Ensayo controlado aleatorizado

Flowchart of four phases (enrollment, allocation, intervention, follow-up, and data analysis) of a parallel randomized trial of two groups (in a controlled trial, one of the interventions serve as the control), modified from the CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 Statement

Un ensayo controlado aleatorizado (o ensayo controlado aleatorizado; RCT) es una forma de experimento científico que se utiliza para controlar factores que no están bajo control experimental directo. control. Ejemplos de ECA son ensayos clínicos que comparan los efectos de medicamentos, técnicas quirúrgicas, dispositivos médicos, procedimientos de diagnóstico u otros tratamientos médicos.

Los participantes que se inscriben en ECA difieren entre sí en formas conocidas y desconocidas que pueden influir en los resultados del estudio y, sin embargo, no se pueden controlar directamente. Al asignar aleatoriamente a los participantes entre los tratamientos comparados, un RCT permite un control estadístico sobre estas influencias. Siempre que esté bien diseñado, se lleve a cabo correctamente y reclute suficientes participantes, un ECA puede lograr un control suficiente sobre estos factores de confusión para ofrecer una comparación útil de los tratamientos estudiados.

Definición y ejemplos

Un ECA en investigación clínica normalmente compara un nuevo tratamiento propuesto con un estándar de atención existente; estos se denominan entonces el 'experimental' y 'control' tratamientos, respectivamente. Cuando no se dispone de un tratamiento generalmente aceptado, se puede usar un placebo en el grupo de control para que los participantes estén cegados a sus asignaciones de tratamiento. Idealmente, este principio de cegamiento también se extiende tanto como sea posible a otras partes, incluidos investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. El cegamiento efectivo aísla experimentalmente los efectos fisiológicos de los tratamientos de varias fuentes psicológicas de sesgo.

La aleatoriedad en la asignación de los participantes a los tratamientos reduce el sesgo de selección y asignación, equilibrando los factores pronósticos conocidos y desconocidos en la asignación de tratamientos. El cegamiento reduce otras formas de sesgos del experimentador y del sujeto.

Un RCT bien ciego se considera el estándar de oro para los ensayos clínicos. Los ECA cegados se usan comúnmente para probar la eficacia de las intervenciones médicas y, además, pueden proporcionar información sobre los efectos adversos, como las reacciones a los medicamentos. Un ensayo controlado aleatorizado puede proporcionar evidencia convincente de que el tratamiento del estudio causa un efecto en la salud humana.

Los términos "ECA" y "ensayo aleatorizado" a veces se usan como sinónimos, pero el último término omite la mención de los controles y, por lo tanto, puede describir estudios que comparan múltiples grupos de tratamiento entre sí en ausencia de un grupo de control. De manera similar, el inicialismo a veces se expande como "ensayo clínico aleatorizado" o "ensayo comparativo aleatorizado", lo que genera ambigüedad en la literatura científica. No todos los ECA son ensayos controlados aleatorizados (y algunos de ellos nunca podrían serlo, como en los casos en que los controles no serían prácticos o poco éticos). El término ensayo clínico controlado aleatorizado es un término alternativo utilizado en la investigación clínica; sin embargo, los ECA también se emplean en otras áreas de investigación, incluidas muchas de las ciencias sociales.

Historia

El primer ensayo clínico informado fue realizado por James Lind en 1747 para identificar el tratamiento para el escorbuto. El primer experimento a ciegas fue realizado por la Comisión Real Francesa sobre Magnetismo Animal en 1784 para investigar las afirmaciones del mesmerismo. Uno de los primeros ensayos que defendía el cegamiento de los investigadores provino de Claude Bernard en la segunda mitad del siglo XIX. Bernard recomendó que el observador de un experimento no debe tener conocimiento de la hipótesis que se está probando. Esta sugerencia contrastaba marcadamente con la actitud prevaleciente en la era de la Ilustración de que la observación científica solo puede ser objetivamente válida cuando la lleva a cabo un científico bien educado e informado. El primer estudio registrado que tuvo un investigador cegado fue realizado en 1907 por W. H. R. Rivers y H. N. Webber para investigar los efectos de la cafeína.

Los experimentos aleatorios aparecieron por primera vez en psicología, donde fueron introducidos por Charles Sanders Peirce y Joseph Jastrow en la década de 1880, y en educación.

A principios del siglo XX, aparecieron experimentos aleatorios en la agricultura, gracias a Jerzy Neyman y Ronald A. Fisher. La investigación experimental de Fisher y sus escritos popularizaron los experimentos aleatorios.

El primer ensayo controlado aleatorio publicado en medicina apareció en el artículo de 1948 titulado "Tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pulmonar", que describía una investigación del Consejo de Investigación Médica. Uno de los autores de ese artículo fue Austin Bradford Hill, a quien se le atribuye haber concebido el RCT moderno.

