Estricnina

La estricnina (STRIK-neen, -⁠nin, US chiefly -⁠nyne) es un alcaloide cristalino, amargo, incoloro y altamente tóxico que se utiliza como pesticida, particularmente para matar pequeños vertebrados como pájaros y roedores. La estricnina, cuando se inhala, se ingiere o se absorbe a través de los ojos o la boca, causa envenenamiento que produce convulsiones musculares y finalmente la muerte por asfixia. Si bien ya no se usa con fines medicinales, se usó históricamente en pequeñas dosis para fortalecer las contracciones musculares, como un estimulante cardíaco e intestinal y una droga para mejorar el rendimiento. La fuente más común es de las semillas del árbol Strychnos nux-vomica.

Biosíntesis

La estricnina es un alcaloide terpénico indólico que pertenece a la familia Strychnos de los alcaloides Corynanthe y se deriva de la triptamina y la secologanina. La biosíntesis de la estricina se resolvió en 2022. La enzima, la estrictosidina sintasa, cataliza la condensación de triptamina y secologanina, seguida de una reacción de Pictet-Spengler para formar estrictasidina. Se han inferido muchos pasos mediante el aislamiento de intermediarios de Strychnos nux-vomica. El siguiente paso es la hidrólisis del acetal, que abre el anillo por eliminación de glucosa (O-Glu) y proporciona un aldehído reactivo. El aldehído naciente luego es atacado por una amina secundaria para producir geissoschizine, un intermedio común de muchos compuestos relacionados en la familia Strychnos.

Una reacción inversa de Pictet-Spengler escinde el enlace C2-C3 y, posteriormente, forma el enlace C3-C7 a través de una migración de 1,2-alquilo, una oxidación de una enzima del citocromo P450 a un espiro-oxindol, ataque nucleofílico del enol en C16, y la eliminación de oxígeno forma el enlace C2-C16 para proporcionar dehidropreakuammicina. La hidrólisis del éster metílico y la descarboxilación conducen a la norfluorocurarina. La reducción estereoespecífica del doble enlace endocíclico por NADPH y la hidroxilación proporciona el aldehído de Wieland-Gumlich, que fue aislado por primera vez por Heimberger y Scott en 1973, aunque previamente sintetizado por Wieland y Gumlich en 1932. Para alargar el apéndice en 2 carbonos, la acetil-CoA se añade al aldehído en una reacción aldólica para producir preestricnina. Luego, la estricnina se forma mediante una fácil adición de la amina con el ácido carboxílico o su tioéster de CoA activado, seguido del cierre del anillo mediante el desplazamiento de un alcohol activado.

Síntesis química

Como señalaron los primeros investigadores, la estructura molecular de la estricnina, con su conjunto específico de anillos, estereocentros y grupos funcionales de nitrógeno, es un objetivo sintético complejo y ha estimulado el interés por esa razón y por el interés en las relaciones estructura-actividad subyacentes. sus actividades farmacológicas. Uno de los primeros químicos sintéticos que se enfocó en la estricnina, R.B. Woodward, citó al químico que determinó su estructura a través de la descomposición química y estudios físicos relacionados diciendo que "por su tamaño molecular, es la sustancia orgánica más compleja conocida". (atribuido a Sir Robert Robinson).

La primera síntesis total de estricnina fue reportada por el grupo de investigación de R. B. Woodward en 1954, y se considera un clásico en este campo. El relato de Woodward publicado en 1954 fue muy breve (3 págs.), pero fue seguido por un informe de 42 páginas en 1963. Desde entonces, la molécula ha recibido una amplia atención en los años posteriores por los desafíos a la estrategia y tácticas orgánicas sintéticas presentadas por su complejidad; su síntesis ha sido dirigida y su preparación estereocontrolada lograda de forma independiente por más de una docena de grupos de investigación desde el primer éxito (ver el artículo principal de síntesis total de estricnina).

