Dogma central de la biología molecular

El dogma central de la biología molecular es una explicación del flujo de información genética dentro de un sistema biológico. A menudo se dice que "el ADN produce ARN y el ARN produce proteínas", aunque este no es su significado original. Fue declarado por primera vez por Francis Crick en 1957, luego publicado en 1958:

El Dogma Central. Esto establece que una vez que la "información" ha pasado a la proteína, no puede volver a salir. Más detalladamente, la transferencia de información de ácido nucleico a ácido nucleico, o de ácido nucleico a proteína, puede ser posible, pero la transferencia de proteína a proteína, o de proteína a ácido nucleico, es imposible. Información significa aquí la determinación precisa de la secuencia, ya sea de bases en el ácido nucleico o de residuos de aminoácidos en la proteína.

Lo reafirmó en un artículo de Nature publicado en 1970: "El dogma central de la biología molecular se ocupa de la transferencia detallada de residuo por residuo de información secuencial. Establece que dicha información no puede transferirse de nuevo de proteína a proteína o ácido nucleico". ácido."

Una segunda versión del dogma central es popular pero incorrecta. Esta es la vía simplista de ADN → ARN → proteína publicada por James Watson en la primera edición de The Molecular Biology of the Gene (1965). La versión de Watson difiere de la de Crick porque Watson describe un proceso de dos pasos (ADN → ARN y ARN → proteína) como dogma central. Mientras que el dogma, como lo declaró originalmente Crick, sigue siendo válido hoy, la versión de Watson no lo hace.

El dogma es un marco para comprender la transferencia de información de secuencia entre biopolímeros portadores de información, en el caso más común o general, en organismos vivos. Hay 3 clases principales de tales biopolímeros: ADN y ARN (ambos ácidos nucleicos) y proteína. Hay 3 × 3 = 9transferencias directas concebibles de información que pueden ocurrir entre estos. El dogma las clasifica en 3 grupos de 3: tres transferencias generales (que se cree que ocurren normalmente en la mayoría de las células), dos transferencias especiales (que se sabe que ocurren, pero solo bajo condiciones específicas en el caso de algunos virus o en un laboratorio) y cuatro transferencias desconocidas. transferencias (que se cree que nunca ocurrirán). Las transferencias generales describen el flujo normal de información biológica: el ADN se puede copiar a ADN (replicación de ADN), la información de ADN se puede copiar a ARNm (transcripción) y las proteínas se pueden sintetizar utilizando la información del ARNm como plantilla (traducción). Las transferencias especiales describen: el ARN se copia del ARN (replicación del ARN), el ADN se sintetiza utilizando una plantilla de ARN (transcripción inversa). Las transferencias desconocidas describen:

Información de secuencia biológica

Los biopolímeros que comprenden ADN, ARN y (poli)péptidos son polímeros lineales (es decir, cada monómero está conectado como máximo a otros dos monómeros). La secuencia de sus monómeros codifica efectivamente la información. Las transferencias de información descritas por el dogma central idealmente son transferencias deterministas fieles, en las que la secuencia de un biopolímero se usa como plantilla para la construcción de otro biopolímero con una secuencia que depende completamente de la secuencia del biopolímero original. Cuando el ADN se transcribe a ARN, su complemento se empareja con él. Los códigos de ADN A, G, T y C se transfieren a los códigos de ARN U, C, A y G, respectivamente. La codificación de proteínas se realiza en grupos de tres, conocidos como codones. La tabla de codones estándar se aplica a humanos y mamíferos, pero algunas otras formas de vida (incluidas las mitocondrias humanas) utilizan diferentes traducciones.

Transferencias generales de información biológica secuencial

General	Especial	Desconocido
ADN → ADN	ARN → ADN	proteína → ADN
ADN → ARN	ARN → ARN	proteína → ARN
ARN → proteína	ADN → proteína	proteína → proteína

Replicaciones de ADN

En el sentido de que la replicación del ADN debe ocurrir si se va a proporcionar material genético para la progenie de cualquier célula, ya sea somática o reproductiva, podría decirse que la copia del ADN al ARN es el paso fundamental en el dogma central. Un grupo complejo de proteínas llamado replisoma realiza la replicación de la información de la hebra principal a la hebra hija complementaria.

El replisoma comprende:

• una helicasa que desenrolla la superhélice, así como la hélice de ADN de doble cadena para crear una horquilla de replicación
• Proteína SSB que se une al ADN de doble cadena para evitar que se vuelva a asociar
• ARN primasa que agrega un cebador de ARN complementario a cada cadena molde como punto de partida para la replicación
• ADN polimerasa III que lee la cadena molde existente desde su extremo 3' hasta su extremo 5' y agrega nuevos nucleótidos complementarios desde el extremo 5' hasta el extremo 3' de la cadena hija
• ADN polimerasa I que elimina los cebadores de ARN y los reemplaza con ADN
• ADN ligasa que une los dos fragmentos de Okazaki con enlaces fosfodiéster para producir una cadena continua

Este proceso normalmente tiene lugar durante la fase S del ciclo celular.