El diseño de los ensayos se vio influenciado aún más por los ensayos ISIS a gran escala sobre tratamientos para ataques cardíacos que se llevaron a cabo en la década de 1980.

A fines del siglo XX, los ECA fueron reconocidos como el método estándar para la "terapia racional" En medicina. A partir de 2004, había más de 150 000 ECA en la Biblioteca Cochrane. Para mejorar el informe de los ECA en la literatura médica, un grupo internacional de científicos y editores publicó las Declaraciones de los Estándares consolidados de informes de ensayos (CONSORT) en 1996, 2001 y 2010, y estos se han vuelto ampliamente aceptados. La aleatorización es el proceso de asignación de sujetos de prueba a grupos de tratamiento o de control utilizando un elemento de azar para determinar las asignaciones a fin de reducir el sesgo.

Ética

Aunque el principio de equilibrio clínico ("incertidumbre genuina dentro de la comunidad médica experta... sobre el tratamiento preferido") común a los ensayos clínicos se ha aplicado a los ECA, la ética de los ECA tiene consideraciones especiales. Por un lado, se ha argumentado que el equilibrio en sí mismo es insuficiente para justificar los ECA. Por otro, el "equilibrio colectivo" puede entrar en conflicto con la falta de equilibrio personal (por ejemplo, una creencia personal de que una intervención es efectiva). Finalmente, el diseño de Zelen, que se ha utilizado para algunos ECA, aleatoriza a los sujetos antes de que den su consentimiento informado, lo que puede ser ético para los ECA de detección y terapias seleccionadas, pero probablemente no sea ético. 34;para la mayoría de los ensayos terapéuticos."

Aunque los sujetos casi siempre dan su consentimiento informado para su participación en un ECA, los estudios desde 1982 han documentado que los sujetos de ECA pueden creer que están seguros de recibir el tratamiento que es mejor para ellos personalmente; es decir, no entienden la diferencia entre investigación y tratamiento. Se necesita más investigación para determinar la prevalencia y las formas de abordar este "concepto terapéutico erróneo".

Las variaciones del método RCT también pueden crear efectos culturales que no han sido bien entendidos. Por ejemplo, los pacientes con enfermedades terminales pueden unirse a los ensayos con la esperanza de curarse, incluso cuando es poco probable que los tratamientos tengan éxito.

Registro de prueba

En 2004, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) anunció que todos los ensayos que iniciaran la inscripción después del 1 de julio de 2005 deben registrarse antes de considerar su publicación en una de las 12 revistas miembros del comité. Sin embargo, el registro de prueba aún puede ocurrir tarde o no ocurrir en absoluto. Las revistas médicas han tardado en adaptar las políticas que requieren el registro obligatorio de ensayos clínicos como requisito previo para la publicación.

Clasificaciones

Por diseño del estudio

Una forma de clasificar los ECA es según el diseño del estudio. De más a menos común en la literatura médica, las principales categorías de diseños de estudios RCT son:

• Grupo paralelo – cada participante es asignado al azar a un grupo, y todos los participantes en el grupo reciben (o no reciben) una intervención.
• Crossover – con el tiempo, cada participante recibe (o no recibe) una intervención en una secuencia aleatoria.
• Grupos preexistentes de participantes (por ejemplo, aldeas, escuelas) son seleccionados al azar para recibir (o no recibir) una intervención.
• Factorial – cada participante es asignado al azar a un grupo que recibe una combinación particular de intervenciones o no intervenciones (por ejemplo, el grupo 1 recibe vitamina X y vitamina Y, el grupo 2 recibe vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y vitamina Y, y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y).

Un análisis de los 616 ECA indexados en PubMed durante diciembre de 2006 encontró que el 78 % eran ensayos de grupos paralelos, el 16 % eran cruzados, el 2 % eran de cuerpo dividido, el 2 % eran de grupo y el 2 % eran factoriales.

Por resultado de interés (eficacia frente a efectividad)

Los ECA se pueden clasificar como "explicativos" o "pragmático." Los ECA explicativos prueban la eficacia en un entorno de investigación con participantes muy seleccionados y en condiciones muy controladas. Por el contrario, los ECA pragmáticos (pRCT) prueban la efectividad en la práctica diaria con participantes relativamente no seleccionados y en condiciones flexibles; de esta manera, los ECA pragmáticos pueden "informar las decisiones sobre la práctica".

Por hipótesis (superioridad frente a no inferioridad frente a equivalencia)

Otra clasificación de los ECA los clasifica como "ensayos de superioridad", "ensayos de no inferioridad" y "ensayos de equivalencia", que difieren en la metodología y el informe. La mayoría de los ECA son ensayos de superioridad, en los que se supone que una intervención es superior a otra de una manera estadísticamente significativa. Algunos ECA son ensayos de no inferioridad "para determinar si un nuevo tratamiento no es peor que un tratamiento de referencia". Otros ECA son ensayos de equivalencia en los que la hipótesis es que dos intervenciones son indistinguibles entre sí.

