Efecto bohr

El efecto Bohr es un fenómeno descrito por primera vez en 1904 por el fisiólogo danés Christian Bohr. La afinidad de unión del oxígeno de la hemoglobina (ver curva de disociación oxígeno-hemoglobina) está inversamente relacionada tanto con la acidez como con la concentración de dióxido de carbono. Es decir, el efecto Bohr se refiere al desplazamiento en la curva de disociación del oxígeno provocado por cambios en la concentración de dióxido de carbono o el pH del ambiente. Dado que el dióxido de carbono reacciona con el agua para formar ácido carbónico, un aumento de CO₂ da como resultado una disminución del pH de la sangre, lo que hace que las proteínas de la hemoglobina liberen su carga de oxígeno. Por el contrario, una disminución del dióxido de carbono provoca un aumento del pH, lo que hace que la hemoglobina absorba más oxígeno.

Descubrimiento experimental

A principios del siglo XX, Christian Bohr era profesor en la Universidad de Copenhague en Dinamarca, ya muy conocido por su trabajo en el campo de la fisiología respiratoria. Había pasado las últimas dos décadas estudiando la solubilidad del oxígeno, el dióxido de carbono y otros gases en diversos líquidos, y había realizado extensas investigaciones sobre la hemoglobina y su afinidad por el oxígeno. En 1903, comenzó a trabajar estrechamente con Karl Hasselbalch y August Krogh, dos de sus asociados en la universidad, en un intento de replicar experimentalmente el trabajo de Gustav von Hüfner, utilizando sangre completa en lugar de solución de hemoglobina. Hüfner había sugerido que la curva de unión oxígeno-hemoglobina tenía forma hiperbólica, pero después de una extensa experimentación, el grupo de Copenhague determinó que la curva era en realidad sigmoidea. Además, en el proceso de trazar numerosas curvas de disociación, pronto se hizo evidente que las altas presiones parciales de dióxido de carbono hacían que las curvas se desplazaran hacia la derecha. Experimentaciones adicionales mientras se variaba la concentración de CO₂ proporcionaron rápidamente evidencia concluyente, confirmando la existencia de lo que pronto se conocería como el efecto Bohr.

Controversia

Existe aún más debate sobre si Bohr fue realmente el primero en descubrir la relación entre el CO₂ y la afinidad del oxígeno, o si el fisiólogo ruso Bronislav Verigo [ru] se le adelantó y supuestamente descubrió el efecto en 1898, seis años antes que Bohr. Si bien esto nunca se ha demostrado, Verigo publicó un artículo sobre la relación hemoglobina-CO₂ en 1892. Su modelo propuesto era defectuoso y Bohr lo criticó duramente en sus propias publicaciones.

Otro desafío al descubrimiento de Bohr proviene del interior de su laboratorio. Aunque Bohr se apresuró a atribuirse todo el mérito, su socio Krogh, que inventó el aparato utilizado para medir las concentraciones de gas en los experimentos, mantuvo durante toda su vida que él mismo había sido el primero en demostrar el efecto. Aunque hay alguna evidencia que respalda esto, cambiar retroactivamente el nombre de un fenómeno bien conocido sería extremadamente impráctico, por lo que sigue siendo conocido como efecto Bohr.

Papel fisiológico

El efecto Bohr aumenta la eficiencia del transporte de oxígeno a través de la sangre. Después de que la hemoglobina se une al oxígeno en los pulmones debido a las altas concentraciones de oxígeno, el efecto Bohr facilita su liberación en los tejidos, particularmente en aquellos tejidos que más necesitan oxígeno. Cuando aumenta la tasa metabólica de un tejido, también aumenta su producción de desechos de dióxido de carbono. Cuando se libera al torrente sanguíneo, el dióxido de carbono forma bicarbonato y protones mediante la siguiente reacción:

${displaystyle {ce {CO2 + H2O }}}}$

Aunque esta reacción suele ser muy lenta, la enzima anhidrasa carbónica (que está presente en los glóbulos rojos) acelera drásticamente la conversión en bicarbonato y protones. Esto hace que el pH de la sangre disminuya, lo que favorece la disociación del oxígeno de la hemoglobina y permite que los tejidos circundantes obtengan suficiente oxígeno para satisfacer sus demandas. En áreas donde la concentración de oxígeno es alta, como los pulmones, la unión del oxígeno hace que la hemoglobina libere protones, que se recombinan con el bicarbonato para eliminar el dióxido de carbono durante la exhalación. Estas reacciones opuestas de protonación y desprotonación ocurren en equilibrio, lo que resulta en un pequeño cambio general en el pH de la sangre.

