secundaria y terciaria
La estructura primaria de un polímero biológico determina en gran medida la forma tridimensional (estructura terciaria). La secuencia de proteínas se puede utilizar para predecir características locales, como segmentos de estructura secundaria o regiones transmembrana. Sin embargo, la complejidad del plegamiento de proteínas actualmente prohíbe predecir la estructura terciaria de una proteína a partir de su secuencia únicamente. Conocer la estructura de una secuencia homóloga similar (por ejemplo, un miembro de la misma familia de proteínas) permite una predicción muy precisa de la estructura terciaria mediante modelos de homología. Si se dispone de la secuencia completa de la proteína, es posible estimar sus propiedades biofísicas generales, como su punto isoeléctrico.
Las familias de secuencias a menudo se determinan mediante el agrupamiento de secuencias, y los proyectos de genómica estructural tienen como objetivo producir un conjunto de estructuras representativas para cubrir el espacio de secuencias de posibles secuencias no redundantes.
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