Aleatorización

Las ventajas de la aleatorización adecuada en los ECA incluyen:

• "Elimina el sesgo en la asignación de tratamiento", específicamente sesgo de selección y confusión.
• " Facilita la ceguera (masking) de la identidad de los tratamientos de investigadores, participantes y evaluadores."
• "Permite el uso de la teoría de la probabilidad para expresar la probabilidad de que cualquier diferencia en el resultado entre los grupos de tratamiento simplemente indica posibilidades".

Hay dos procesos involucrados en la asignación aleatoria de pacientes a diferentes intervenciones. El primero es elegir un procedimiento de aleatorización para generar una secuencia impredecible de asignaciones; esto puede ser una simple asignación aleatoria de pacientes a cualquiera de los grupos con las mismas probabilidades, puede ser 'restringido' o puede ser 'adaptativo'. Un segundo problema, más práctico, es el ocultamiento de la asignación, que se refiere a las estrictas precauciones que se toman para garantizar que la asignación grupal de los pacientes no se revele antes de asignarlos definitivamente a sus respectivos grupos. No aleatorio "sistemático" los métodos de asignación de grupos, como alternar sujetos entre un grupo y otro, pueden causar "posibilidades de contaminación ilimitadas" y puede causar una violación del ocultamiento de la asignación.

Sin embargo, la evidencia empírica de que la aleatorización adecuada cambia los resultados en relación con la aleatorización inadecuada ha sido difícil de detectar.

Procedimientos

La asignación al tratamiento es la proporción deseada de pacientes en cada brazo de tratamiento.

Un procedimiento de aleatorización ideal lograría los siguientes objetivos:

• Maximizar la potencia estadística, especialmente en análisis de subgrupos. Generalmente, los tamaños de grupos iguales maximizan la potencia estadística, sin embargo, los tamaños de grupos desiguales pueden ser más poderosos para algunos análisis (por ejemplo, múltiples comparaciones de placebo frente a varias dosis usando el procedimiento de Dunnett), y a veces se desean por razones no analíticas (por ejemplo, los pacientes pueden estar más motivados a inscribirse si hay mayor posibilidad de obtener el tratamiento de prueba, o las agencias reguladoras pueden requerir un número mínimo de pacientes expuestos al tratamiento).
• Minimizar el sesgo de selección. Esto puede ocurrir si los investigadores pueden inscribir a pacientes de forma consciente o inconsciente entre los brazos del tratamiento. Un buen procedimiento de aleatorización será impredecible para que los investigadores no puedan adivinar la asignación de grupo del próximo sujeto basado en asignaciones de tratamiento anteriores. El riesgo de sesgo de selección es más alto cuando se conocen asignaciones de tratamiento anteriores (como en estudios inéditos) o se pueden adivinar (tal vez si un medicamento tiene efectos secundarios distintivos).
• Minimizar los sesgos de asignación (o confundiendo). Esto puede ocurrir cuando los covariados que afectan el resultado no se distribuyen por igual entre los grupos de tratamiento, y el efecto de tratamiento se confunde con el efecto de los covariados (es decir, un "sesgo accidental"). Si el procedimiento de aleatoriedad causa un desequilibrio en los covariados relacionados con el resultado de los grupos, las estimaciones de efecto pueden ser parciales si no se ajustan para los covariados (que pueden ser inmedidas y por lo tanto imposibles de ajustar para).

Sin embargo, ningún procedimiento de aleatorización único cumple esos objetivos en todas las circunstancias, por lo que los investigadores deben seleccionar un procedimiento para un estudio determinado en función de sus ventajas y desventajas.

Sencillo

Este es un procedimiento intuitivo y de uso común, similar al "lanzamiento de una moneda al aire de forma repetida y justa". También conocido como "completo" o "sin restricciones" aleatorización, es robusto frente a los sesgos de selección y accidentales. Sin embargo, su principal inconveniente es la posibilidad de tamaños de grupo desequilibrados en ECA pequeños. Por lo tanto, se recomienda solo para ECA con más de 200 sujetos.

Restringido

Para equilibrar los tamaños de los grupos en los ECA más pequeños, alguna forma de "restringido" se recomienda la aleatorización. Los principales tipos de aleatorización restringida utilizados en los ECA son:

• Aleatorización permutada o bloqueo de la aleatorización: se especifica un "tamaño de bloque" y "proporción de asignación" (número de sujetos en un grupo frente al otro grupo) y los sujetos se asignan aleatoriamente dentro de cada bloque. Por ejemplo, un tamaño de bloque de 6 y una relación de asignación de 2:1 conducirían a asignación aleatoria de 4 sujetos a un grupo y 2 a otro. Este tipo de aleatorización se puede combinar con "aleatorización demostrada", por ejemplo por centro en un ensayo multicéntrico, para "seguro un buen equilibrio de las características de los participantes en cada grupo". Un caso especial de aleatoriedad permutada asignación aleatoria, en el que toda la muestra se trata como un bloque. La principal desventaja de la aleatorización permutada-block es que incluso si los tamaños de bloques son grandes y variados al azar, el procedimiento puede llevar a sesgo de selección. Otra desventaja es que el análisis "proper" de datos de RCT permutados-ablock-randomizado requiere estratificación por bloques.
• Adaptive biased-coin randomization métodos (de los cuales urn randomization es el tipo más conocido: En estos métodos relativamente poco comunes, la probabilidad de ser asignado a un grupo disminuye si el grupo está sobrerepresentado y aumenta si el grupo está insuficientemente representado. Se cree que los métodos son menos afectados por el sesgo de selección que la aleatorización de bloque permutado.

Adaptable

Al menos dos tipos de "adaptativa" Los procedimientos de aleatorización se han utilizado en ECA, pero con mucha menos frecuencia que la aleatorización simple o restringida:

• Aleatorización covariada-adaptiva, de los cuales un tipo es minimización: La probabilidad de ser asignado a un grupo varía para minimizar el "balance covariable". Se informa que la minimización tiene "apoyos y detractores" porque sólo la asignación del grupo del primer sujeto es verdaderamente elegida al azar, el método no elimina necesariamente el sesgo en factores desconocidos.
• Aleatorización adaptativa, también conocido como aleatoriedad de resultados: La probabilidad de ser asignado a un grupo aumenta si las respuestas de los pacientes anteriores del grupo eran favorables. Aunque se han argumentado que este enfoque es más ético que otros tipos de aleatoriedad cuando la probabilidad de que un tratamiento sea eficaz o ineficaz aumenta durante el curso de un RCT, los éticos todavía no han estudiado el enfoque en detalle.

Ocultación de asignación

"Ocultación de asignación" (definido como "el procedimiento para proteger el proceso de aleatorización de modo que no se conozca el tratamiento que se asignará antes de que el paciente ingrese al estudio") es importante en los ECA. En la práctica, a los investigadores clínicos de los ECA a menudo les resulta difícil mantener la imparcialidad. Abundan las historias de investigadores que sostienen sobres sellados frente a las luces o saquean oficinas para determinar las asignaciones de grupo con el fin de dictar la asignación de su próximo paciente. Tales prácticas introducen sesgos de selección y factores de confusión (ambos deben minimizarse mediante la aleatorización), lo que posiblemente distorsione los resultados del estudio. El ocultamiento adecuado de la asignación debería evitar que los pacientes y los investigadores descubran la asignación del tratamiento una vez que el estudio está en marcha y después de que ha concluido. Los efectos secundarios o eventos adversos relacionados con el tratamiento pueden ser lo suficientemente específicos como para revelar la asignación a investigadores o pacientes, lo que introduce sesgos o influye en los parámetros subjetivos recopilados por los investigadores o solicitados a los sujetos.

Algunos métodos estándar para garantizar el ocultamiento de la asignación incluyen sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente (SNOSE); contenedores numerados secuencialmente; aleatorización controlada por farmacia; y aleatorización central. Se recomienda que los métodos de ocultación de la asignación se incluyan en el protocolo de un ECA, y que los métodos de ocultación de la asignación se informen en detalle en una publicación de los resultados de un ECA; sin embargo, un estudio de 2005 determinó que la mayoría de los ECA tienen un ocultamiento de la asignación poco claro en sus protocolos, en sus publicaciones o en ambos. Por otro lado, un estudio de 2008 de 146 metanálisis concluyó que los resultados de los ECA con una ocultación de la asignación inadecuada o poco clara tendían a estar sesgados hacia los efectos beneficiosos solo si los ECA's los resultados fueron subjetivos en lugar de objetivos.

Tamaño de la muestra

La cantidad de unidades de tratamiento (sujetos o grupos de sujetos) asignadas a los grupos de control y tratamiento afecta la confiabilidad de un ECA. Si el efecto del tratamiento es pequeño, el número de unidades de tratamiento en cualquiera de los grupos puede ser insuficiente para rechazar la hipótesis nula en la prueba estadística respectiva. El hecho de no rechazar la hipótesis nula implicaría que el tratamiento no muestra un efecto estadísticamente significativo sobre los tratados en una prueba determinada. Pero a medida que aumenta el tamaño de la muestra, el mismo ECA puede demostrar un efecto significativo del tratamiento, incluso si este efecto es pequeño.

Cegamiento

Un ECA puede estar cegado (también llamado 'enmascarado') por 'procedimientos que evitan que los participantes del estudio, los cuidadores o los evaluadores de resultados sepan qué intervención se recibió'. A diferencia de la ocultación de la asignación, el cegamiento a veces es inapropiado o imposible de realizar en un ECA; por ejemplo, si un ECA implica un tratamiento en el que es necesaria la participación activa del paciente (p. ej., fisioterapia), los participantes no pueden estar cegados a la intervención.

