Distrofina

La distrofina es una proteína citoplasmática con forma de bastón y una parte vital de un complejo proteico que conecta el citoesqueleto de una fibra muscular con la matriz extracelular circundante a través de la membrana celular. Este complejo se conoce como costamera o complejo de proteína asociada a distrofina (DAPC). Muchas proteínas musculares, como la α-distrobrevina, la sincoilina, la sinemina, el sarcoglicano, el distroglicano y el sarcospan, se colocalizan con la distrofina en la costamera. Tiene un peso molecular de 427 kDa.

Dystrophin es codificado por el DMD gene – el gen humano más grande conocido, cubriendo 2.4 megabases (0.08% del genoma humano) en el locus Xp21. La transcripción primaria en el músculo mide alrededor de 2.100 kilobases y toma 16 horas para transcripción; el mRNA maduro mide 14.0 kilobases. Los códigos de transcripción muscular de 79 ondas para una proteína de 3685 residuos de aminoácidos.

Las mutaciones espontáneas o heredadas en el gen de distropina pueden causar diferentes formas de distrofia muscular, una enfermedad caracterizada por la pérdida muscular progresiva. El más común de estos trastornos causados por defectos genéticos en distropina es la distrofia muscular de Duchenne.

Función

La distrofina es una proteína ubicada entre el sarcolema y la capa más externa de miofilamentos de la fibra muscular (miofibra). Es una proteína cohesiva que une los filamentos de actina con otras proteínas de soporte que residen en la superficie interior de la membrana plasmática de cada fibra muscular (sarcolema). Estas proteínas de soporte en la superficie interior del sarcolema a su vez se unen a otras dos proteínas consecutivas para un total de tres proteínas de enlace. La proteína de enlace final está unida al endomisio fibroso de toda la fibra muscular. La distrofina apoya la fuerza de las fibras musculares y la ausencia de distrofina reduce la rigidez muscular, aumenta la deformabilidad del sarcolema y compromete la estabilidad mecánica de las costameras y sus conexiones con las miofibrillas cercanas. Esto se ha demostrado en estudios recientes en los que se midieron las propiedades biomecánicas del sarcolema y sus conexiones a través de las costameras con el aparato contráctil, y ayuda a prevenir lesiones de las fibras musculares. El movimiento de filamentos finos (actina) crea una fuerza de tracción sobre el tejido conectivo extracelular que eventualmente se convierte en el tendón del músculo. El complejo proteico asociado a la distrofina también ayuda a estructurar varias proteínas de canal y señalización, lo que implica al DAPC en la regulación de los procesos de señalización.

Patología

La deficiencia de distrofina se ha establecido definitivamente como una de las causas fundamentales de la clase general de miopatías denominadas colectivamente distrofia muscular. Las deleciones de uno o varios exones del gen de la distrofina DMD provocan distrofias musculares de Duchenne y Becker. La proteína citosólica grande fue identificada por primera vez en 1987 por Louis M. Kunkel, después de trabajos simultáneos de Kunkel y Robert G. Worton para caracterizar el gen mutado que causa la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Se han descubierto al menos nueve mutaciones en este gen que causan enfermedades.

El tejido muscular esquelético normal contiene sólo pequeñas cantidades de distrofina (alrededor del 0,002% de la proteína muscular total), pero su ausencia (o expresión anormal) conduce al desarrollo de una constelación grave y actualmente incurable de síntomas que se caracterizan más fácilmente por varios síntomas aberrantes. vías de señalización intracelular que en última instancia producen una pronunciada necrosis de las miofibras, así como debilidad muscular progresiva y fatigabilidad. La mayoría de los pacientes con DMD dependen de una silla de ruedas en una etapa temprana de su vida, y el desarrollo gradual de hipertrofia cardíaca (resultado de una fibrosis miocárdica grave) generalmente resulta en una muerte prematura en las primeras dos o tres décadas de la vida. Las variantes (mutaciones) en el gen DMD que conducen a la producción de una proteína distrofina muy pequeña o defectuosa, internamente acortada pero parcialmente funcional, dan como resultado un fenotipo distrófico mucho más leve en los pacientes afectados, lo que resulta en la enfermedad conocida como Becker'. Distrofia muscular del hombre (DMO). En algunos casos, el fenotipo del paciente es tal que los expertos pueden decidir de manera diferente si a un paciente se le debe diagnosticar DMD o DMO. La teoría actualmente más utilizada para predecir si una variante dará como resultado un fenotipo DMD o DMO es la regla del marco de lectura.

Aunque su papel en el músculo liso de las vías respiratorias no está bien establecido, investigaciones recientes indican que la distrofina, junto con otras subunidades del complejo glicoproteico de distrofina, está asociada con la maduración del fenotipo.

Investigación

Se utilizan varios modelos para facilitar la investigación sobre los defectos del gen DMD. Estos incluyen el ratón mdx, el perro GRMD (distrofia muscular felina hipertrófica) y el gato HFMD (distrofia muscular felina hipertrófica).

El ratón mdx contiene una mutación sin sentido en el exón 23, lo que da lugar a una proteína distrofina acortada. Los niveles de distrofina en este modelo no son cero: existe una variedad de alelos de mutación con niveles mensurables de ciertas isoformas de distrofina. La patología de degeneración muscular es más fácilmente visible en el diafragma. Generalmente, se observa patología clínicamente relevante en ratones mdx de mayor edad.

El perro GRMD es uno de varios perros con deficiencia de distrofina identificados donde se ha realizado una caracterización sustancial. Se puede observar una patología clínicamente relevante a las 8 semanas después del nacimiento, con un deterioro gradual continuo de la función muscular. La histología muscular es más análoga a la presentación clínica de la DMD en humanos con necrosis, fibrosis y regeneración.

El gato HFMD tiene una deleción en la región promotora del gen DMD. La histología muscular muestra necrosis pero no fibrosis. Se ha observado una hipertrofia extensa que se cree que es responsable de una esperanza de vida más corta. Debido a la hipertrofia, este modelo puede tener usos limitados para estudios de DMD.

Microdistrofina terapéutica

• Delandistrogene moxeparvovec - transferencia sistémica de genes con rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin.

Interacciones

Se ha demostrado que la distrofina interactúa con:

• DTNA,
• SNTA1, y
• SNTB1.

Mezcla neandertal

Una variante del gen DMD, que se encuentra en el cromosoma X, llamada B006, parece ser una introgresión de un apareamiento entre un neandertal y un humano moderno.