Ene reacción

En química orgánica, la reacción eno (también conocida como reacción Alder-eno por su descubridor Kurt Alder en 1943) es una reacción química entre un alqueno con un hidrógeno alílico (el eno) y un compuesto que contiene un enlace múltiple (el enófilo), para formar un nuevo enlace σ con migración del doble enlace eno y 1,5 desplazamiento de hidrógeno. El producto es un alqueno sustituido con el doble enlace desplazado a la posición alílica.

Esta transformación es una reacción pericíclica de transferencia de grupos y, por lo tanto, generalmente requiere sustratos altamente activados y/o altas temperaturas. No obstante, la reacción es compatible con una amplia variedad de grupos funcionales que pueden agregarse a los restos eno y enófilo. También se han desarrollado muchas reacciones de enos catalizadas por ácido de Lewis útiles, que pueden ofrecer altos rendimientos y selectividades a temperaturas significativamente más bajas, lo que convierte a la reacción de enos en una herramienta útil de formación de C-C para la síntesis de moléculas complejas y productos naturales.

Componente Ene

Los enos son moléculas con enlaces π que contienen al menos un átomo de hidrógeno activo en la posición alílica, propargílica o α. Los posibles componentes eno incluyen enlaces olefínicos, acetilénicos, alénicos, aromáticos, ciclopropilo y heterocarbonados. Por lo general, el hidrógeno alílico de los componentes alénicos participa en reacciones eno, pero en el caso de los alenilsilanos, el átomo de hidrógeno alénico α al sustituyente de silicio es el que se transfiere, proporcionando un sililaquino. El fenol puede actuar como componente eno, por ejemplo en la reacción con dihidropirano, pero se requieren altas temperaturas (150-170 °C); sin embargo, los enes tensos y los sistemas de anillos pequeños fusionados experimentan reacciones ene a temperaturas mucho más bajas. De manera similar, las reacciones eno con enoles o enolatos se clasifican como reacciones de tipo Conia-eno y Conia-eno. Además, se han informado componentes enos que contienen enlaces C=O, C=N y C=S, pero estos casos son raros.

Enófila

Los enófilos son moléculas con enlaces π que tienen sustituyentes aceptores de electrones que reducen significativamente el LUMO del enlace π. Los posibles enófilos contienen enlaces múltiples carbono-carbono (olefinas, acetilenos, bencinos), enlaces múltiples carbono-hetero (C=O en el caso de reacciones carbonilo-eno, C=N, C=S, C≡P), hetero-hetero enlaces múltiples (N=N, O=O, Si=Si, N=O, S=O), sistemas cumuleno (N=S=O, N=S=N, N=Se=N, C=C=O, C=C=S, SO₂) y sistemas π cargados (C=N⁺, C=S⁺, C≡O⁺, C≡N⁺).

Reacción retroene

El proceso inverso, una reacción retroene, puede tener lugar cuando se extruyen moléculas termodinámicamente estables como el dióxido de carbono o el dinitrógeno. Por ejemplo, los datos cinéticos y los estudios computacionales indican que la termólisis del ácido but-3-enoico para dar propeno y dióxido de carbono se produce a través de un mecanismo retroeno. De manera similar, los diazenos propargílicos se descomponen fácilmente a través de un mecanismo retroeno para dar productos alenos y gas nitrógeno (ver Síntesis de alenos de Myers).