Tradicionalmente, los ECA ciegos se han clasificado como "simple ciego", "doble ciego" o "triple ciego"; sin embargo, en 2001 y 2006 dos estudios demostraron que estos términos tienen diferentes significados para diferentes personas. La Declaración CONSORT de 2010 especifica que los autores y editores no deben utilizar los términos "simple ciego", "doble ciego" y "triple ciego"; en cambio, los informes de ECA cegados deben discutir "Si se hizo, quién estaba cegado después de la asignación a las intervenciones (por ejemplo, participantes, proveedores de atención, aquellos que evalúan los resultados) y cómo".

Los ECA sin cegamiento se denominan "no cegados", "abiertos" o (si la intervención es un medicamento) "abiertos". En 2008, un estudio concluyó que los resultados de los ECA no ciegos tendían a estar sesgados hacia los efectos beneficiosos solo si los ECA's los resultados fueron subjetivos en lugar de objetivos; por ejemplo, en un ECA de tratamientos para la esclerosis múltiple, los neurólogos no cegados (pero no los neurólogos cegados) consideraron que los tratamientos eran beneficiosos. En los ECA pragmáticos, aunque los participantes y los proveedores a menudo no están cegados, "todavía es deseable y, a menudo, posible cegar al evaluador u obtener una fuente objetiva de datos para la evaluación de los resultados".

Análisis de datos

Los tipos de métodos estadísticos utilizados en los ECA dependen de las características de los datos e incluyen:

• Para datos dicotómicos (binarios), se puede utilizar la regresión logística (por ejemplo, para predecir una respuesta virológica sostenida después de la recepción de peginterferon alfa-2a para la hepatitis C).
• Para datos de resultados continuos, el análisis de covariancia (por ejemplo, para cambios en los niveles de lípidos sanguíneos después de la recepción de atorvastatina después del síndrome coronario agudo) prueba los efectos de las variables predictoras.
• Para los datos de resultados de tiempo a evento que pueden ser censurados, el análisis de supervivencia (por ejemplo, estimadores Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales Cox para el tiempo a la enfermedad coronaria del corazón después de la recepción de la terapia de reemplazo hormonal en la menopausia).

Independientemente de los métodos estadísticos utilizados, las consideraciones importantes en el análisis de los datos de RCT incluyen:

• Ya sea que se detenga un RCT pronto debido a los resultados provisionales. Por ejemplo, los RCT pueden detenerse temprano si una intervención produce "beneficio o daño más grande de lo esperado", o si "los investigadores encuentran evidencia de ninguna diferencia importante entre las intervenciones experimentales y de control".
• La medida en que los grupos pueden ser analizados exactamente como existían al azar (es decir, si se utiliza un llamado "análisis de intención a tratamiento"). Un análisis "puro" de intención a tratar es "posible sólo cuando se dispone de datos completos de resultados" para todos los sujetos aleatorizados; cuando faltan algunos datos de resultados, las opciones incluyen analizar sólo casos con resultados conocidos y utilizar datos imputados. Sin embargo, cuanto más análisis puedan incluir a todos los participantes en los grupos a los que fueron aleatorizados, menos sesgo que un RCT estará sujeto.
• Si el análisis de subgrupos debe realizarse. Estos son "a menudo desalentados" porque múltiples comparaciones pueden producir falsos hallazgos positivos que no pueden ser confirmados por otros estudios.

Reporte de resultados

La Declaración CONSORT 2010 es "un conjunto mínimo de recomendaciones basadas en evidencia para informar ECA." La lista de verificación CONSORT 2010 contiene 25 elementos (muchos con subelementos) que se centran en "ensayos paralelos, de dos grupos, aleatorizados individualmente" que son el tipo más común de ECA.

Para otros diseños de estudios RCT, "extensiones CONSORT" han sido publicados, algunos ejemplos son:

• Consort 2010 Declaración: Extensión a los juicios aleatorios
• Consort 2010 Declaración: No psicológica Intervenciones de tratamiento

Importancia relativa y estudios observacionales

Dos estudios publicados en The New England Journal of Medicine en 2000 encontraron que los estudios observacionales y los RCT en general produjeron resultados similares. Los autores de los hallazgos de 2000 cuestionaron la creencia de que "los estudios observacionales no deben usarse para definir la atención médica basada en la evidencia" y que los ECA' los resultados son "evidencia de la calificación más alta" Sin embargo, un estudio de 2001 publicado en Journal of the American Medical Association concluyó que "las discrepancias más allá del azar ocurren y las diferencias en la magnitud estimada del efecto del tratamiento son muy comunes" entre los estudios observacionales y los ECA. Según una revisión Cochrane de 2014, hay poca evidencia de diferencias significativas en los efectos entre los estudios observacionales y los ensayos controlados aleatorios, independientemente del diseño, la heterogeneidad o la inclusión de estudios de intervenciones que evaluaron los efectos de los medicamentos.

