Diabetes tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1), anteriormente conocida como diabetes juvenil, es una enfermedad autoinmune que se origina cuando el sistema inmunitario destruye las células que producen insulina (células beta). La insulina es una hormona requerida por las células para usar el azúcar en la sangre como energía y ayuda a regular los niveles normales de glucosa en el torrente sanguíneo. Antes del tratamiento, esto da como resultado niveles altos de azúcar en la sangre en el cuerpo. Los síntomas comunes de este nivel elevado de azúcar en la sangre son micción frecuente, aumento de la sed, aumento del hambre, pérdida de peso y otras complicaciones graves. Los síntomas adicionales pueden incluir visión borrosa, cansancio y curación lenta de heridas. Los síntomas generalmente se desarrollan en un corto período de tiempo, a menudo en cuestión de semanas.

Se desconoce la causa de la diabetes tipo 1, pero se cree que implica una combinación de factores genéticos y ambientales. El mecanismo subyacente implica una destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas. La diabetes se diagnostica analizando el nivel de azúcar o hemoglobina glicosilada (HbA1C) en la sangre. La diabetes tipo 1 se puede distinguir de la tipo 2 mediante la prueba de la presencia de autoanticuerpos.

No existe una forma conocida de prevenir la diabetes tipo 1. El tratamiento con insulina es necesario para la supervivencia. La terapia con insulina generalmente se administra mediante una inyección justo debajo de la piel, pero también se puede administrar mediante una bomba de insulina. Una dieta diabética y el ejercicio son partes importantes del control. Si no se trata, la diabetes puede causar muchas complicaciones. Las complicaciones de aparición relativamente rápida incluyen cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar no cetósico. Las complicaciones a largo plazo incluyen enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, úlceras en los pies y daños en los ojos. Además, dado que la insulina reduce los niveles de azúcar en la sangre, pueden surgir complicaciones por un nivel bajo de azúcar en la sangre si se administra más insulina de la necesaria.

La diabetes tipo 1 representa aproximadamente del 5 al 10 % de todos los casos de diabetes. Se desconoce el número de personas afectadas a nivel mundial, aunque se estima que unos 80.000 niños desarrollan la enfermedad cada año. Dentro de los Estados Unidos, el número de personas afectadas se estima entre uno y tres millones. Las tasas de enfermedad varían ampliamente, con aproximadamente un caso nuevo por 100 000 por año en el este de Asia y América Latina y alrededor de 30 casos nuevos por 100 000 por año en Escandinavia y Kuwait. Por lo general, comienza en niños y adultos jóvenes.

Signos y síntomas

La diabetes tipo 1 comienza repentinamente, generalmente en la niñez o la adolescencia. El signo principal de la diabetes tipo 1 es un nivel muy alto de azúcar en la sangre, que generalmente se manifiesta en los niños como poliuria (aumento de la micción), polidipsia (aumento de la sed) y pérdida de peso durante algunos días o semanas. Los niños también pueden experimentar aumento del apetito, visión borrosa, enuresis nocturna, infecciones cutáneas recurrentes, candidiasis del perineo, irritabilidad y problemas de rendimiento en la escuela. Los adultos con diabetes tipo 1 tienden a tener síntomas más variados que aparecen durante meses en lugar de días o semanas.

La falta prolongada de insulina también puede provocar cetoacidosis diabética, caracterizada por fatiga persistente, piel seca o enrojecida, dolor abdominal, náuseas o vómitos, confusión, dificultad para respirar y aliento con olor afrutado. Los análisis de sangre y orina revelan glucosa y cetonas inusualmente altas en la sangre y la orina. La cetoacidosis no tratada puede progresar rápidamente a la pérdida del conocimiento, coma y muerte. El porcentaje de niños cuya diabetes tipo 1 comienza con un episodio de cetoacidosis diabética varía ampliamente según la geografía, tan bajo como el 15 % en partes de Europa y América del Norte, y tan alto como el 80 % en el mundo en desarrollo.

Causa

La diabetes tipo 1 es causada por la destrucción de las células β, las únicas células del cuerpo que producen insulina, y la consiguiente deficiencia progresiva de insulina. Sin insulina, el cuerpo no puede responder eficazmente a los aumentos de azúcar en la sangre y los diabéticos tienen hiperglucemia persistente. En el 70-90% de los casos, las células β son destruidas por el propio sistema inmunitario de una persona, por razones que no están del todo claras. Los componentes mejor estudiados de esta respuesta autoinmune son los anticuerpos dirigidos contra las células β que comienzan a desarrollarse meses o años antes de que surjan los síntomas.Por lo general, alguien primero desarrollará anticuerpos contra la insulina o la proteína GAD65, seguidos eventualmente por anticuerpos contra las proteínas IA-2, IA-2β y/o ZNT8. Las personas con más de estos anticuerpos, y que los desarrollan más temprano en la vida, tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 sintomática. El desencadenante del desarrollo de estos anticuerpos sigue sin estar claro. Se han propuesto una serie de teorías explicativas y la causa puede implicar susceptibilidad genética, un desencadenante diabetogénico y/o exposición a un antígeno. El 10 a 30% restante de los diabéticos tipo 1 tiene destrucción de células β pero no hay signos de autoinmunidad; esto se llama diabetes tipo 1 idiopática y su causa aún no está clara.

Ambiental

Se han estudiado varios riesgos ambientales en un intento por comprender qué desencadena la autoinmunidad de las células β. Muchos aspectos del entorno y la historia de vida están asociados con ligeros aumentos en el riesgo de diabetes tipo 1, sin embargo, la conexión entre cada riesgo y la diabetes a menudo sigue sin estar clara. El riesgo de diabetes tipo 1 es ligeramente mayor para los niños cuyas madres son obesas o mayores de 35 años, o para los niños nacidos por cesárea. De manera similar, el aumento de peso de un niño en el primer año de vida, el peso total y el IMC están asociados con un riesgo ligeramente mayor de diabetes tipo 1. Algunos hábitos dietéticos también se han asociado con el riesgo de diabetes tipo 1, a saber, el consumo de leche de vaca y la ingesta de azúcar en la dieta.Los estudios en animales y algunos grandes estudios en humanos han encontrado pequeñas asociaciones entre el riesgo de diabetes tipo 1 y la ingesta de gluten o fibra dietética; sin embargo, otros grandes estudios en humanos no han encontrado tal asociación. Muchos desencadenantes ambientales potenciales se han investigado en grandes estudios en humanos y se ha encontrado que no están asociados con el riesgo de diabetes tipo 1, incluida la duración de la lactancia, el momento de la introducción de la leche de vaca en la dieta, el consumo de vitamina D, los niveles sanguíneos de vitamina D activa y la ingesta materna de ácidos grasos omega-3.