El efecto Bohr permite que el cuerpo se adapte a las condiciones cambiantes y permite suministrar oxígeno adicional a los tejidos que más lo necesitan. Por ejemplo, cuando los músculos realizan una actividad extenuante, necesitan grandes cantidades de oxígeno para realizar la respiración celular, lo que genera CO₂ (y por lo tanto HCO₃^{- y H+) como subproductos. Estos productos de desecho reducen el pH de la sangre, lo que aumenta el suministro de oxígeno a los músculos activos. El dióxido de carbono no es la única molécula que puede desencadenar el efecto Bohr. Si las células musculares no reciben suficiente oxígeno para la respiración celular, recurren a la fermentación del ácido láctico, que libera ácido láctico como subproducto. Esto aumenta la acidez de la sangre mucho más que el CO₂ solo, lo que refleja la acidez de las células. necesidad aún mayor de oxígeno. De hecho, en condiciones anaeróbicas, los músculos generan ácido láctico tan rápidamente que el pH de la sangre que pasa por los músculos bajará a alrededor de 7,2, lo que hace que la hemoglobina comience a liberar aproximadamente un 10 % más de oxígeno.}

Fuerza del efecto y tamaño corporal

La magnitud del efecto Bohr generalmente se da por la pendiente de la ${textstyle log(P_{50}}$ vs ${textstyle {text{pH}}$ curva donde, P50 se refiere a la presión parcial del oxígeno cuando el 50% de los sitios de unión de la haemoglobina están ocupados. La pendiente se denota: ${textstyle {scriptstyle Delta log(P_{50}) over Delta {text{pH}}}}$ Donde ${textstyle Delta }$ denota cambio. Eso es, ${textstyle Delta log(P_{50}}$ denota el cambio en ${textstyle log(P_{50}}$ y ${textstyle Delta {text{pH}}$ el cambio en ${textstyle {text{pH}}$. La fuerza de efecto Bohr muestra una relación inversa con el tamaño de un organismo: la magnitud aumenta a medida que disminuye el tamaño y el peso. Por ejemplo, los ratones poseen un efecto Bohr muy fuerte, con un ${textstyle {scriptstyle Delta log(P_{50}) over Delta {text{pH}}}}$ valor de -0.96, que requiere cambios relativamente menores en H⁺ o CO₂ concentraciones, mientras que los elefantes requieren cambios mucho mayores en la concentración para lograr un efecto mucho más débil ${textstyle left({scriptstyle Delta log(P_{50}) over Delta {text{p H}=-0.38right)}$.

Mecanismo

Interacciones alostéricas

El efecto Bohr gira en torno a interacciones alostéricas entre los hemos del tetrámero de hemoglobina, un mecanismo propuesto por primera vez por Max Perutz en 1970. La hemoglobina existe en dos conformaciones: un estado R de alta afinidad y un estado T de baja afinidad. Cuando los niveles de concentración de oxígeno son altos, como en los pulmones, se favorece el estado R, lo que permite que la máxima cantidad de oxígeno se una a los hemos. En los capilares, donde los niveles de concentración de oxígeno son menores, se favorece el estado T, para facilitar la entrega de oxígeno a los tejidos. El efecto Bohr depende de esta alosteria, ya que los aumentos de CO₂ y H⁺ ayudan a estabilizar el estado T y aseguran un mayor suministro de oxígeno a los músculos durante los períodos de respiración celular elevada. Esto se evidencia por el hecho de que la mioglobina, un monómero sin alosterio, no presenta el efecto Bohr. Los mutantes de hemoglobina con alosterio más débil pueden presentar un efecto de Bohr reducido. Por ejemplo, en la hemoglobinopatía variante de Hiroshima, la alostería en la hemoglobina se reduce y el efecto Bohr disminuye. Como resultado, durante los períodos de ejercicio, la hemoglobina mutante tiene una mayor afinidad por el oxígeno y los tejidos pueden sufrir una falta leve de oxígeno.