Otras dos líneas de razonamiento preguntan los RCT' contribución al conocimiento científico más allá de otro tipo de estudios:

• Si los diseños de estudio están clasificados por su potencial para nuevos descubrimientos, entonces la evidencia anécdota estaría en la parte superior de la lista, seguido de estudios de observación, seguidos por RCTs.
• Los RCT pueden ser innecesarios para tratamientos que tienen efectos dramáticos y rápidos en relación con el curso natural estable esperado o progresivamente peor de la condición tratada. Un ejemplo es la quimioterapia combinada que incluye cisplatino para el cáncer de testículo metastásico, que aumentó la tasa de curación del 5% al 60% en un estudio no aleatorio de 1977.

Interpretación de resultados estadísticos

Al igual que todos los métodos estadísticos, los ECA están sujetos a errores estadísticos de tipo I ("falso positivo") y tipo II ("falso negativo"). Con respecto a los errores de Tipo I, un ECA típico utilizará 0,05 (es decir, 1 en 20) como la probabilidad de que el ECA encuentre falsamente dos tratamientos igualmente efectivos significativamente diferentes. Con respecto a los errores de Tipo II, a pesar de la publicación de un artículo de 1978 que señala que los tamaños de muestra de muchos errores "negativos" Los ECA eran demasiado pequeños para sacar conclusiones definitivas sobre los resultados negativos; en 2005-2006, una proporción considerable de ECA aún presentaba cálculos del tamaño de la muestra inexactos o informados de forma incompleta.

Revisión por pares

La revisión por pares de los resultados es una parte importante del método científico. Los revisores examinan los resultados del estudio en busca de posibles problemas con el diseño que podrían conducir a resultados no confiables (por ejemplo, creando un sesgo sistemático), evalúan el estudio en el contexto de estudios relacionados y otras pruebas, y evalúan si se puede considerar razonablemente que el estudio tiene probado sus conclusiones. Para subrayar la necesidad de una revisión por pares y el peligro de generalizar demasiado las conclusiones, dos investigadores médicos del área de Boston realizaron un ensayo controlado aleatorio en el que asignaron aleatoriamente un paracaídas o una mochila vacía a 23 voluntarios que saltaron desde un biplano o un helicóptero. El estudio pudo informar con precisión que los paracaídas no logran reducir las lesiones en comparación con las mochilas vacías. El contexto clave que limitó la aplicabilidad general de esta conclusión fue que la aeronave estaba estacionada en el suelo y los participantes solo habían saltado unos dos pies.

Ventajas

Los ECA se consideran la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en la política y la práctica de atención médica porque reducen la causalidad falsa y el sesgo. Los resultados de los ECA se pueden combinar en revisiones sistemáticas que se utilizan cada vez más en la realización de la práctica basada en la evidencia. Algunos ejemplos de organizaciones científicas' considerando que los ECA o las revisiones sistemáticas de ECA son la evidencia de más alta calidad disponible son:

• A partir de 1998, el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia designó la evidencia "Level I" como la "obtenida de una revisión sistemática de todos los ensayos controlados aleatorizados pertinentes" y la evidencia "Level II" como la "obtenida de al menos un juicio controlado debidamente diseñado aleatorizado".
• Desde al menos 2001, al hacer recomendaciones de la guía de práctica clínica, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos ha considerado tanto el diseño de un estudio como su validez interna como indicadores de su calidad. Ha reconocido "evidencia obtenida de al menos un juicio controlado debidamente aleatorizado" con buena validez interna (es decir, una calificación de "Yo-bien") como la evidencia de la más alta calidad disponible para él.
• El Grupo de Trabajo GRADE concluyó en 2008 que "los juicios aleatorios sin limitaciones importantes constituyen pruebas de alta calidad".
• Para temas relacionados con "Terapia/Prevención, Aetiología/Harm", el Centro de Medicina basada en pruebas de Oxford a partir de 2011 definió la evidencia "Level 1a" como una revisión sistemática de RCT que son consistentes entre sí, y "Level 1b" evidencia como un "RCT individual (con Intervalo de Confianza estrecha)".