Una hipótesis de larga data para un desencadenante ambiental es que alguna infección viral temprana en la vida contribuye al desarrollo de diabetes tipo 1. Gran parte de este trabajo se ha centrado en los enterovirus, y algunos estudios encontraron ligeras asociaciones con la diabetes tipo 1 y otros no encontraron ninguna. Grandes estudios en humanos han buscado, pero aún no han encontrado, una asociación entre la diabetes tipo 1 y otras infecciones virales, incluidas las infecciones de la madre durante el embarazo.Por el contrario, algunos han postulado que la exposición reducida a patógenos en el mundo desarrollado aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes, a menudo denominada hipótesis de la higiene. Varios estudios de factores relacionados con la higiene, incluido el hacinamiento en el hogar, la asistencia a guarderías, la densidad de población, las vacunas infantiles, los medicamentos antihelmínticos y el uso de antibióticos durante los primeros años de vida o el embarazo, no muestran asociación con la diabetes tipo 1.

Genética

La diabetes tipo 1 es causada en parte por la genética, y los familiares de los diabéticos tipo 1 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad ellos mismos. En la población general, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 es de alrededor de 1 en 250. Para alguien cuyos padres tienen diabetes tipo 1, el riesgo aumenta de 1 a 9 %. Si un hermano tiene diabetes tipo 1, el riesgo es del 6 al 7%. Si el gemelo idéntico de alguien tiene diabetes tipo 1, tiene un riesgo del 30 al 70 % de desarrollarla.

Aproximadamente la mitad de la heredabilidad de la enfermedad se debe a variaciones en tres genes HLA de clase 2 implicados en la presentación de antígenos: HLA-DRB1, HLA-DQA1 y HLA-DQB1. Los patrones de variación asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 se denominan HLA-DR3 y HLA-DR4-HLA-DQ8, y son comunes en personas de ascendencia europea. Un patrón asociado con un riesgo reducido de diabetes tipo 1 se llama HLA-DR15-HLA-DQ6. Grandes estudios de asociación de todo el genoma han identificado docenas de otros genes asociados con el riesgo de diabetes tipo 1, en su mayoría genes involucrados en el sistema inmunológico.

Quimicos y drogas

Algunos medicamentos pueden reducir la producción de insulina o dañar las células β, lo que provoca una enfermedad parecida a la diabetes tipo 1. El fármaco antiviral didanosina desencadena la inflamación del páncreas en el 5 al 10 % de quienes lo toman, lo que a veces provoca un daño duradero en las células β. De manera similar, hasta el 5% de quienes toman el fármaco antiprotozoario pentamidina experimentan destrucción de células β y diabetes. Varios otros medicamentos causan diabetes al reducir de manera reversible la secreción de insulina, a saber, las estatinas (que también pueden dañar las células β), los inmunosupresores posteriores al trasplante ciclosporina A y tacrolimus, el medicamento contra la leucemia L-asparaginasa y el antibiótico gatifloxicina. Pyrinuron (Vacor), un rodenticida introducido en los Estados Unidos en 1976, destruye selectivamente las células beta pancreáticas, lo que provoca diabetes tipo 1 después de una intoxicación accidental.Pyrinuron se retiró del mercado estadounidense en 1979.

Diagnóstico

La diabetes generalmente se diagnostica mediante un análisis de sangre que muestra un nivel inusualmente alto de azúcar en la sangre. La Organización Mundial de la Salud define la diabetes como niveles de azúcar en la sangre iguales o superiores a 7,0 mmol/L (126 mg/dL) después de un ayuno de al menos ocho horas, o un nivel de glucosa igual o superior a 11,1 mmol/L (200 mg/dL) dos horas después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. La Asociación Estadounidense de Diabetes también recomienda un diagnóstico de diabetes para cualquier persona con síntomas de hiperglucemia y azúcar en la sangre en cualquier momento en o por encima de 11,1 mmol/L, o niveles de hemoglobina glucosilada (hemoglobina A1C) en o por encima de 48 mmol/mol.

Una vez que se establece un diagnóstico de diabetes, la diabetes tipo 1 se distingue de otros tipos mediante un análisis de sangre para detectar la presencia de autoanticuerpos que se dirigen a varios componentes de la célula beta. Las pruebas más comúnmente disponibles detectan anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico, el citoplasma de las células beta o la insulina, cada uno de los cuales es el objetivo de los anticuerpos en alrededor del 80% de los diabéticos tipo 1. Algunos proveedores de atención médica también tienen acceso a pruebas de anticuerpos dirigidos a las proteínas de células beta IA-2 y ZnT8; estos anticuerpos están presentes en alrededor del 58% y el 80% de los diabéticos tipo 1, respectivamente. Algunos también analizan el péptido C, un subproducto de la síntesis de insulina. Los niveles muy bajos de péptido C sugieren diabetes tipo 1.