Mecanismo

Vía concertada y estados de transición

La principal interacción frontera-orbital que ocurre en una reacción ene es entre el HOMO del ene y el LUMO del enófilo (Figura 2). El HOMO del eno resulta de la combinación del orbital de enlace pi en el resto vinilo y el orbital de enlace C-H para el H alílico. Las reacciones concertadas de eno totalmente carbono tienen, en general, una alta barrera de activación, que se aproximaba a 138 kJ/mol en el caso de propeno y eteno, calculado en el nivel teórico M06-2X/def2-TZVPP. Sin embargo, si el enófilo se vuelve más polar (pasando de etano a formaldehído), su LUMO tiene una amplitud mayor en C, lo que produce una mejor superposición de C-C y una peor de H-O, lo que determina que la reacción se desarrolle de forma asincrónica. Esto se traduce en una disminución de la barrera de activación hasta 61,5 kJ/mol (M06-2X/def2-TZVPP), si S reemplaza a O en el enófilo. Al examinar computacionalmente tanto las barreras de activación como las tensiones de activación de varias reacciones enológicas diferentes que involucran al propeno como componente eno, Fernández y sus colaboradores han descubierto que la barrera disminuye a lo largo de los enófilos en el orden:

H2C=NH > H2C=CH(COOCH3) > H2C=O > H2C=PH > H2C=S}}}" xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">H2C=CH2■H2C=NH■H2C=CH()COOCH3)■H2C=O■H2C=PH■H2C=S{displaystyle {ce {H2C=CH2 } {cH2C=NH = H2C=CH(COOCH3) H2C=NH > H2C=CH(COOCH3) > H2C=O > H2C=PH > H2C=S}}}" aria-hidden="true" class="mwe-math-fallback-image-inline mw-invert" src="https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/36f3ab37be4d00e8a8648cb055f47eb645feb777" style="vertical-align: -1.005ex; width:82.582ex; height:3.009ex;"/>

a medida que la reacción se vuelve cada vez más asincrónica y/o la tensión de activación disminuye.

La naturaleza concertada del proceso eno ha sido respaldada experimentalmente y la reacción puede designarse como [_σ2_s + _π2_s + _π2_s] en la notación de Woodward-Hoffmann. El estado de transición temprano propuesto para la reacción eno térmica del propeno con formaldehído tiene una conformación envolvente, con un ángulo C – O – H de 155 °, calculado en el nivel teórico 3-21G.

Schnabel y sus colaboradores han estudiado una reacción de carbonileno intramolecular no catalizada, que se utilizó para preparar el fragmento de ciclopentano de jatrofa-5,12-dienos naturales y no naturales, miembros de una familia de moduladores de la glicoproteína P. Sus cálculos de DFT, en el nivel teórico B1B95/6-31G* para la reacción presentada en la Figura 3, proponen que la reacción puede proceder a través de uno de dos estados de transición concertados y en competencia en forma de envoltura. El desarrollo de interacciones 1,3-transanulares en el estado de transición desfavorable proporciona una buena explicación para la selectividad de este proceso.

El estudio de las reacciones de carbonilo-eno promovidas por el ácido de Lewis, como los procesos de glioxilato-eno catalizados por aluminio (Figura 4), llevó a los investigadores a considerar una conformación similar a una silla para el estado de transición de las reacciones de eno que proceden con una transición relativamente tardía. estados. La ventaja de dicho modelo es el hecho de que los parámetros estéricos como las repulsiones 1,3-diaxial y 1,2-diecuatorial son fáciles de visualizar, lo que permite predicciones precisas con respecto a la diastereoselectividad de muchas reacciones.

Mecanismo radical

Cuando un mecanismo concertado es geométricamente desfavorable, puede ocurrir una reacción térmica a través de una vía birradical escalonada. Otra posibilidad es un proceso por radicales, si en la mezcla de reacción están presentes iniciadores de radicales. Por ejemplo, la reacción eno de ciclopenteno y ciclohexeno con azodicarboxilato de dietilo puede catalizarse mediante iniciadores de radicales. Como se ve en la Figura 5, la naturaleza gradual del proceso se ve favorecida por la estabilidad de los radicales ciclopentenilo o ciclohexenilo, así como por la dificultad del ciclopenteno y el ciclohexeno para lograr la geometría óptima para un proceso concertado.