Mecanismo de acción

La estricnina es una neurotoxina que actúa como antagonista de los receptores de glicina y acetilcolina. Afecta principalmente a las fibras nerviosas motoras de la médula espinal que controlan la contracción muscular. Un impulso se desencadena en un extremo de una célula nerviosa por la unión de los neurotransmisores a los receptores. En presencia de un neurotransmisor inhibidor, como la glicina, una mayor cantidad de neurotransmisores excitatorios debe unirse a los receptores antes de que se genere un potencial de acción. La glicina actúa principalmente como un agonista del receptor de glicina, que es un canal de cloruro activado por ligando en las neuronas ubicadas en la médula espinal y en el cerebro. Este canal de cloruro permite que los iones de cloruro cargados negativamente entren en la neurona, provocando una hiperpolarización que empuja el potencial de membrana más allá del umbral. La estricnina es un antagonista de la glicina; se une de forma no covalente al mismo receptor, evitando los efectos inhibitorios de la glicina sobre la neurona postsináptica. Por lo tanto, los potenciales de acción se desencadenan con niveles más bajos de neurotransmisores excitatorios. Cuando se evitan las señales inhibidoras, las neuronas motoras se activan más fácilmente y la víctima tiene contracciones musculares espásticas, lo que provoca la muerte por asfixia. La estricnina se une a la proteína de unión a acetilcolina Aplysia californica (un homólogo de los receptores nicotínicos) con alta afinidad pero baja especificidad, y lo hace en múltiples conformaciones.

Toxicidad

En dosis altas, la estricnina es muy tóxica para los humanos (la dosis oral letal mínima en adultos es de 30 a 120 mg) y muchos otros animales (LD50 oral = 16 mg/kg en ratas, 2 mg/kg en ratones), y el envenenamiento por inhalación, ingestión o absorción a través de los ojos o la boca puede ser fatal. S. las semillas de nux-vomica son generalmente efectivas como veneno solo cuando se trituran o mastican antes de tragarlas porque el pericarpio es bastante duro e indigesto; por lo tanto, los síntomas de intoxicación pueden no aparecer si las semillas se ingieren enteras.

Toxicidad en animales

La intoxicación por estricnina en animales generalmente ocurre por la ingestión de cebos diseñados para usarse contra tuzas, topos y coyotes. La estricnina también se usa como rodenticida, pero no es específica para estas plagas no deseadas y puede matar a otros animales pequeños. En los Estados Unidos, la mayoría de los cebos que contienen estricnina han sido reemplazados por cebos de fosfuro de zinc desde 1990. En la Unión Europea, los rodenticidas con estricnina están prohibidos desde 2006. Algunos animales son inmunes a la estricnina; por lo general, estas son especies como los murciélagos frugívoros que han desarrollado resistencia a los alcaloides venenosos en la fruta que comen. El escarabajo de la farmacia tiene una levadura intestinal simbiótica que le permite digerir la estricnina pura.

La toxicidad de la estricnina en ratas depende del sexo. Es más tóxico para las mujeres que para los hombres cuando se administra mediante inyección subcutánea o inyección intraperitoneal. Las diferencias se deben a tasas más altas de metabolismo por microsomas de hígado de rata macho. Los perros y los gatos son más susceptibles entre los animales domésticos, se cree que los cerdos son tan susceptibles como los perros y los caballos pueden tolerar cantidades relativamente grandes de estricnina. Las aves afectadas por el envenenamiento por estricnina exhiben alas caídas, salivación, temblores, tensión muscular y convulsiones. La muerte se produce como consecuencia de un paro respiratorio. Los signos clínicos del envenenamiento por estricnina se relacionan con sus efectos sobre el sistema nervioso central. Los primeros signos clínicos de intoxicación incluyen nerviosismo, inquietud, espasmos de los músculos y rigidez del cuello. A medida que avanza el envenenamiento, las contracciones musculares se vuelven más pronunciadas y aparecen repentinamente convulsiones en todos los músculos esqueléticos. Las extremidades están extendidas y el cuello está curvado hacia el opistótono. Las pupilas están muy dilatadas. A medida que se acerca la muerte, las convulsiones se suceden con mayor rapidez, severidad y duración. La muerte se produce por asfixia debido a una parálisis prolongada de los músculos respiratorios. Después de la ingestión de estricnina, los síntomas de intoxicación suelen aparecer entre 15 y 60 minutos. Los valores LD50 para la estricnina en animales se enumeran a continuación en la tabla 1.