Transcripción

La transcripción es el proceso mediante el cual la información contenida en una sección de ADN se replica en forma de una pieza de ARN mensajero (ARNm) recién ensamblada. Las enzimas que facilitan el proceso incluyen la ARN polimerasa y los factores de transcripción. En las células eucariotas, el transcrito principal es el pre-ARNm. El pre-ARNm debe procesarse para que se lleve a cabo la traducción. El procesamiento incluye la adición de una tapa 5' y una cola poli-A a la cadena de pre-ARNm, seguido de empalme. El empalme alternativo ocurre cuando es apropiado, aumentando la diversidad de las proteínas que puede producir cualquier ARNm único. El producto de todo el proceso de transcripción (que comenzó con la producción de la cadena de pre-ARNm) es una cadena de ARNm madura.

Traducción

El ARNm maduro encuentra su camino hacia un ribosoma, donde se traduce. En las células procarióticas, que no tienen compartimento nuclear, los procesos de transcripción y traducción pueden estar vinculados entre sí sin una separación clara. En las células eucariotas, el sitio de transcripción (el núcleo celular) generalmente está separado del sitio de traducción (el citoplasma), por lo que el ARNm debe transportarse fuera del núcleo hacia el citoplasma, donde puede unirse a los ribosomas. El ribosoma lee los codones del triplete de ARNm, generalmente comenzando con un codón AUG (adenina-uracilo-guanina) o iniciador de metionina aguas abajo del sitio de unión del ribosoma. Los complejos de factores de iniciación y factores de elongación llevan los ARN de transferencia aminoacilados (ARNt) al complejo ribosoma-ARNm, emparejando el codón del ARNm con el anticodón del ARNt. Cada ARNt lleva el residuo de aminoácido apropiado para agregar a la cadena polipeptídica que se está sintetizando. A medida que los aminoácidos se unen a la cadena peptídica en crecimiento, la cadena comienza a plegarse en la conformación correcta. La traducción termina con un codón de terminación que puede ser un triplete UAA, UGA o UAG.

El mRNA no contiene toda la información para especificar la naturaleza de la proteína madura. La cadena polipeptídica naciente liberada del ribosoma comúnmente requiere un procesamiento adicional antes de que emerja el producto final. Por un lado, el proceso de plegado correcto es complejo y de vital importancia. Para la mayoría de las proteínas se requieren otras proteínas chaperonas para controlar la forma del producto. Algunas proteínas luego escinden segmentos internos de sus propias cadenas peptídicas, empalmando los extremos libres que bordean la brecha; en tales procesos, las secciones internas "descartadas" se llaman inteins. Otras proteínas deben dividirse en múltiples secciones sin empalmar. Algunas cadenas polipeptídicas deben entrecruzarse y otras deben unirse a cofactores como el hemo (hem) antes de que se vuelvan funcionales.

Transferencias especiales de información biológica secuencial

Transcripción inversa

La transcripción inversa es la transferencia de información del ARN al ADN (lo contrario de la transcripción normal). Se sabe que esto ocurre en el caso de los retrovirus, como el VIH, así como en los eucariotas, en el caso de los retrotransposones y la síntesis de telómeros. Es el proceso por el cual la información genética del ARN se transcribe en nuevo ADN. La familia de enzimas que intervienen en este proceso se denomina transcriptasa inversa.

Replicación de ARN

La replicación del ARN es la copia de un ARN a otro. Muchos virus se replican de esta manera. Las enzimas que copian el ARN en nuevo ARN, denominadas polimerasas de ARN dependientes de ARN, también se encuentran en muchos eucariotas donde participan en el silenciamiento del ARN.

La edición de ARN, en la que una secuencia de ARN es alterada por un complejo de proteínas y un "ARN guía", también podría verse como una transferencia de ARN a ARN.

Traducción directa de ADN a proteína

Se ha demostrado la traducción directa de ADN a proteína en un sistema libre de células (es decir, en un tubo de ensayo), utilizando extractos de E. coli que contenían ribosomas, pero no células intactas. Estos fragmentos de células podrían sintetizar proteínas a partir de moldes de ADN monocatenario aislados de otros organismos (p. ej., ratón o sapo), y se descubrió que la neomicina potenciaba este efecto. Sin embargo, no estaba claro si este mecanismo de traducción correspondía específicamente al código genético.

Transferencias de información no contempladas explícitamente en la teoría

Modificación post-traduccional

Una vez que las secuencias de aminoácidos de las proteínas se han traducido de las cadenas de ácidos nucleicos, se pueden editar con las enzimas apropiadas. Aunque esta es una forma de proteína que afecta la secuencia de proteínas, no cubierta explícitamente por el dogma central, no hay muchos ejemplos claros donde los conceptos asociados de los dos campos tengan mucho que ver entre sí.