Regioselección

Al igual que en el caso de cualquier cicloadición, el éxito de una reacción eno está determinado en gran medida por la accesibilidad estérica del hidrógeno eno alílico. En general, los átomos de metilo y metileno H se extraen mucho más fácilmente que los hidrógenos de metino. En reacciones térmicas, el orden de reactividad del átomo de H extraído es primario> secundaria> terciario, independientemente de la estabilidad termodinámica del producto de olefina interna. En las reacciones promovidas por ácido de Lewis, el par enófilo/ácido de Lewis empleado determina en gran medida la relativa facilidad de abstracción de los hidrógenos de metilo frente a metileno.

La orientación de la adición de enos se puede predecir a partir de la estabilización relativa de las cargas parciales en desarrollo en un estado de transición asimétrico con la formación temprana del enlace σ. El regioisómero principal provendrá del estado de transición en el que las cargas transitorias se estabilizan mejor mediante la orientación del eno y el enófilo.

Inducción asimétrica interna

En términos de la diastereoselección con respecto a los centros quirales de nueva creación, se ha observado cualitativamente una preferencia endo, pero los efectos estéricos pueden modificar fácilmente esta preferencia (Figura 6).

Reacciones enológicas intramoleculares

Las reacciones enológicas intramoleculares se benefician de entropías de activación menos negativas que sus contrapartes intermoleculares, por lo que suelen ser más fáciles y ocurren incluso en el caso de enófilos simples, como alquenos y alquinos inactivados. Las altas regio y estereoselectividades que se pueden obtener en estas reacciones pueden ofrecer un control considerable en la síntesis de sistemas de anillos complejos.

Teniendo en cuenta la posición de unión de la atadura que conecta el eno y el enófilo, Oppolzer ha clasificado las reacciones eno intramoleculares tanto térmicas como catalizadas por ácido de Lewis como tipos I, II y III, y Snider ha agregado una reacción de tipo IV (Figura 7).. En estas reacciones, la superposición orbital entre el eno y el enófilo está controlada en gran medida por la geometría de la aproximación de los componentes.

Ácido de Lewis: reacciones eno catalizadas

Ventajas y fundamento

Las reacciones térmicas tienen varios inconvenientes, como la necesidad de temperaturas muy altas y la posibilidad de reacciones secundarias, como la polimerización de olefinas catalizada por protones o reacciones de isomerización. Dado que los enófilos tienen deficiencia de electrones, se razonó que su complejación con ácidos de Lewis debería acelerar la reacción eno, como ocurrió en la reacción que se muestra en la Figura 8.

Los haluros de alquilaluminio son bien conocidos como captadores de protones, y su uso como catalizadores ácidos de Lewis en reacciones eno ha ampliado enormemente el alcance de estas reacciones y ha permitido su estudio y desarrollo en condiciones significativamente más suaves.

Dado que un ácido de Lewis puede formar complejos directamente con un oxígeno carbonilo, se han desarrollado numerosos catalizadores de trialquilaluminio para enófilos que contienen un enlace C=O. En particular, se encontró que Me₂AlCl es un catalizador muy útil para las reacciones eno de aldehídos y cetonas α,β-insaturados, así como de otros aldehídos alifáticos y aromáticos. La razón detrás del éxito de este catalizador es el hecho de que el complejo eno-aducto-Me₂AlCl puede reaccionar aún más para producir metano y alcóxido de aluminio, lo que puede prevenir los reordenamientos catalizados por protones y la solvólisis (Figura 9).).

En el caso de reacciones dirigidas de carbonilo-eno, se han observado altos niveles de regio y estereoselectividad al agregar un ácido de Lewis, lo que puede explicarse a través de estados de transición tipo silla. Algunas de estas reacciones (Figura 10) pueden realizarse a temperaturas muy bajas y aun así producir muy buenos rendimientos de un solo regioisómero.