Toxicidad humana

Una pintura de 1809 que representa el opisthotonus causado por el tétanos

Después de la inyección, inhalación o ingestión, los primeros síntomas que aparecen son espasmos musculares generalizados. Aparecen muy rápidamente después de la inhalación o la inyección, en tan solo cinco minutos, y tardan un poco más en manifestarse después de la ingestión, por lo general, aproximadamente 15 minutos. Con una dosis muy alta, la aparición de insuficiencia respiratoria y muerte cerebral puede ocurrir en 15 a 30 minutos. Si se ingiere una dosis más baja, comienzan a desarrollarse otros síntomas, como convulsiones, calambres, rigidez, hipervigilancia y agitación. Las convulsiones causadas por el envenenamiento por estricnina pueden comenzar tan pronto como 15 minutos después de la exposición y durar de 12 a 24 horas. A menudo se desencadenan por la vista, los sonidos o el tacto y pueden causar otros síntomas adversos, como hipertermia, rabdomiolisis, insuficiencia renal mioglobinúrica, acidosis metabólica y acidosis respiratoria. Durante las convulsiones, pueden ocurrir midriasis (dilatación anormal), exoftalmos (protrusión de los ojos) y nistagmo (movimientos oculares involuntarios).

A medida que progresa el envenenamiento por estricnina, se presentan taquicardia (latidos cardíacos rápidos), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración rápida), cianosis (decoloración azul), diaforesis (sudoración), desequilibrio hidroelectrolítico, leucocitosis (número elevado de células blancas glóbulos rojos), trismus (trismo), risus sardonicus (espasmo de los músculos faciales) y opistótono (espasmo dramático de los músculos de la espalda, que provoca el arqueamiento de la espalda y el cuello). En casos raros, la persona afectada puede experimentar náuseas o vómitos.

La causa inmediata de muerte en el envenenamiento por estricnina puede ser un paro cardíaco, insuficiencia respiratoria, insuficiencia multiorgánica o daño cerebral.

Los valores de dosis letal mínima estimados de diferentes casos de intoxicación por estricnina se enumeran a continuación en la tabla 2.

Para las exposiciones ocupacionales a la estricnina, la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional y el Instituto Nacional de Salud y Seguridad Ocupacional han establecido límites de exposición de 0,15 mg/m³ durante una jornada laboral de 8 horas.

Debido a que la estricnina produce algunos de los síntomas más dramáticos y dolorosos de cualquier reacción tóxica conocida, el envenenamiento por estricnina a menudo se describe en la literatura y el cine, incluidos los autores Agatha Christie y Arthur Conan Doyle.

Farmacocinética

Absorción

La estricnina se puede introducir en el cuerpo por vía oral, por inhalación o por inyección. Es una sustancia potentemente amarga, y en humanos se ha demostrado que activa los receptores de sabor amargo TAS2R10 y TAS2R46. La estricnina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal.

Distribución

La estricnina es transportada por plasma y eritrocitos. Debido a la ligera unión a proteínas, la estricnina abandona rápidamente el torrente sanguíneo y se distribuye a los tejidos. Aproximadamente el 50% de la dosis ingerida puede entrar en los tejidos en 5 minutos. También a los pocos minutos de la ingestión, se puede detectar estricnina en la orina. Se observó poca diferencia entre la administración oral e intramuscular de estricnina en una dosis de 4 mg. En las personas muertas por la estricnina, las concentraciones más altas se encuentran en la sangre, el hígado, los riñones y la pared del estómago. La dosis mortal habitual es de 60 a 100 mg de estricnina y es mortal después de un período de 1 a 2 horas, aunque las dosis letales varían según el individuo.