Los ECA notables con resultados inesperados que contribuyeron a cambios en la práctica clínica incluyen:

• Después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos, los agentes antiarrítmicos flecainida y encainida llegaron al mercado en 1986 y 1987, respectivamente. Los estudios no aleatorios sobre las drogas se caracterizaron como "rego", y sus ventas aumentaron a un total combinado de aproximadamente 165.000 recetas mensuales a principios de 1989. En ese año, sin embargo, un informe preliminar de un TCR concluyó que los dos fármacos aumentaron la mortalidad. Las ventas de las drogas disminuyeron entonces.
• Antes de 2002, sobre la base de estudios observacionales, era habitual que los médicos prescribieran terapia de reemplazo hormonal para mujeres postmenopáusicas para prevenir el infarto de miocardio. En 2002 y 2004, sin embargo, los RCT publicados de la Iniciativa de Salud de las Mujeres afirmaron que las mujeres que tomaban terapia de reemplazo hormonal con estrógeno más progestina tenían una tasa más alta de infartos de miocardio que las mujeres en un placebo, y que la terapia de sustitución de hormonas por estrógeno no causaba reducción en la incidencia de enfermedades coronarias. Las posibles explicaciones para la discrepancia entre los estudios observacionales y los RCT implicaron diferencias en la metodología, en los regímenes hormonales utilizados y en las poblaciones estudiadas. El uso de terapia de reemplazo hormonal disminuyó después de la publicación de los RCT.

Desventajas

Muchos artículos analizan las desventajas de los ECA. Entre los inconvenientes citados con más frecuencia se encuentran:

Tiempo y costos

Los ECA pueden ser costosos; un estudio encontró 28 ECA de fase III financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares antes de 2000 con un costo total de US$ 335 millones, para un costo medio de US$ 12 millones por ECA. Sin embargo, el retorno de la inversión de los ECA puede ser alto, ya que el mismo estudio proyectó que los 28 ECA produjeron un "beneficio neto para la sociedad a los 10 años" de 46 veces el costo del programa de pruebas, basado en la evaluación de un año de vida ajustado por calidad como igual al producto interno bruto medio per cápita prevaleciente.

La realización de un ECA tarda varios años hasta que se publica; por lo tanto, los datos están restringidos a la comunidad médica durante largos años y pueden ser menos relevantes en el momento de la publicación.

Es costoso mantener ECA durante los años o décadas que serían ideales para evaluar algunas intervenciones.

Las intervenciones para prevenir eventos que ocurren con poca frecuencia (p. ej., síndrome de muerte súbita del lactante) y resultados adversos poco frecuentes (p. ej., un efecto secundario raro de un fármaco) requerirían ECA con tamaños de muestra extremadamente grandes y, por lo tanto, pueden evaluarse mejor por estudios observacionales.

Debido a los costos de realizar ECA, estos generalmente solo examinan una variable o muy pocas variables, y rara vez reflejan el panorama completo de una situación médica complicada; mientras que el informe del caso, por ejemplo, puede detallar muchos aspectos de la situación médica del paciente (por ejemplo, historial del paciente, examen físico, diagnóstico, aspectos psicosociales, seguimiento).

Peligros de conflicto de intereses

Un estudio de 2011 realizado para revelar posibles conflictos de intereses en estudios de investigación subyacentes utilizados para metanálisis médicos revisó 29 metanálisis y descubrió que los conflictos de intereses en los estudios subyacentes de los metanálisis rara vez se revelaban. Los 29 metanálisis incluyeron 11 de revistas de medicina general; 15 de revistas especializadas en medicina y 3 de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Los 29 metanálisis revisaron un total de 509 ensayos controlados aleatorios (ECA). De estos, 318 ECA informaron fuentes de financiación con 219 (69%) financiados por la industria. 132 de los 509 ECA informaron sobre conflictos de intereses del autor, con 91 estudios (69 %) que revelaron vínculos financieros de la industria con uno o más autores. Sin embargo, la información rara vez se reflejó en los metanálisis. Solo dos (7%) informaron fuentes de financiación de ECA y ninguno informó vínculos entre el autor y la industria del ECA. Los autores concluyeron "sin el reconocimiento de COI debido a la financiación de la industria o los lazos financieros de la industria del autor de los ECA incluidos en los metanálisis, los lectores' la comprensión y la evaluación de la evidencia del metanálisis pueden verse comprometidas."

Algunos ECA están total o parcialmente financiados por la industria de atención médica (p. ej., la industria farmacéutica) a diferencia del gobierno, organizaciones sin fines de lucro u otras fuentes. Una revisión sistemática publicada en 2003 encontró cuatro artículos de 1986–2002 que comparaban RCT patrocinados y no patrocinados por la industria, y en todos los artículos había una correlación entre el patrocinio de la industria y el resultado positivo del estudio. Un estudio de 2004 de ECA de 1999–2001 publicado en las principales revistas médicas y quirúrgicas determinó que los ECA financiados por la industria "tienen más probabilidades de estar asociados con hallazgos favorables a la industria estadísticamente significativos". Estos resultados se han reflejado en los ensayos en cirugía, donde aunque la financiación de la industria no afectó la tasa de interrupción del ensayo, se asoció con una menor probabilidad de publicación de los ensayos completados. Una posible razón de los resultados a favor de la industria en los ECA publicados financiados por la industria es el sesgo de publicación. Otros autores han citado los diferentes objetivos de la investigación académica y patrocinada por la industria como factores que contribuyen a la diferencia. Los patrocinadores comerciales pueden centrarse más en realizar ensayos de medicamentos que ya se han mostrado prometedores en las primeras etapas de los ensayos y en replicar resultados positivos anteriores para cumplir con los requisitos reglamentarios para la aprobación de medicamentos.