Condiciones de reacción

Mientras la nucleofilicidad del grupo alquilo no conduzca a reacciones secundarias, cantidades catalíticas de ácido de Lewis son suficientes para muchas reacciones enófilas con enófilos reactivos. No obstante, la cantidad de ácido de Lewis puede variar ampliamente, ya que depende en gran medida de la basicidad relativa del enófilo y del aducto eno. En términos de elección de disolventes para las reacciones, las velocidades más altas suelen conseguirse utilizando halocarbonos como disolventes; Los disolventes polares como los éteres no son adecuados, ya que formarían complejos con el ácido de Lewis, inactivando el catalizador.

Reactividad de los enes

Si bien los efectos estéricos siguen siendo importantes para determinar el resultado de una reacción de eno catalizada por ácido de Lewis, los efectos electrónicos también son significativos, ya que en dicha reacción se desarrollará una carga positiva considerable en el carbono central del eno. Como resultado, los alquenos con al menos un carbono vinílico disustituido son mucho más reactivos que los mono o 1,2-disustituidos.

Mecanismo

Como se ve en la Figura 11, las reacciones eno catalizadas por ácido de Lewis pueden proceder ya sea a través de un mecanismo concertado que tiene un estado de transición polar, o a través de un mecanismo gradual con un intermedio zwitteriónico. El eno, el enófilo y la elección del catalizador pueden influir en qué vía es el proceso de menor energía. En general, cuanto más reactivo sea el complejo eno o enófilo-ácido de Lewis, es más probable que la reacción sea gradual.

Ácidos quirales de Lewis para la catálisis asimétrica de reacciones carbonileno

Complejos quirales de dialcoxititanio y síntesis de laulimalida

Una dirección actual en el estudio de las reacciones eno catalizadas por ácido de Lewis es el desarrollo de catalizadores asimétricos para la formación de enlaces C-C. Mikami ha informado del uso de un complejo de titanio quiral (Figura 12) en reacciones ene asimétricas que involucran ésteres de glioxilato proquirales. El catalizador se prepara in situ a partir de (i-PrO)₂TiX₂ y binaftol ópticamente puro, siendo facilitado el intercambio alcoxi-ligando mediante el uso de tamices moleculares. El método proporciona ésteres α-hidroxi de elevadas purezas enantioméricas, compuestos que representan una clase de importancia biológica y sintética (Figura 12).

Dado que tanto (R)- como (S)-BINOL están disponibles comercialmente en forma ópticamente pura, este proceso asimétrico permite la síntesis de ambos enantiómeros de α-hidroxiésteres y sus derivados. Sin embargo, este método sólo es aplicable a olefinas 1,1-disustituidas, debido a la modesta acidez de Lewis del complejo titanio-BINOL.

Como se muestra en la Figura 13, Corey y compañeros de trabajo proponen un estado de transición temprano para esta reacción, con el objetivo de explicar la alta enantioselectividad observada (asumiendo que la reacción es exotérmica como calculada a partir de energías de unión estándar). Incluso si no se conoce la estructura del catalizador activo, el modelo de Corey propone lo siguiente: el aldehído se activa por la complejidad con el catalizador chiral (R)-BINOL-TiX₂ by the formyl lone electron pair syn to the formyl hidrógeno to form a pentacoordinate Ti structure. CH—O la unión de hidrógeno se produce en el par estereoeléctrico más favorable de oxígeno solitario del ligando BINOL. En tal estructura, la cara superior (re) del grupo de formal es mucho más accesible a un ataque nucleófilo, ya que la cara inferior (si) está protegida por la mezcla vecina de naftaleno, lo que permite la configuración observada del producto.

