Eosinófilo

Eosinófilos, a veces llamados eosinófilos o, menos comúnmente, acidófilos, son una variedad de glóbulos blancos y uno de los componentes del sistema inmunitario. encargado de combatir parásitos multicelulares y ciertas infecciones en vertebrados. Junto con los mastocitos y los basófilos, también controlan los mecanismos asociados con la alergia y el asma. Son granulocitos que se desarrollan durante la hematopoyesis en la médula ósea antes de migrar a la sangre, después de lo cual se diferencian terminalmente y no se multiplican. Forman alrededor del 2 al 3% de los glóbulos blancos en el cuerpo.

Estas células son eosinofílicas o "amantes de los ácidos" debido a sus grandes gránulos citoplasmáticos acidófilos, que muestran su afinidad por los ácidos por su afinidad con los colorantes de alquitrán de hulla: Normalmente transparentes, es esta afinidad la que hace que aparezcan de color rojo ladrillo después de teñirlos con eosina, un colorante rojo, utilizando el método de Romanowsky. La tinción se concentra en pequeños gránulos dentro del citoplasma celular, que contienen muchos mediadores químicos, como la peroxidasa de eosinófilos, la ribonucleasa (RNasa), las desoxirribonucleasas (DNasa), la lipasa, el plasminógeno y la proteína básica principal. Estos mediadores son liberados por un proceso llamado desgranulación luego de la activación del eosinófilo y son tóxicos tanto para el parásito como para los tejidos del huésped.

En individuos normales, los eosinófilos constituyen alrededor del 1 al 3 % de los glóbulos blancos y tienen un tamaño aproximado de 12 a 17 micrómetros con núcleos bilobulados. Mientras que los eosinófilos se liberan en el torrente sanguíneo, residen en el tejido. Se encuentran en la médula y la unión entre la corteza y la médula del timo y, en el tracto gastrointestinal inferior, los ovarios, el útero, el bazo y los ganglios linfáticos, pero no en los pulmones, la piel, el esófago o algún otro órgano interno. órganos en condiciones normales. La presencia de eosinófilos en estos últimos órganos se asocia con enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con asma eosinofílica tienen altos niveles de eosinófilos que provocan inflamación y daño tisular, lo que dificulta la respiración de los pacientes. Los eosinófilos persisten en la circulación durante 8 a 12 horas y pueden sobrevivir en los tejidos durante 8 a 12 días adicionales en ausencia de estimulación. Un trabajo pionero en la década de 1980 aclaró que los eosinófilos eran granulocitos únicos, que tenían la capacidad de sobrevivir durante largos períodos de tiempo después de su maduración, como lo demostraron los experimentos de cultivo ex vivo.

Desarrollo

Línea de células sanguíneas

Las células TH2 e ILC2 expresan el factor de transcripción GATA-3, que promueve la producción de citocinas TH2, incluidas las interleucinas (IL). IL-5 controla el desarrollo de eosinófilos en la médula ósea, ya que se diferencian de las células precursoras mieloides. El destino de su linaje está determinado por factores de transcripción, incluidos GATA y C/EBP. Los eosinófilos producen y almacenan muchas proteínas granulares secundarias antes de su salida de la médula ósea. Después de la maduración, los eosinófilos circulan en la sangre y migran a sitios inflamatorios en los tejidos o a sitios de infección por helmintos en respuesta a quimiocinas como CCL11 (eotaxina-1), CCL24 (eotaxina-2), CCL5 (RANTES), ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico y ciertos leucotrienos como el leucotrieno B4 (LTB4) y MCP1/4. La interleucina-13, otra citocina TH2, prepara la salida eosinofílica de la médula ósea al revestir las paredes de los vasos con moléculas de adhesión como VCAM-1 e ICAM-1. Cuando los eosinófilos se activan, se someten a citólisis, donde la ruptura de la célula libera gránulos eosinófilos que se encuentran en las trampas de ADN extracelular. Se sabe que altas concentraciones de estas trampas de ADN causan daño celular, ya que los gránulos que contienen son responsables de la secreción inducida por ligando de toxinas eosinofílicas que causan daño estructural. Hay evidencia que sugiere que la expresión de la proteína de los gránulos de eosinófilos está regulada por el ARN EGOT no codificante.