Ética

Si se desarrolla una innovación disruptiva en tecnología médica, puede ser difícil probar esto éticamente en un RCT si se vuelve "obvio" que los sujetos de control tienen resultados más deficientes, ya sea debido a otras pruebas anteriores o dentro de la fase inicial del propio RCT. Desde el punto de vista ético, puede ser necesario abortar el ECA prematuramente, y puede que no sea factible obtener la aprobación ética (y el acuerdo del paciente) para retener la innovación del grupo de control en futuros ECA.

Los ensayos de control histórico (HCT) aprovechan los datos de ECA anteriores para reducir el tamaño de la muestra; sin embargo, estos enfoques son controvertidos en la comunidad científica y deben manejarse con cuidado.

En ciencias sociales

Debido a la aparición reciente de ECA en las ciencias sociales, el uso de ECA en las ciencias sociales es un tema controvertido. Algunos escritores con antecedentes médicos o de salud han argumentado que la investigación existente en una variedad de disciplinas de las ciencias sociales carece de rigor y debería mejorarse mediante un mayor uso de ensayos controlados aleatorios.

Ciencia del transporte

Los investigadores de la ciencia del transporte argumentan que el gasto público en programas como los planes de viajes escolares no podría justificarse a menos que se demuestre su eficacia mediante ensayos controlados aleatorios. Graham-Rowe y sus colegas revisaron 77 evaluaciones de intervenciones de transporte encontradas en la literatura y las clasificaron en 5 "niveles de calidad". Llegaron a la conclusión de que la mayoría de los estudios eran de baja calidad y abogaron por el uso de ensayos controlados aleatorios siempre que sea posible en futuras investigaciones sobre el transporte.

Dra. Steve Melia discrepó con estas conclusiones, argumentando que se han exagerado las afirmaciones sobre las ventajas de los ECA para establecer la causalidad y evitar el sesgo. Propuso los siguientes ocho criterios para el uso de ECA en contextos donde las intervenciones deben cambiar el comportamiento humano para ser efectivas:

La intervención:

1. No se ha aplicado a todos los miembros de un grupo único de personas (por ejemplo, la población de todo un país, todos los empleados de una organización única, etc.)
2. Se aplica en un contexto o entorno similar al que se aplica al grupo de control
3. Puede estar aislado de otras actividades, y el propósito del estudio es evaluar este efecto aislado
4. Tiene un corto plazo entre su aplicación y madurez de sus efectos

Y los mecanismos causales:

5. Son conocidos por los investigadores, o todas las alternativas posibles pueden ser probadas
6. No implican mecanismos significativos de retroalimentación entre el grupo de intervención y entornos externos
7. Tener una relación estable y predecible con factores exógenos
8. actuaría de la misma manera si el grupo de control y el grupo de intervención fueran revertidos

Criminología

Una revisión de 2005 encontró 83 experimentos aleatorios en criminología publicados entre 1982 y 2004, en comparación con solo 35 publicados entre 1957 y 1981. Los autores clasificaron los estudios que encontraron en cinco categorías: 'vigilancia', 'prevención', 'correcciones', 'tribunal' y ' 34;comunidad". Hollin (2008) se centró únicamente en los programas de conducta delictiva y argumentó que los ECA pueden ser difíciles de implementar (p. el diseño experimental sigue siendo necesario.

Educación

Los ECA se han utilizado para evaluar una serie de intervenciones educativas. Entre 1980 y 2016 se han publicado más de 1000 informes de ECA. Por ejemplo, un estudio de 2009 aleatorizó a 260 maestros de escuela primaria' salones de clases para recibir o no recibir un programa de evaluación del comportamiento, intervención en el salón de clases y capacitación para padres, y luego midieron el rendimiento académico y de comportamiento de sus estudiantes. Otro estudio de 2009 aleatorizó salones de clases para 678 niños de primer grado para recibir una intervención centrada en el salón de clases, una intervención centrada en los padres o ninguna intervención, y luego siguió sus resultados académicos hasta los 19 años.

Crítica

Una revisión de 2018 de los 10 ensayos controlados aleatorios más citados señaló una distribución deficiente de los rasgos de fondo, dificultades con el cegamiento y discutió otras suposiciones y sesgos inherentes a los ensayos controlados aleatorios. Estos incluyen el "sesgo de evaluación de período de tiempo único", la "suposición de que los rasgos de fondo permanecen constantes", la "limitación de los efectos de tratamiento promedio", el "tratamiento simple en la limitación a nivel individual", la "suposición de que todas las condiciones previas se cumplen plenamente", la "limitación variable cuantitativa" y la "limitación de solo placebo o solo tratamiento convencional".