Estabilización del estado T

Cuando la hemoglobina está en su estado T, los grupos amino N-terminal de las subunidades α y la histidina C-terminal de las subunidades β se protonan, dándoles una carga positiva y permitiendo que estos residuos participen en interacciones iónicas. con grupos carboxilo en residuos cercanos. Estas interacciones ayudan a mantener la hemoglobina en el estado T. Las disminuciones del pH (aumentos de acidez) estabilizan aún más este estado, ya que una disminución del pH hace que estos residuos sean aún más propensos a protonarse, fortaleciendo las interacciones iónicas. En el estado R, los pares iónicos están ausentes, lo que significa que la estabilidad del estado R aumenta cuando aumenta el pH, ya que es menos probable que estos residuos permanezcan protonados en un entorno más básico. El efecto Bohr actúa desestabilizando simultáneamente el estado R de alta afinidad y estabilizando el estado T de baja afinidad, lo que conduce a una disminución general de la afinidad por el oxígeno. Esto se puede visualizar en una curva de disociación oxígeno-hemoglobina desplazando toda la curva hacia la derecha.

El dióxido de carbono también puede reaccionar directamente con los grupos amino N-terminales para formar carbamatos, según la siguiente reacción:

${displaystyle {ce {R-NH2 + CO2 =}}}$

CO₂ forma carbamatos con mayor frecuencia con el estado T, lo que ayuda a estabilizar esta conformación. El proceso también crea protones, lo que significa que la formación de carbamatos también contribuye al fortalecimiento de las interacciones iónicas, estabilizando aún más el estado T.

Casos especiales

Mamíferos marinos

En 1961 se descubrió una excepción al vínculo bien apoyado entre el tamaño del cuerpo animal y la sensibilidad de su hemoglobina a los cambios en el pH. Basado en su tamaño y peso, muchos mamíferos marinos fueron hipotetizados para tener un efecto Bohr muy bajo, casi insignificante. Sin embargo, cuando se examinó su sangre, este no fue el caso. Las ballenas que pesaban 11.000 kilogramos tenían una observación ${textstyle {scriptstyle Delta log(P_{50}) over Delta {text{pH}}}}$ valor de 0,82, que es aproximadamente equivalente a la magnitud del efecto Bohr en un conejillo de Indias de 0,57 kg. Este efecto Bohr extremadamente fuerte es hipotetizado para ser una de las muchas adaptaciones de los mamíferos marinos para inmersiones profundas y largas, ya que permite prácticamente todo el oxígeno ligado en la haemoglobina disociar y suministrar el cuerpo de la ballena mientras está bajo el agua. El examen de otras especies de mamíferos marinos lo apoya. En ballenas piloto y porpoises, que son principalmente alimentadores de superficie y rara vez bucean por más de unos minutos, los ${textstyle {scriptstyle Delta log(P_{50}) over Delta {text{pH}}}}$era 0.52, comparable a una vaca, que está mucho más cerca de la magnitud del efecto Bohr esperado para los animales de su tamaño.

Monóxido de carbono

Otro caso especial del efecto Bohr ocurre cuando hay monóxido de carbono presente. Esta molécula actúa como inhibidor competitivo del oxígeno y se une a la hemoglobina para formar carboxihemoglobina. La afinidad de la hemoglobina por el CO es aproximadamente 210 veces más fuerte que su afinidad por el O₂, lo que significa que es muy poco probable que se disocia y, una vez unida, bloquea la unión del O_2. a esa subunidad. Al mismo tiempo, el CO es estructuralmente lo suficientemente similar al O₂ como para hacer que la carboxihemoglobina favorezca el estado R, aumentando la afinidad por el oxígeno de las subunidades desocupadas restantes. Esta combinación reduce significativamente el suministro de oxígeno a los tejidos del cuerpo, que es lo que hace que el monóxido de carbono sea tan tóxico. Esta toxicidad se reduce ligeramente mediante un aumento de la fuerza del efecto Bohr en presencia de carboxihemoglobina. Este aumento se debe en última instancia a diferencias en las interacciones entre los grupos hemo de la carboxihemoglobina en relación con la hemoglobina oxigenada. Es más pronunciado cuando la concentración de oxígeno es extremadamente baja, como último esfuerzo cuando la necesidad de suministro de oxígeno se vuelve crítica. Sin embargo, las implicaciones fisiológicas de este fenómeno aún no están claras.