Metabolismo

La estricnina se metaboliza rápidamente por el sistema de enzimas microsomales del hígado que requiere NADPH y O₂. La estricnina compite con el neurotransmisor inhibitorio glicina, lo que da como resultado un estado excitatorio. Sin embargo, la toxicocinética después de una sobredosis no ha sido bien descrita. En los casos más graves de intoxicación por estricnina, el paciente muere antes de llegar al hospital. La vida media biológica de la estricnina es de unas 10 horas. Esta vida media sugiere que la función hepática normal puede degradar eficientemente la estricnina incluso cuando la cantidad ingerida es lo suficientemente alta como para causar una intoxicación grave.

Excreción

Pocos minutos después de la ingestión, la estricnina se excreta sin cambios en la orina y representa aproximadamente del 5 al 15 % de una dosis subletal administrada durante 6 horas. Aproximadamente del 10 al 20% de la dosis se excretará sin cambios en la orina en las primeras 24 horas. El porcentaje excretado disminuye con el aumento de la dosis. De la cantidad excretada por los riñones, alrededor del 70% se excreta en las primeras 6 horas y casi el 90% en las primeras 24 horas. La excreción es virtualmente completa en 48 a 72 horas.

Tratamiento

No existe un antídoto específico para la estricnina, pero es posible recuperarse de la exposición con un tratamiento médico de apoyo temprano. La intoxicación por estricnina exige un manejo agresivo con control temprano de los espasmos musculares, intubación para la pérdida del control de las vías respiratorias, eliminación de toxinas (descontaminación), hidratación intravenosa y esfuerzos de enfriamiento potencialmente activos en el contexto de la hipertermia, así como hemodiálisis en la insuficiencia renal (no se ha demostrado que la estricnina para ser eliminado por hemodiálisis). El envenenamiento por estricnina en la era actual generalmente es el resultado de remedios a base de hierbas y rodenticidas que contienen estricnina. Además, el manejo debe adaptarse al historial de quejas principales del paciente y al estudio para descartar otras causas. Si una persona envenenada puede sobrevivir de 6 a 12 horas después de la dosis inicial, tiene un buen pronóstico. El paciente debe permanecer en una habitación tranquila y oscura, porque la manipulación excesiva y los ruidos fuertes pueden causar convulsiones. Debido a que estas convulsiones son extremadamente dolorosas, se deben administrar analgésicos apropiados. El tratamiento del envenenamiento por estricnina involucra la administración oral de carbón activado que adsorbe la estricnina dentro del tracto digestivo; la estricnina no absorbida se elimina del estómago mediante lavado gástrico, junto con soluciones de ácido tánico o permanganato de potasio para oxidar la estricnina. El carbón activado puede ser beneficioso, pero aún no se ha demostrado su beneficio, y su uso debe evitarse en cualquier paciente con vías respiratorias tenues o estado mental alterado. Las convulsiones se controlan con anticonvulsivos como el fenobarbital o el diazepam, junto con relajantes musculares como el dantroleno para combatir la rigidez muscular. Históricamente, se usaban cloroformo o altas dosis de cloral, bromuro, uretano o nitrito de amilo para controlar las convulsiones. Debido a que los medicamentos como el diazepam no son efectivos para aliviar las convulsiones en todos los casos, se puede utilizar el uso simultáneo de barbitúricos y/o propofol.

La condición sine qua non de la toxicidad de la estricnina es el estado "despierto" convulsión, en la que se produce actividad tónico-clónica pero el paciente está alerta y orientado durante y después. En consecuencia, George Harley (1829–1896) demostró en 1850 que el curare (wourali) era eficaz para el tratamiento del envenenamiento por tétanos y estricnina. El curare causa parálisis, y es importante tener en cuenta que, si hay actividad convulsiva presente, el uso de la parálisis muscular solo enmascarará los signos de actividad convulsiva en curso a pesar de que de lo contrario hay daño cerebral presente en curso.