Administración

El pilar del tratamiento de la diabetes tipo 1 es la inyección regular de insulina para controlar la hiperglucemia. Las inyecciones de insulina, a través de una inyección subcutánea con una jeringa o una bomba de insulina, son necesarias varias veces al día, ajustando las dosis para tener en cuenta la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa en sangre y la actividad física. El objetivo del tratamiento es mantener el nivel de azúcar en la sangre en un rango normal: 80 a 130 mg/dL antes de una comida; <180 mg/dL después, con la mayor frecuencia posible. Para lograr esto, las personas con diabetes a menudo controlan sus niveles de glucosa en sangre en casa. Alrededor del 83% de los diabéticos tipo 1 controlan su glucosa en sangre mediante análisis de sangre capilar: pinchan el dedo para extraer una gota de sangre y determinan la glucosa en sangre con un medidor de glucosa.La Asociación Estadounidense de Diabetes recomienda medir el nivel de glucosa en la sangre entre 6 y 10 veces al día: antes de cada comida, antes de hacer ejercicio, a la hora de acostarse, ocasionalmente después de una comida y cada vez que alguien sienta síntomas de hipoglucemia. Alrededor del 17 % de las personas con diabetes tipo 1 usan un monitor continuo de glucosa, un dispositivo con un sensor debajo de la piel que mide constantemente los niveles de glucosa y los comunica a un dispositivo externo. El monitoreo continuo de la glucosa se asocia con un mejor control del azúcar en la sangre que la prueba de sangre capilar sola; sin embargo, el control continuo de la glucosa tiende a ser sustancialmente más costoso. Los proveedores de atención médica también pueden controlar los niveles de hemoglobina A1C de una persona, que reflejan el promedio de azúcar en la sangre durante los últimos tres meses.La Asociación Estadounidense de Diabetes recomienda el objetivo de mantener los niveles de hemoglobina A1C por debajo del 7 % para la mayoría de los adultos y del 7,5 % para los niños.

El objetivo de la terapia con insulina es imitar la secreción normal de insulina pancreática: niveles bajos de insulina constantemente presentes para respaldar el metabolismo básico, además de la secreción en dos fases de insulina adicional en respuesta al nivel alto de azúcar en la sangre: un pico inicial en la insulina secretada, luego un aumento prolongado. fase con secreción continua de insulina. Esto se logra combinando diferentes preparaciones de insulina que actúan con diferentes velocidades y duraciones. El estándar de atención para la diabetes tipo 1 es un bolo de insulina de acción rápida de 10 a 15 minutos antes de cada comida o refrigerio, y según sea necesario para corregir la hiperglucemia. Además, los niveles bajos constantes de insulina se logran con una o dos dosis diarias de insulina de acción prolongada, o mediante la infusión constante de niveles bajos de insulina mediante una bomba de insulina.La dosis exacta de insulina adecuada para cada inyección depende del contenido de la comida/refrigerio y de la sensibilidad de la persona a la insulina y, por lo tanto, normalmente la calcula la persona con diabetes o un miembro de la familia a mano o con un dispositivo de asistencia (calculadora, tabla, aplicación móvil, etc.). A las personas que no pueden manejar estos regímenes intensivos de insulina a veces se les recetan planes alternativos que se basan en mezclas de insulina de acción rápida o corta y de acción intermedia, que se administran en horarios fijos junto con comidas en horarios preestablecidos y una composición de carbohidratos.

El único medicamento que no es insulina aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para tratar la diabetes tipo 1 es el análogo de amilina pramlintida, que reemplaza a la hormona de las células beta amilina. La adición de pramlintida a las inyecciones de insulina a la hora de las comidas reduce el aumento del azúcar en la sangre después de una comida, lo que mejora el control del azúcar en la sangre. Ocasionalmente, la metformina, los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 o el inhibidor de SGLT2 se recetan de forma no autorizada a las personas con diabetes tipo 1, aunque menos del 5 % de los diabéticos tipo 1 usan estos medicamentos.

Estilo de vida

Además de la insulina, la forma principal en que los diabéticos tipo 1 controlan su nivel de azúcar en la sangre es aprendiendo cómo varios alimentos afectan sus niveles de azúcar en la sangre. Esto se hace principalmente mediante el seguimiento de su ingesta de carbohidratos, el tipo de alimento con el mayor impacto en el azúcar en la sangre. En general, se recomienda a las personas con diabetes tipo 1 que sigan un plan de alimentación individualizado en lugar de uno predeterminado. Hay campamentos para que los niños les enseñen cómo y cuándo usar o controlar su insulina sin ayuda de los padres. Dado que el estrés psicológico puede tener un efecto negativo sobre la diabetes, se han recomendado una serie de medidas que incluyen: hacer ejercicio, adoptar un nuevo pasatiempo o unirse a una organización benéfica, entre otras.

El ejercicio regular es importante para mantener la salud general, aunque el efecto del ejercicio sobre el azúcar en la sangre puede ser difícil de predecir. La insulina exógena puede reducir el nivel de azúcar en la sangre, dejando a las personas con diabetes en riesgo de hipoglucemia durante e inmediatamente después del ejercicio, y luego de siete a once horas después del ejercicio (llamado "efecto de retraso"). Por el contrario, el ejercicio de alta intensidad puede provocar una escasez de insulina y la consiguiente hiperglucemia. El riesgo de hipoglucemia se puede controlar comenzando a hacer ejercicio cuando el nivel de azúcar en la sangre es relativamente alto (por encima de 100 mg/dl), ingeriendo carbohidratos durante o poco después del ejercicio y reduciendo la cantidad de insulina inyectada dentro de las dos horas posteriores al ejercicio planificado.De manera similar, el riesgo de hiperglucemia inducida por el ejercicio puede controlarse evitando el ejercicio cuando los niveles de insulina son muy bajos, cuando el nivel de azúcar en la sangre es extremadamente alto (por encima de 350 mg/dl) o cuando uno se siente mal.

Trasplante

En algunos casos, las personas pueden recibir trasplantes de páncreas o células aisladas de los islotes para restaurar la producción de insulina y aliviar los síntomas de la diabetes. El trasplante de páncreas completo es raro, debido en parte a los pocos órganos de donantes disponibles y a la necesidad de una terapia inmunosupresora de por vida para prevenir el rechazo del trasplante. La Asociación Estadounidense de Diabetes recomienda el trasplante de páncreas solo en personas que también requieren un trasplante de riñón o que tienen dificultades para realizar una terapia de insulina regular y experimentan efectos secundarios graves repetidos de control deficiente del azúcar en la sangre. La mayoría de los trasplantes de páncreas se realizan simultáneamente con un trasplante de riñón, con ambos órganos del mismo donante.El páncreas trasplantado continúa funcionando durante al menos cinco años en alrededor de las tres cuartas partes de los receptores, lo que les permite dejar de tomar insulina.

