Dolicol

Dolichol se refiere a cualquiera de un grupo de compuestos orgánicos de cadena larga, en su mayoría insaturados, que están formados por un número variable de unidades de isopreno que terminan en un grupo isoprenoide α-saturado, que contiene un grupo funcional alcohol.

Funciones

Los dolicoles desempeñan un papel en la modificación cotraduccional de proteínas conocida como N-glicosilación en forma de dolicol fosfato. Los dolicoles funcionan como un anclaje de membrana para la formación del oligosacárido Glc₃–Man₉–GlcNAc₂ (donde Glc es glucosa, Man es manosa, y GlcNAc es N-acetilglucosamina). Este oligosacárido se transfiere desde el donante de dolicol a ciertos residuos de asparagina (a una secuencia específica que es "Asn–X–Ser/Thr") de cadenas polipeptídicas de nueva formación. El dolicol también participa en la transferencia de los monosacáridos al portador formador Glc₃–Man₉–GlcNAc₂–Dolichol.

Además, los dolicoles pueden aducirse a proteínas como una modificación postraduccional, un proceso en el que se forman árboles de carbohidratos ramificados en una fracción de dolicol y luego se transfieren a un conjunto de proteínas para formar una glicoproteína grande en el retículo endoplásmico rugoso.

Los dolicoles son el principal componente lipídico (14% en masa) de la neuromelanina de la sustancia negra (SN) humana. El fosfato de dolicol fue descubierto en la Universidad de Liverpool en la década de 1960, aunque los investigadores desconocían su función en el momento del descubrimiento.

Papel en el envejecimiento

Se ha sugerido que el dolicol se utilice como biomarcador del envejecimiento. Durante el envejecimiento, el cerebro humano muestra un aumento progresivo de los niveles de dolicol, una reducción de los niveles de ubiquinona, pero concentraciones relativamente sin cambios de colesterol y fosfato de dolichilo. En la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer, la situación se invierte, con niveles reducidos de dolicol y niveles elevados de ubiquinona. Las concentraciones de dolichilfosfato también aumentan, mientras que el colesterol permanece sin cambios. Los cambios isoprenoides en la enfermedad de Alzheimer difieren de los que ocurren durante el envejecimiento normal y, por lo tanto, esta enfermedad no puede considerarse como resultado de un envejecimiento prematuro. El aumento del transportador de azúcar dolichil fosfato puede reflejar una mayor tasa de glicosilación en el cerebro enfermo, y el aumento del antioxidante endógeno ubiquinona es un intento de proteger el cerebro del estrés oxidativo, por ejemplo, inducido por la peroxidación lipídica.

Síntesis

El dolicol es un producto de la vía de la HMG-CoA reductasa (también conocida como vía del mevalonato) y, como tal, su creación y disponibilidad se ven afectadas por la inhibición del mevalonato. Primero, una cis (o Z) -preniltransferasa (deshidrodolicil difosfato sintasa en humanos) cataliza la condensación de farnesil difosfato (FPP) con un número variable (dependiendo de la cis-preniltransferasa particular) de moléculas de isopentenil difosfato (IPP), lo que da como resultado la formación de un difosfato de poliprenilo (también conocido como difosfato de deshidrodolichilo). Posteriormente, este sufre la pérdida de ambos grupos fosfato, lo que da como resultado un poliprenol (deshidrodolicol). Por último, la unidad de isoprenoide α está saturada por α-saturasa (todavía una enzima hipotética), y este alcohol poliprenílico α-saturado se conoce como dolicol.

Otro

Los dolicoles se encuentran en eucariotas y arqueas, aunque se encuentran moléculas de poliprenoles similares en bacterias. Los poliprenoles en las bacterias no contienen un isoprenoide α-saturado y suelen ser más pequeños en términos de unidades de isoprenoide o longitud de carbono. Los poliprenoles realizan funciones similares dentro de las bacterias; es decir, funcionan como lípidos portadores de glicosilo implicados en la formación de polisacáridos ramificados complejos. Sin embargo, el proceso celular en el que participan no es la glicosilación, sino la biosíntesis de la pared celular. Las estatinas disminuyen los niveles de dolicol en el cuerpo.

Importancia médica

La empresa farmacéutica australiana Solagran ha estado investigando la importancia médica de los poliprenoles y su sustitución por dolicoles cuando se ingieren en caso de deficiencia. Los ensayos de Ropren (ya registrado farmacéuticamente como hepatoprotector) en relación con enfermedades neurodegenerativas (incluida la enfermedad de Alzheimer) tanto en Rusia como en Australia indican un potencial considerable como tratamiento seguro y eficaz.