La síntesis formal total de laulimalida (Figura 14) ilustra la solidez de la reacción desarrollada por Mikami. La laulimalida es un producto natural marino, un metabolito de varias esponjas que podría encontrar un uso potencial como agente antitumoral, debido a su capacidad para estabilizar los microtúbulos. Uno de los pasos clave en la estrategia utilizada para la síntesis del fragmento C3-C16 fue una reacción ene catalizada quiralmente que instaló el estereocentro C15. El tratamiento del grupo alilo terminal del compuesto 1 con glioxilato de etilo en presencia de (S)-BINOL-TiBr₂ catalítico proporcionó el alcohol requerido con un rendimiento del 74 % y >95 % ds. Este método eliminó la necesidad de un grupo protector o cualquier otra funcionalidad al final de la molécula. Además, al llevar a cabo esta reacción, Pitts et al. logró evitar las duras condiciones y los bajos rendimientos asociados con la instalación de unidades de exometileno al final de la síntesis.

Complejos Chiral C2-simétrico Cu(II) y la síntesis de (+)-azaspiracid-1

Evans y compañeros de trabajo han ideado un nuevo tipo de catalizadores enantioselectivos C2 simétricos Cu(II) a los que los sustratos pueden masticar a través de dos grupos de carbono. Los catalizadores se encontraron para permitir altos niveles de inducción asimétrica en varios procesos, incluyendo la reacción ene del glyoxilato de etilo con diferentes olefinas no activadas. La Figura 15 revela los tres catalizadores que encontraron como los más eficaces para ofrecer esteres alfa-hidroxi insaturados de gamma-delta en altos rendimientos y excelentes enantio-selectivities. Lo que es especial sobre el compuesto 2 es que es mesa de banco y se puede almacenar indefinidamente, lo que hace que sea conveniente utilizar. La reacción tiene un amplio alcance, como se muestra en la Figura 16, debido a la alta acidez de Lewis de los catalizadores, que puede activar incluso débilmente las olefinas nucleófilas, como 1-hexene y cyclohexene.

En el caso de los catalizadores 1 y 2, se ha propuesto que la inducción asimétrica por parte de los catalizadores resulta de la formación de un complejo catalizador-glioxilato plano cuadrado (Figura 17), en el que la cara Re del aldehído está bloqueada. por los sustituyentes terc-butilo, permitiendo así que las olefinas entrantes ataquen sólo la cara de Si. Sin embargo, este modelo no tiene en cuenta la inducción observada cuando se empleó el catalizador 3. La opinión actual es que la geometría del centro metálico se vuelve tetraédrica, de modo que la cara estéricamente protegida del resto aldehído es la cara Re.

Inicialmente, el valor del método desarrollado por Evans y compañeros de trabajo se demostró al convertir con éxito el alfa-hidroxiéster resultante en el correspondiente éster metílico, ácido libre, amida de Weinreb y éster alfa-azido, sin ninguna racemización, como se muestra en Figura 18. El desplazamiento de azida del alcohol que resulta de la reacción del carbonilo proporciona una ruta fácil hacia la síntesis de aminoácidos ortogonalmente protegidos.

La utilidad sintética de los catalizadores quirales de Cu(II) simétricos C2 se reveló verdaderamente en la formación del estereocentro C17 del fragmento del anillo CD de (+)-azaspiracida-1, una toxina muy potente (citotóxica para las células de los mamíferos).) producido en cantidades mínimas por múltiples especies de mariscos, incluidos mejillones, ostras, vieiras, almejas y berberechos. Como se muestra en la Figura 19, la reacción que establece el estereocentro C17 está catalizada por 1 mol % de complejo 2 de Cu(II) (Figura 15), y los autores señalan que se puede realizar en una escala de 20 g y aun así dar muy buenos rendimientos. y excelentes enantioselectividades. Además, el producto se puede convertir fácilmente en la correspondiente amida de Weinreb, sin pérdida de selectividad, lo que permite la fácil introducción del grupo metilo C14. Por lo tanto, este nuevo proceso catalítico enantioselectivo desarrollado por Evans y compañeros de trabajo se puede integrar fácilmente en proyectos de síntesis complejos, particularmente en las primeras etapas de la síntesis, cuando los altos rendimientos y las enantioselectivitas son de suma importancia.