Los trasplantes de islotes solos se han vuelto cada vez más comunes. Los islotes pancreáticos se aíslan del páncreas de un donante, luego se inyectan en la vena porta del receptor desde donde se implantan en el hígado del receptor. En casi la mitad de los receptores, el trasplante de islotes continúa funcionando lo suficientemente bien como para no necesitar insulina exógena cinco años después del trasplante. Si falla un trasplante, los receptores pueden recibir inyecciones posteriores de islotes de donantes adicionales en la vena porta.Al igual que con el trasplante de páncreas completo, el trasplante de islotes requiere inmunosupresión de por vida y depende del suministro limitado de órganos de donantes; por lo tanto, se limita de manera similar a las personas con diabetes grave mal controlada y aquellas que han tenido o están programadas para un trasplante de riñón.

Patogénesis

La diabetes tipo 1 es el resultado de la destrucción de las células beta pancreáticas, aunque aún no está claro qué desencadena esa destrucción. Las personas con diabetes tipo 1 tienden a tener más células T CD8+ y células B que se dirigen específicamente a los antígenos de los islotes que las personas sin diabetes tipo 1, lo que sugiere un papel del sistema inmunitario adaptativo en la destrucción de las células beta. Los diabéticos tipo 1 también tienden a tener una función reducida de las células T reguladoras, lo que puede exacerbar la autoinmunidad. La destrucción de las células beta da como resultado la inflamación del islote de Langerhans, llamada insulitis. Estos islotes inflamados tienden a contener células T CD8+ y, en menor medida, células T CD4+.Las anomalías en el páncreas o en las propias células beta también pueden contribuir a la destrucción de las células beta. El páncreas de las personas con diabetes tipo 1 tiende a ser más pequeño, más liviano y tiene vasos sanguíneos, inervaciones nerviosas y organización de la matriz extracelular anormales. Además, las células beta de personas con diabetes tipo 1 a veces sobreexpresan moléculas HLA de clase I (responsables de enviar señales al sistema inmunitario) y tienen un mayor estrés en el retículo endoplásmico y problemas para sintetizar y plegar nuevas proteínas, cualquiera de las cuales podría contribuir a su desaparición.

El mecanismo por el cual las células beta realmente mueren probablemente implica tanto la necroptosis como la apoptosis inducida o exacerbada por las células T CD8+ y los macrófagos. La necroptosis puede desencadenarse por células T activadas, que secretan perforina y granzimas tóxicas, o indirectamente como resultado de la reducción del flujo sanguíneo o la generación de especies reactivas de oxígeno. A medida que algunas células beta mueren, pueden liberar componentes celulares que amplifican la respuesta inmunitaria, exacerbando la inflamación y la muerte celular. Los páncreas de personas con diabetes tipo 1 también tienen signos de apoptosis de células beta, vinculados a la activación de las vías janus quinasa y TYK2.

La ablación parcial de la función de las células beta es suficiente para causar diabetes; En el momento del diagnóstico, las personas con diabetes tipo 1 a menudo todavía tienen una función detectable de células beta. Una vez que se inicia la terapia con insulina, muchas personas experimentan un resurgimiento de la función de las células beta y pueden pasar un tiempo con poco o ningún tratamiento con insulina, lo que se denomina "fase de luna de miel". Esto eventualmente se desvanece a medida que las células beta continúan destruyéndose y se requiere nuevamente el tratamiento con insulina. La destrucción de las células beta no siempre es completa, ya que entre el 30% y el 80% de los diabéticos tipo 1 producen pequeñas cantidades de insulina años o décadas después del diagnóstico.

Disfunción de las células alfa

El inicio de la diabetes autoinmune se acompaña de una capacidad disminuida para regular la hormona glucagón, que actúa en antagonismo con la insulina para regular el azúcar en la sangre y el metabolismo. La destrucción progresiva de las células beta conduce a una disfunción en las células alfa vecinas que secretan glucagón, lo que exacerba las excursiones que se alejan de la euglucemia en ambas direcciones; la sobreproducción de glucagón después de las comidas provoca una hiperglucemia más aguda, y la falta de estimulación del glucagón tras la hipoglucemia impide un rescate de los niveles de glucosa mediado por el glucagón.

Hiperglucagonemia

El inicio de la diabetes tipo 1 va seguido de un aumento de la secreción de glucagón después de las comidas. Se han medido aumentos de hasta un 37 % durante el primer año del diagnóstico, mientras que los niveles de péptido C (indicativos de insulina derivada de los islotes) disminuyen hasta un 45 %. La producción de insulina seguirá cayendo a medida que el sistema inmunitario destruya las células beta, y la insulina derivada de los islotes seguirá siendo reemplazada por insulina exógena terapéutica. Simultáneamente, hay una hipertrofia e hiperplasia de células alfa medibles en la etapa temprana de la enfermedad, lo que lleva a una masa de células alfa expandida. Esto, junto con la secreción deficiente de insulina de las células beta, comienza a explicar el aumento de los niveles de glucagón que contribuyen a la hiperglucemia. Algunos investigadores creen que la desregulación del glucagón es la causa principal de la hiperglucemia en etapa temprana. Las principales hipótesis sobre la causa de la hiperglucagonemia posprandial sugieren que la terapia con insulina exógena es inadecuada para reemplazar la señalización intraislote perdida a las células alfa previamente mediada por la secreción de insulina pulsátil derivada de las células beta. Bajo esta hipótesis de trabajo, la terapia intensiva con insulina ha intentado imitar los perfiles de secreción de insulina natural en las terapias de infusión de insulina exógena.

Deterioro del glucagón hipoglucémico

La secreción de glucagón normalmente aumenta con la caída de los niveles de glucosa, pero la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia se ve atenuada en los diabéticos tipo 1. La detección de glucosa de las células beta y la subsiguiente supresión de la secreción de insulina administrada están ausentes, lo que lleva a una hiperinsulinemia de los islotes que inhibe la liberación de glucagón.