Intenciones

Una inteína es un segmento "parásito" de una proteína que es capaz de escindirse de la cadena de aminoácidos a medida que emergen del ribosoma y volver a unirse a las porciones restantes con un enlace peptídico de tal manera que la proteína principal "columna vertebral" no no desmoronarse. Este es un caso de una proteína que cambia su propia secuencia primaria de la secuencia originalmente codificada por el ADN de un gen. Además, la mayoría de las inteínas contienen una endonucleasa receptora o un dominio HEG que es capaz de encontrar una copia del gen original que no incluye la secuencia de nucleótidos de la inteína. Al entrar en contacto con la copia libre de inteína, el dominio HEG inicia el mecanismo de reparación de roturas de doble cadena del ADN. Este proceso hace que la secuencia de inteína se copie del gen fuente original al gen libre de inteína.

Metilación

La variación en los estados de metilación del ADN puede alterar significativamente los niveles de expresión génica. La variación de la metilación generalmente ocurre a través de la acción de las metilasas de ADN. Cuando el cambio es heredable, se considera epigenético. Cuando el cambio en el estado de la información no es heredable, sería un epitipo somático. El contenido de información efectivo se ha modificado por medio de las acciones de una proteína o proteínas sobre el ADN, pero la secuencia primaria de ADN no se altera.

Priones

Los priones son proteínas de secuencias de aminoácidos particulares en conformaciones particulares. Se propagan en las células huésped al realizar cambios conformacionales en otras moléculas de proteína con la misma secuencia de aminoácidos, pero con una conformación diferente que es funcionalmente importante o perjudicial para el organismo. Una vez que la proteína se ha transformado en el plegamiento del prión, cambia de función. A su vez, puede transmitir información a nuevas células y reconfigurar moléculas más funcionales de esa secuencia en la forma alternativa de priones. En algunos tipos de priones en hongos este cambio es continuo y directo; el flujo de información es Proteína → Proteína.

Algunos científicos como Alain E. Bussard y Eugene Koonin han argumentado que la herencia mediada por priones viola el dogma central de la biología molecular. Sin embargo, Rosalind Ridley en Molecular Pathology of the Prions (2001) ha escrito que "La hipótesis del prión no es herética del dogma central de la biología molecular, que la información necesaria para fabricar proteínas está codificada en la secuencia de nucleótidos del ácido nucleico, porque no afirma que las proteínas se repliquen. Más bien, afirma que hay una fuente de información dentro de las moléculas de proteína que contribuye a su función biológica, y que esta información puede transmitirse a otras moléculas".

Ingeniería genética natural

James A. Shapiro argumenta que un superconjunto de estos ejemplos debería clasificarse como ingeniería genética natural y son suficientes para falsificar el dogma central. Si bien Shapiro recibió una audiencia respetuosa por su punto de vista, sus críticos no se han convencido de que su lectura del dogma central esté en línea con la intención de Crick.

Uso del término dogma

En su autobiografía, What Mad Pursuit, Crick escribió sobre su elección de la palabra dogma y algunos de los problemas que le causó:

"Llamé a esta idea el dogma central, sospecho por dos razones. Ya había usado la palabra obvia hipótesis en la hipótesis de la secuencia, y además quería sugerir que esta nueva suposición era más central y más poderosa... Resultó que el uso de la palabra dogma causó casi más problemas de lo que valía. Muchos años después, Jacques Monod me señaló que no parecía entender el uso correcto de la palabra dogma, que es una creencia que no puede ser dudado. Aprendí esto de una manera vaga, pero como pensé que todocreencias religiosas carecían de fundamento, usé la palabra como yo mismo la pensaba, no como la mayoría del mundo, y simplemente la apliqué a una gran hipótesis que, aunque plausible, tenía poco apoyo experimental directo".

De manera similar, Horace Freeland Judson registra en El octavo día de la creación:

"Mi mente era que un dogma era una idea para la cual no había evidencia razonable. ¿Ves?!" Y Crick lanzó un rugido de alegría. "Simplemente no sabía qué significaba dogma. Y podría haberlo llamado la 'Hipótesis central' o, ya sabes. Que es lo que quise decir. Dogma era solo una frase pegadiza".

Comparación con la barrera de Weismann

La barrera de Weismann, propuesta por August Weismann en 1892, distingue entre los linajes de células germinales "inmortales" (el germoplasma) que producen gametos y las células somáticas "desechables". La información hereditaria se mueve solo de las células de la línea germinal a las células somáticas (es decir, las mutaciones somáticas no se heredan). Esto, antes del descubrimiento del papel o la estructura del ADN, no predice el dogma central, pero anticipa su visión de la vida centrada en los genes, aunque en términos no moleculares.