Función

Histología de un eosinófilo dentro del epitelio, caracterizada por su núcleo bilobido a pesar de la escasa citoplasma eosinofílica visible.

Luego de la activación, las funciones efectoras de los eosinófilos incluyen la producción de lo siguiente:

• Proteínas de gránulo cationico y su liberación por degranulación
• Especies reactivas de oxígeno como hipobromita, superóxido y peróxido (ácido hipobromo, producido preferentemente por peróxido eosinofílico)
• Lipid mediators like the eicosanoids from the leukotriene (e.g., LTC4, LTD4, LTE4) and prostaglandin (e.g., PGE2) families
• Enzymes, como elastase
• Factores de crecimiento como TGF beta, VEGF y PDGF
• Cytokines such as IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-13, and TNF alpha

También hay eosinófilos que juegan un papel en la lucha contra las infecciones virales, lo cual es evidente por la abundancia de RNasas que contienen dentro de sus gránulos, y en la eliminación de fibrina durante la inflamación. Los eosinófilos, junto con los basófilos y los mastocitos, son mediadores importantes de las respuestas alérgicas y la patogénesis del asma y están asociados con la gravedad de la enfermedad. También combaten la colonización por helmintos (gusanos) y pueden aumentar ligeramente en presencia de ciertos parásitos. Los eosinófilos también están involucrados en muchos otros procesos biológicos, incluido el desarrollo de la glándula mamaria pospuberal, el ciclo estral, el rechazo del aloinjerto y la neoplasia. También han sido implicados en la presentación de antígenos a las células T.

Los eosinófilos son responsables del daño tisular y la inflamación en muchas enfermedades, incluido el asma. Se ha observado que los niveles altos de interleucina-5 regulan al alza la expresión de moléculas de adhesión, que luego facilitan la adhesión de los eosinófilos a las células endoteliales, lo que provoca inflamación y daño tisular.

La acumulación de eosinófilos en la mucosa nasal se considera un criterio de diagnóstico importante para la rinitis alérgica (alergias nasales).

Proteínas granulares

Después de la activación por un estímulo inmunológico, los eosinófilos se desgranulan para liberar una variedad de proteínas catiónicas de gránulos citotóxicos que son capaces de inducir daño y disfunción tisular. Éstas incluyen:

• proteína básica principal (MBP)
• proteína cationica eosinofílica (ECP)
• (EPX)
• neurotoxina derivada de eosinofílico (EDN)

La principal proteína básica, la peroxidasa de eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos son tóxicas para muchos tejidos. La proteína catiónica de eosinófilos y la neurotoxina derivada de eosinófilos son ribonucleasas con actividad antiviral. La principal proteína básica induce la desgranulación de mastocitos y basófilos, y está implicada en la remodelación de los nervios periféricos. La proteína catiónica de eosinófilos crea poros tóxicos en las membranas de las células diana, lo que permite la entrada potencial de otras moléculas citotóxicas a la célula, puede inhibir la proliferación de células T, suprimir la producción de anticuerpos por parte de las células B, inducir la desgranulación de los mastocitos y estimular la secreción de fibroblastos. moco y glicosaminoglicano. La peroxidasa de eosinófilos forma especies reactivas de oxígeno e intermedios reactivos de nitrógeno que promueven el estrés oxidativo en el objetivo, causando la muerte celular por apoptosis y necrosis.