Las entradas autonómicas a las células alfa son mucho más importantes para la estimulación del glucagón en los rangos moderados a severos de hipoglucemia, sin embargo, la respuesta autonómica se ve atenuada de varias maneras. La hipoglucemia recurrente conduce a ajustes metabólicos en las áreas de detección de glucosa del cerebro, desplazando el umbral para la activación contrarreguladora del sistema nervioso simpático para reducir la concentración de glucosa.Esto se conoce como inconsciencia hipoglucémica. La hipoglucemia subsiguiente se encuentra con un deterioro en el envío de señales contrarreguladoras a los islotes y la corteza suprarrenal. Esto explica la falta de estimulación de glucagón y liberación de epinefrina que normalmente estimularía y mejoraría la liberación y producción de glucosa del hígado, rescatando al diabético de hipoglucemia severa, coma y muerte. Se han producido numerosas hipótesis en la búsqueda de un mecanismo celular de inconsciencia hipoglucémica, y aún no se ha llegado a un consenso. Las principales hipótesis se resumen en la siguiente tabla:

Además, la diabetes autoinmune se caracteriza por una pérdida de la inervación simpática específica de los islotes. Esta pérdida constituye una reducción del 80 al 90% de las terminaciones nerviosas simpáticas de los islotes, ocurre temprano en la progresión de la enfermedad y es persistente a lo largo de la vida del paciente. Está relacionado con el aspecto autoinmune de los diabéticos tipo 1 y no ocurre en los diabéticos tipo 2. Al principio del evento autoinmune, la poda de axones se activa en los nervios simpáticos de los islotes. El aumento de BDNF y ROS que resultan de la insulitis y la muerte de las células beta estimulan el receptor de neurotrofina p75 (p75), que actúa para podar los axones. Los axones normalmente están protegidos de la poda mediante la activación de los receptores de la quinasa A del receptor de tropomiosina (Trk A) por parte del NGF, que en los islotes es producido principalmente por las células beta. Por lo tanto, la destrucción progresiva de células beta autoinmunes provoca tanto la activación de factores de poda como la pérdida de factores protectores para los nervios simpáticos de los islotes. Esta forma única de neuropatía es un sello distintivo de la diabetes tipo 1 y juega un papel en la pérdida del rescate de glucagón de la hipoglucemia grave.

Complicaciones

La complicación más apremiante de la diabetes tipo 1 son los riesgos siempre presentes de un control deficiente del azúcar en sangre: hipoglucemia grave y cetoacidosis diabética. La hipoglucemia, por lo general el nivel de azúcar en la sangre por debajo de 70 mg/dL, desencadena la liberación de epinefrina y puede hacer que las personas se sientan temblorosas, ansiosas o irritables. Las personas con hipoglucemia también pueden experimentar hambre, náuseas, sudores, escalofríos, mareos y latidos cardíacos acelerados. Algunos se sienten mareados, somnolientos o débiles. La hipoglucemia grave puede desarrollarse rápidamente y causar confusión, problemas de coordinación, pérdida del conocimiento y convulsiones.En promedio, las personas con diabetes tipo 1 experimentan un evento de hipoglucemia que requiere asistencia de otras 16 a 20 veces en 100 años-persona, y un evento que conduce a pérdida del conocimiento o convulsiones de 2 a 8 veces por 100 años-persona. La Asociación Estadounidense de Diabetes recomienda tratar la hipoglucemia con la "regla 15-15": comer 15 gramos de carbohidratos, luego esperar 15 minutos antes de controlar el nivel de azúcar en la sangre; repita hasta que el nivel de azúcar en la sangre sea de al menos 70 mg/dL. La hipoglucemia grave que afecta la capacidad de comer de alguien generalmente se trata con glucagón inyectable, que desencadena la liberación de glucosa del hígado al torrente sanguíneo.Las personas con episodios repetidos de hipoglucemia pueden desarrollar inconsciencia de la hipoglucemia, donde el umbral de azúcar en la sangre en el que experimentan síntomas de hipoglucemia disminuye, lo que aumenta el riesgo de eventos hipoglucémicos graves. En general, las tasas de hipoglucemia grave han disminuido debido al advenimiento de los productos de insulina de acción rápida y de acción prolongada en la década de 1990 y principios de la década de 2000; sin embargo, la hipoglucemia aguda todavía causa del 4 al 10% de las muertes relacionadas con la diabetes tipo 1.

El otro riesgo persistente es la cetoacidosis diabética, un estado en el que la falta de insulina hace que las células quemen grasa en lugar de azúcar, lo que produce cetonas tóxicas como subproducto. Los síntomas de cetoacidosis pueden desarrollarse rápidamente, con micción frecuente, sed excesiva, náuseas, vómitos y dolor abdominal intenso, todos comunes. La cetoacidosis más grave puede provocar dificultad para respirar y pérdida del conocimiento debido al edema cerebral. Las personas con diabetes tipo 1 experimentan cetoacidosis diabética de 1 a 5 veces por cada 100 años-persona, la mayoría de las cuales resultan en hospitalización. Entre el 13 y el 19 % de las muertes relacionadas con la diabetes tipo 1 son causadas por la cetoacidosis, lo que hace que la cetoacidosis sea la principal causa de muerte en personas con diabetes tipo 1 menores de 58 años.

Complicaciones a largo plazo

Además de las complicaciones agudas de la diabetes, la hiperglucemia a largo plazo provoca daños en los pequeños vasos sanguíneos de todo el cuerpo. Este daño tiende a manifestarse particularmente en los ojos, nervios y riñones causando retinopatía diabética, neuropatía diabética y nefropatía diabética respectivamente. En los ojos, un nivel elevado de azúcar en sangre prolongado hace que los vasos sanguíneos de la retina se vuelvan frágiles.

Las personas con diabetes tipo 1 también tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, que se estima que acorta la vida del diabético tipo 1 promedio entre 8 y 13 años. La enfermedad cardiovascular, así como la neuropatía, también pueden tener una base autoinmune. Las mujeres con DM tipo 1 tienen un 40% más de riesgo de muerte en comparación con los hombres con DM tipo 1.