Historia

La estricnina fue el primer alcaloide identificado en plantas del género Strychnos, familia Loganiaceae. Strychnos, nombrado por Carl Linnaeus en 1753, es un género de árboles y arbustos trepadores del orden Gentianales. El género contiene 196 especies diferentes y se distribuye por las regiones cálidas de Asia (58 especies), América (64 especies) y África (75 especies). Las semillas y la corteza de muchas plantas de este género contienen estricnina.

Los efectos tóxicos y medicinales de Strychnos nux-vomica son bien conocidos desde los tiempos de la antigua India, aunque el compuesto químico en sí no fue identificado y caracterizado hasta el siglo XIX. Los habitantes de estos países tenían conocimiento histórico de la especie Strychnos nux-vomica y Saint-Ignatius' frijol (Strychnos ignatii). Strychnos nux-vomica es un árbol nativo de los bosques tropicales de la costa de Malabar en el sur de la India, Sri Lanka e Indonesia, que alcanza una altura de unos 12 metros (39 pies). El árbol tiene un tronco torcido, corto y grueso y la madera es de grano cerrado y muy duradera. La fruta tiene un color anaranjado y es del tamaño de una manzana grande con una cáscara dura y contiene cinco semillas, que están cubiertas con una sustancia suave similar a la lana. Las semillas maduras parecen discos aplanados, que son muy duros. Estas semillas son la principal fuente comercial de estricnina y primero se importaron y comercializaron en Europa como veneno para matar roedores y pequeños depredadores. Strychnos ignatii es un arbusto trepador leñoso de Filipinas. El fruto de la planta, conocido como San Ignacio' frijol, contiene hasta 25 semillas incrustadas en la pulpa. Las semillas contienen más estricnina que otros alcaloides comerciales. Las propiedades de S. nux-vomica y S. ignatii son sustancialmente los del alcaloide estricnina.

La estricnina fue descubierta por primera vez por los químicos franceses Joseph Bienaimé Caventou y Pierre-Joseph Pelletier en 1818 en el Saint-Ignatius' frijol. En algunas plantas Strychnos también está presente un derivado 9,10-dimetoxi de la estricnina, el alcaloide brucina. La brucina no es tan venenosa como la estricnina. Los registros históricos indican que los preparados que contienen estricnina (presuntamente) se habían utilizado para matar perros, gatos y pájaros en Europa desde 1640. También fue utilizado durante la Segunda Guerra Mundial por la Brigada Dirlewanger contra la población civil.

La estructura de la estricnina fue determinada por primera vez en 1946 por Sir Robert Robinson y en 1954 este alcaloide fue sintetizado en un laboratorio por Robert B. Woodward. Esta es una de las síntesis más famosas en la historia de la química orgánica. Ambos químicos ganaron el premio Nobel (Robinson en 1947 y Woodward en 1965).

La estricnina se ha utilizado como elemento argumental en las novelas de misterio de la autora Agatha Christie.

Mejorador de rendimiento

La estricnina se usaba popularmente como potenciador del rendimiento atlético y estimulante recreativo a finales del siglo XIX y principios del siglo XX, debido a sus efectos convulsivos. Un caso notorio de su uso fue durante el maratón de los Juegos Olímpicos de 1904, cuando el atleta de atletismo Thomas Hicks recibió de mala gana una mezcla de claras de huevo y brandy mezclado con una pequeña cantidad de estricnina por parte de sus asistentes para aumentar su resistencia. Hicks ganó la carrera, pero estaba alucinando cuando llegó a la meta y poco después colapsó. Maximilian Theodor Buch lo propuso como una cura para el alcoholismo por la misma época. Se pensaba que era similar al café. Sus efectos están bien descritos en H. G. Wells' Novela El hombre invisible: el personaje del título dice "La estricnina es un gran tónico... para eliminar la flacidez de un hombre." El Dr. Kemp, un conocido responde: "Es el diablo,... Es el paleolítico en una botella."