Importancia clínica

Eosinofilia

Un aumento en los eosinófilos, es decir, la presencia de más de 500 eosinófilos/microlitro de sangre se denomina eosinofilia y se observa típicamente en personas con una infestación parasitaria de los intestinos; enfermedad vascular autoinmune y del colágeno (como la artritis reumatoide) y lupus eritematoso sistémico; enfermedades malignas tales como leucemia eosinofílica, hipereosinofilia clonal y linfoma de Hodgkin; hipereosinofilia variante de linfocitos; enfermedades extensas de la piel (como dermatitis exfoliativa); enfermedad de Addison y otras causas de baja producción de corticosteroides (los corticosteroides suprimen los niveles de eosinófilos en sangre); esofagitis por reflujo (en la que se encontrarán eosinófilos en el epitelio escamoso del esófago) y esofagitis eosinofílica; y con el uso de ciertas drogas como la penicilina. Pero, quizás la causa más común de eosinofilia es una condición alérgica como el asma. En 1989, los suplementos de L-triptófano contaminados causaron una forma mortal de eosinofilia conocida como síndrome de eosinofilia-mialgia, que recordaba al síndrome del aceite tóxico en España en 1981.

Gamas de referencia para análisis de sangre de glóbulos blancos, comparando la cantidad de granulocito eosinofílico (de color rojo claro) con otras células

Los eosinófilos juegan un papel importante en el asma ya que el número de eosinófilos acumulados corresponde a la gravedad de la reacción asmática. Se ha demostrado que la eosinofilia en modelos de ratones está asociada con niveles altos de interleucina-5. Además, se ha encontrado que las biopsias bronquiales de la mucosa realizadas en pacientes con enfermedades como el asma tienen niveles más altos de interleucina-5 que conducen a niveles más altos de eosinófilos. La infiltración de eosinófilos a estas altas concentraciones provoca una reacción inflamatoria. En última instancia, esto conduce a la remodelación de las vías respiratorias y la dificultad para respirar.

Los eosinófilos también pueden causar daños en los tejidos de los pulmones de los pacientes asmáticos. Se observan altas concentraciones de proteína básica principal de eosinófilos y neurotoxina derivada de eosinófilos que se acercan a los niveles citotóxicos en los sitios de desgranulación en los pulmones, así como en el esputo asmático.

Tratamiento

Los tratamientos utilizados para combatir las enfermedades autoinmunes y las afecciones causadas por los eosinófilos incluyen:

• corticosteroides – promover la apoptosis. Números de eosinófilos en sangre se reducen rápidamente
• anticuerpos monoclonal – por ejemplo, mepolizumab o reslizumab contra IL-5, previene la eosinofilia, o benralizumab contra el receptor IL-5, que elimina los eosinófilos a través de ADCC
• antagonistas de la síntesis de leucotrieno o receptores
• imatinib (STI571) – inhibe PDGF-BB en leucemia hipereosinofílica

Los anticuerpos monoclonales como dupilumab y lebrikizumab se dirigen a la IL-13 y su receptor, lo que reduce la inflamación eosinofílica en pacientes con asma debido a la reducción del número de moléculas de adhesión presentes para que se unan los eosinófilos, lo que reduce la inflamación. Mepolizumab y benralizumab son otras opciones de tratamiento que se dirigen a la subunidad alfa del receptor de IL-5, lo que inhibe su función y reduce el número de eosinófilos en desarrollo, así como el número de eosinófilos que conducen a la inflamación a través de la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos y eosinófilos. apoptosis.

Estudios en animales

Dentro del tejido graso (adiposo) de los ratones con deficiencia de CCR2, existe un mayor número de eosinófilos, una mayor activación de macrófagos alternativos y una propensión a la expresión de citoquinas tipo 2. Además, este efecto se exageró cuando los ratones se volvieron obesos debido a una dieta rica en grasas. Los modelos de ratón de eosinofilia de ratones infectados con T. canis mostraron un aumento en el ARNm de IL-5 en el bazo de los ratones. Los modelos de ratón de asma de OVA muestran una mayor respuesta TH2. Cuando a los ratones se les administra IL-12 para inducir la respuesta TH1, la respuesta TH2 se suprime, lo que demuestra que los ratones sin citocinas TH2 tienen significativamente menos probabilidades de manifestar síntomas de asma.