Alrededor del 12 por ciento de las personas con diabetes tipo 1 tienen depresión clínica. Alrededor del 6 por ciento de las personas con diabetes tipo 1 también tienen enfermedad celíaca, pero en la mayoría de los casos no hay síntomas digestivos o se atribuyen erróneamente a un control deficiente de la diabetes, gastroparesia o neuropatía diabética. En la mayoría de los casos, la enfermedad celíaca se diagnostica después del inicio de la diabetes tipo 1. La asociación de la enfermedad celíaca con la diabetes tipo 1 aumenta el riesgo de complicaciones, como la retinopatía y la mortalidad. Esta asociación puede explicarse por factores genéticos compartidos e inflamación o deficiencias nutricionales causadas por la enfermedad celíaca no tratada, incluso si la diabetes tipo 1 se diagnostica primero.

Infección del tracto urinario

Las personas con diabetes muestran una mayor tasa de infección del tracto urinario. La razón es que la disfunción de la vejiga es más común en personas con diabetes que en personas sin diabetes debido a la nefropatía diabética. Cuando está presente, la nefropatía puede causar una disminución de la sensación de la vejiga, lo que a su vez puede provocar un aumento de la orina residual, un factor de riesgo de infecciones del tracto urinario.

Disfunción sexual

La disfunción sexual en las personas con diabetes a menudo es el resultado de factores físicos, como daño a los nervios y mala circulación, y factores psicológicos, como el estrés y/o la depresión causados ​​por las demandas de la enfermedad.Los problemas sexuales más comunes en los hombres con diabetes son problemas con las erecciones y la eyaculación: "Con la diabetes, los vasos sanguíneos que irrigan el tejido eréctil del pene pueden endurecerse y estrecharse, impidiendo el suministro de sangre adecuado necesario para una erección firme. El daño a los nervios causado por una mala el control de la glucosa en la sangre también puede hacer que la eyaculación vaya a la vejiga en lugar de a través del pene durante la eyaculación, lo que se denomina eyaculación retrógrada. Cuando esto sucede, el semen sale del cuerpo en la orina". Otra causa de la disfunción eréctil son las especies reactivas de oxígeno creadas como resultado de la enfermedad. Los antioxidantes se pueden utilizar para ayudar a combatir esto. Los problemas sexuales son comunes en mujeres que tienen diabetes,incluyendo sensación reducida en los genitales, sequedad, dificultad/incapacidad para el orgasmo, dolor durante las relaciones sexuales y disminución de la libido. La diabetes a veces disminuye los niveles de estrógeno en las mujeres, lo que puede afectar la lubricación vaginal. Se sabe menos sobre la correlación entre la diabetes y la disfunción sexual en las mujeres que en los hombres.

Las píldoras anticonceptivas orales pueden causar desequilibrios de azúcar en la sangre en mujeres que tienen diabetes. Los cambios de dosis pueden ayudar a abordar eso, con el riesgo de efectos secundarios y complicaciones.

Las mujeres con diabetes tipo 1 muestran una tasa más alta de lo normal de síndrome de ovario poliquístico (SOP). La razón puede ser que los ovarios están expuestos a altas concentraciones de insulina ya que las mujeres con diabetes tipo 1 pueden tener hiperglucemia frecuente.

Trastornos autoinmunes

Las personas con diabetes tipo 1 tienen un mayor riesgo de desarrollar varios trastornos autoinmunes, en particular problemas de tiroides: alrededor del 20 % de las personas con diabetes tipo 1 tienen hipotiroidismo o hipertiroidismo, generalmente causados ​​por la tiroiditis de Hashimoto o la enfermedad de Graves, respectivamente. La enfermedad celíaca afecta del 2 al 8 % de las personas con diabetes tipo 1 y es más común en las personas que eran más jóvenes en el momento del diagnóstico de diabetes y en las personas de raza blanca. Los diabéticos tipo 1 también tienen un mayor riesgo de artritis reumatoide, lupus, gastritis autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo y enfermedad de Addison. Por el contrario, los síndromes autoinmunes complejos causados ​​por mutaciones en los genes relacionados con la inmunidad AIRE (que causan el síndrome poliglandular autoinmune), FoxP3(causando el síndrome IPEX), o STAT3 incluyen la diabetes tipo 1 en sus efectos.

Epidemiología

La diabetes tipo 1 representa aproximadamente del 10 al 15 % de todos los casos de diabetes o de 11 a 22 millones de casos en todo el mundo. Los síntomas pueden comenzar a cualquier edad, pero el inicio es más común en los niños, con diagnósticos un poco más comunes entre los 5 y los 7 años, y mucho más comunes alrededor de la pubertad. En contraste con la mayoría de las enfermedades autoinmunes, la diabetes tipo 1 es un poco más común en hombres que en mujeres.

En 2006, la diabetes tipo 1 afectó a 440.000 niños menores de 14 años y fue la principal causa de diabetes en los menores de 15 años.

Las tarifas varían ampliamente según el país y la región. La incidencia es más alta en Escandinavia, de 30 a 60 casos nuevos por cada 100 000 niños por año, intermedia en los EE. 3 casos por 100.000 por año.

En los Estados Unidos, la diabetes tipo 1 y 2 afectó a unos 208 000 jóvenes menores de 20 años en 2015. Más de 18 000 jóvenes son diagnosticados con diabetes tipo 1 cada año. Cada año, alrededor de 234 051 estadounidenses mueren debido a la diabetes (tipo I o II) o complicaciones relacionadas con la diabetes, y 69 071 la tienen como causa principal de muerte.

En Australia, alrededor de un millón de personas han sido diagnosticadas con diabetes y de esta cifra, 130.000 personas han sido diagnosticadas con diabetes tipo 1. Australia ocupa el sexto lugar en el mundo con niños menores de 14 años. Entre 2000 y 2013 se establecieron 31.895 nuevos casos, con 2.323 en 2013, una tasa de 10-13 casos por 100.000 habitantes cada año. Los aborígenes y los isleños del Estrecho de Torres se ven menos afectados.

Desde la década de 1950, la incidencia de diabetes tipo 1 ha ido aumentando gradualmente en todo el mundo en un promedio de 3 a 4 % por año. El aumento es más pronunciado en países que comenzaron con una menor incidencia de diabetes tipo 1.

Historia

La conexión entre la diabetes y el daño pancreático fue descrita por primera vez por Martin Schmidt, quien en un artículo de 1902 notó inflamación alrededor del islote pancreático de un niño que había muerto de diabetes. La conexión entre esta inflamación y la aparición de diabetes fue desarrollada aún más durante la década de 1920 por Shields Warren, y Hanns von Meyenburg acuñó el término "insulitis" en 1940 para describir el fenómeno.

La diabetes tipo 1 se describió como una enfermedad autoinmune en la década de 1970, según las observaciones de que se descubrieron autoanticuerpos contra los islotes en diabéticos con otras deficiencias autoinmunes. También se demostró en la década de 1980 que las terapias inmunosupresoras podrían retrasar la progresión de la enfermedad, lo que respalda aún más la idea de que la diabetes tipo 1 es un trastorno autoinmune. El nombre de diabetes juvenil se utilizó anteriormente, ya que a menudo se diagnostica por primera vez en la infancia.

Sociedad y Cultura

Se estimó que la diabetes tipo 1 y 2 causa $10.5 mil millones en costos médicos anuales ($875 por mes por diabético) y $4.4 mil millones adicionales en costos indirectos ($366 por mes por persona con diabetes) en los EE. UU. En los Estados Unidos $245 mil millones cada año se atribuye a la diabetes. Las personas diagnosticadas con diabetes tienen 2,3 veces más costos de atención médica que las personas que no tienen diabetes. Uno de cada diez dólares en atención médica se gasta en personas con diabetes tipo 1 y 2.

Investigar

El financiamiento para la investigación de la diabetes tipo 1 proviene del gobierno, la industria (p. ej., compañías farmacéuticas) y organizaciones benéficas. La financiación del gobierno en los Estados Unidos se distribuye a través de los Institutos Nacionales de Salud y en el Reino Unido a través del Instituto Nacional de Investigación en Salud o el Consejo de Investigación Médica. La Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil (JDRF), fundada por padres de niños con diabetes tipo 1, es el mayor proveedor mundial de fondos de caridad para la investigación de la diabetes tipo 1. Otras organizaciones benéficas incluyen la Asociación Estadounidense de Diabetes, Diabetes UK, Fundación de Investigación y Bienestar de Diabetes, Diabetes Australia, la Asociación Canadiense de Diabetes.

Se han explorado varios enfoques para comprender las causas y proporcionar tratamientos para el tipo 1.

Prevención

Actualmente, la diabetes tipo 1 no se puede prevenir. Varios ensayos han intentado intervenciones dietéticas con la esperanza de reducir la autoinmunidad que conduce a la diabetes tipo 1. Los ensayos que retuvieron la leche de vaca o dieron fórmula infantil sin insulina bovina redujeron el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra las células β, pero no previnieron el desarrollo de diabetes tipo 1. Del mismo modo, los ensayos que inyectaron insulina, insulina oral o nicotinamida a individuos de alto riesgo no previnieron el desarrollo de diabetes.

Otra investigación se ha centrado en el tratamiento de personas de alto riesgo con agentes inmunosupresores para prevenir la destrucción de las células beta. Grandes ensayos de tratamiento con ciclosporina sugirieron que la ciclosporina podría mejorar la secreción de insulina en aquellos recientemente diagnosticados con diabetes tipo 1; sin embargo, las personas que dejaron de tomar ciclosporina dejaron de producir insulina rápidamente, y la toxicidad renal de la ciclosporina y el mayor riesgo de cáncer impidieron que las personas la usaran a largo plazo. Varios otros agentes inmunosupresores (prednisona, azatioprina, globulina antitimocito, micofenolato y anticuerpos contra el receptor α de CD20 e IL2) han sido objeto de investigación, pero ninguno ha proporcionado una protección duradera contra el desarrollo de diabetes tipo 1.Se ha demostrado que los anticuerpos contra CD3 retrasan el desarrollo de diabetes tipo 1 en personas con alto riesgo; sin embargo, no se han adoptado ampliamente debido a las preocupaciones sobre la duración de su efecto y la activación de las infecciones por el virus de Epstein-Barr en quienes reciben tratamiento.

Se están estudiando vacunas para tratar o prevenir la diabetes tipo 1 mediante la inducción de tolerancia inmunitaria a la insulina o las células beta pancreáticas. Si bien los ensayos clínicos de fase II de una vacuna que contenía alumbre y GAD65 recombinante, un autoantígeno involucrado en la diabetes tipo 1, eran prometedores, en 2014 la fase III había fracasado. A partir de 2014, otros enfoques, como una vacuna de ADN que codifica proinsulina y un fragmento peptídico de insulina, se encontraban en desarrollo clínico temprano.

Reemplazo de órganos

Las células madre pluripotentes se pueden utilizar para generar células beta, pero anteriormente estas células no funcionaban tan bien como las células beta normales. En 2014, se produjeron células beta más maduras que liberaron insulina en respuesta al azúcar en la sangre cuando se trasplantaron a ratones. Antes de que estas técnicas puedan usarse en humanos, se necesita más evidencia de seguridad y eficacia.

También se ha realizado un esfuerzo sustancial para desarrollar un sistema de administración de insulina completamente automatizado o "páncreas artificial" que pueda detectar los niveles de glucosa e inyectar la insulina adecuada sin la participación consciente del usuario. Los "sistemas híbridos de circuito cerrado" actuales utilizan un monitor de glucosa continuo para detectar los niveles de azúcar en la sangre y una bomba de insulina subcutánea para administrar insulina; sin embargo, debido al retraso entre la inyección de insulina y su acción, los sistemas actuales requieren que el usuario inicie la insulina antes de las comidas. Varias mejoras a estos sistemas se encuentran actualmente en ensayos clínicos en humanos, incluido un sistema de hormona dual que inyecta glucagón además de insulina, y un dispositivo implantable que inyecta insulina por vía intraperitoneal donde se puede absorber más rápidamente.

Modelos de enfermedades

Se utilizan varios modelos animales de enfermedad para comprender la patogenia y la etiología de la diabetes tipo 1. Los modelos disponibles actualmente de DT1 se pueden dividir en espontáneamente autoinmunes, inducidos químicamente, inducidos por virus e inducidos genéticamente.

El ratón diabético no obeso (NOD) es el modelo de diabetes tipo 1 más estudiado. Es una cepa endogámica que desarrolla espontáneamente diabetes tipo 1 en el 30-100% de los ratones hembra, según las condiciones de alojamiento. La diabetes en ratones NOD está causada por varios genes, principalmente genes MHC implicados en la presentación de antígenos. Al igual que los humanos diabéticos, los ratones NOD desarrollan autoanticuerpos contra los islotes e inflamación en los islotes, seguidos de una producción reducida de insulina e hiperglucemia. Algunas características de la diabetes humana se exageran en los ratones NOD, a saber, los ratones sufren una inflamación de los islotes más grave que los humanos y tienen un sesgo sexual mucho más pronunciado, y las hembras desarrollan diabetes con mucha más frecuencia que los machos.En ratones NOD, el inicio de la insulitis se produce a las 3-4 semanas de edad. Los islotes de Langerhans están infiltrados por linfocitos T CD4+, CD8+, células NK, linfocitos B, células dendríticas, macrófagos y neutrófilos, de forma similar al proceso patológico en humanos. Además del sexo, las condiciones de reproducción, la composición del microbioma intestinal o la dieta también influyen en la aparición de la DT1.

La rata propensa a la diabetes (BB) de BioBreeding es otro modelo experimental espontáneo ampliamente utilizado para la DT1. El inicio de la diabetes ocurre, hasta en el 90% de los individuos (independientemente del sexo) entre las 8 y las 16 semanas de edad. Durante la insulitis, los islotes pancreáticos son infiltrados por linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y células NK, con la diferencia con el curso humano de la insulitis en que los linfocitos T CD4+ están marcadamente reducidos y los linfocitos T CD8+ están casi ausentes. La mencionada linfopenia es el principal inconveniente de este modelo. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia, hipoinsulinemia, pérdida de peso, cetonuria y la necesidad de tratamiento con insulina para sobrevivir. Las ratas BB se utilizan para estudiar los aspectos genéticos de la diabetes Tipo 1 y también se utilizan para estudios de intervención y estudios de nefropatía diabética.

Las ratas LEW-1AR1 / -iddm se derivan de ratas Lewis congénitas y representan un modelo espontáneo más raro para la DT1. Estas ratas desarrollan diabetes alrededor de las 8-9 semanas de edad sin diferencias de sexo a diferencia de los ratones NOD. En ratones LEW, la diabetes se presenta con hiperglucemia, glucosuria, cetonuria y poliuria. La ventaja del modelo es la progresión de la fase prediabética, que es muy similar a la enfermedad humana, con infiltración de islotes por células inmunitarias aproximadamente una semana antes de que se observe hiperglucemia. Este modelo es adecuado para estudios de intervención o para la búsqueda de biomarcadores predictivos. También es posible observar fases individuales de infiltración pancreática por células inmunitarias. La ventaja de los ratones LEW congénicos es también la buena viabilidad después de la manifestación de T1D (en comparación con los ratones NOD y las ratas BB).

Inducida químicamente

Los compuestos químicos aloxan y estreptozotocina (STZ) se usan comúnmente para inducir diabetes y destruir las células β en modelos animales de ratón/rata. En ambos casos, es un análogo citotóxico de la glucosa que pasa el transporte GLUT2 y se acumula en las células β, provocando su destrucción. La destrucción químicamente inducida de las células β conduce a una disminución de la producción de insulina, hiperglucemia y pérdida de peso en el animal de experimentación.Los modelos animales preparados de esta manera son adecuados para la investigación de fármacos y terapias para reducir el azúcar en sangre (p. ej., para probar nuevas preparaciones de insulina). También son El modelo de DT1 inducida genéticamente más utilizado es el llamado ratón AKITA (originalmente ratón C57BL/6NSIc). El desarrollo de la diabetes en los ratones AKITA está provocado por una mutación puntual espontánea en el gen Ins2, responsable de la correcta composición de la insulina en el retículo endoplásmico. La disminución de la producción de insulina se asocia entonces con hiperglucemia, polidipsia y poliuria. Si se desarrolla una diabetes grave en un plazo de 3 a 4 semanas, los ratones AKITA no sobreviven más de 12 semanas sin intervención de tratamiento. La descripción de la etiología de la enfermedad muestra que, a diferencia de los modelos espontáneos, las primeras etapas de la enfermedad no se acompañan de insulitis.Los ratones AKITA se utilizan para probar medicamentos dirigidos a la reducción del estrés del retículo endoplásmico, para probar trasplantes de islotes y para estudiar complicaciones relacionadas con la diabetes, como nefropatía, neuropatía autonómica simpática y enfermedad vascular. para probar terapias de trasplante. Su ventaja es principalmente el bajo costo, la desventaja es la citotoxicidad de los compuestos químicos.

Genéticamente inducido

Inducido viralmente

Las infecciones virales juegan un papel en el desarrollo de una serie de enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 humana. Sin embargo, los mecanismos por los cuales los virus están involucrados en la inducción de DM tipo 1 no se comprenden completamente. Los modelos inducidos por virus se utilizan para estudiar la etiología y patogénesis de la enfermedad, en particular nos ayudan a descubrir los mecanismos por los cuales los factores ambientales contribuyen o protegen contra la aparición de DM tipo 1. Entre los más utilizados se encuentran el virus Coxsackie, el virus de la coriomeningitis linfocítica, el virus de la encefalomiocarditis y el virus de la rata Kilham. Los ejemplos de animales inducidos por virus incluyen ratones NOD infectados con coxsackie B4 que desarrollaron DM tipo 1 en dos semanas.