Desarrollo del sistema nervioso
El desarrollo del sistema nervioso, o desarrollo neural (neurodesarrollo), se refiere a los procesos que generan, dan forma y remodelan el sistema nervioso de los animales, desde las primeras etapas del desarrollo embrionario hasta la edad adulta. El campo del desarrollo neuronal se basa tanto en la neurociencia como en la biología del desarrollo para describir y brindar información sobre los mecanismos celulares y moleculares mediante los cuales se desarrollan los sistemas nerviosos complejos, desde los nematodos y las moscas de la fruta hasta los mamíferos.
Los defectos en el desarrollo neuronal pueden provocar malformaciones como la holoprosencefalia y una amplia variedad de trastornos neurológicos, como paresia y parálisis de las extremidades, trastornos del equilibrio y de la visión, y convulsiones, y en humanos otros trastornos como el síndrome de Rett, el síndrome de Down y el trastorno intelectual. discapacidad.
Resumen del desarrollo del cerebro de los vertebrados
El sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados se deriva del ectodermo, la capa germinal más externa del embrión. Una parte del ectodermo dorsal se convierte en ectodermo neural, neuroectodermo que forma la placa neural a lo largo del lado dorsal del embrión. Esta es una parte del patrón temprano del embrión (incluido el embrión de invertebrado) que también establece un eje anterior-posterior. La placa neural es la fuente de la mayoría de las neuronas y células gliales del SNC. El surco neural se forma a lo largo del eje longitudinal de la placa neural y la placa neural se pliega para dar origen al tubo neural. Cuando el tubo se cierra por ambos extremos, se llena de líquido cefalorraquídeo embrionario. A medida que se desarrolla el embrión, la parte anterior del tubo neural se expande y forma tres vesículas cerebrales primarias, que se convierten en el cerebro anterior (prosencéfalo), el cerebro medio (mesencéfalo) y el cerebro posterior (rombencéfalo). Estas vesículas simples y tempranas se agrandan y se dividen aún más en el telencéfalo (futuras corteza cerebral y ganglios basales), diencéfalo (futuros tálamo e hipotálamo), mesencéfalo (futuros colículos), metencéfalo (futuros puente y cerebelo) y mielencéfalo (futura médula). La cámara central llena de LCR se continúa desde el telencéfalo hasta el canal central de la médula espinal y constituye el sistema ventricular en desarrollo del SNC. El líquido cefalorraquídeo embrionario difiere del formado en etapas posteriores del desarrollo y del LCR adulto; influye en el comportamiento de los precursores neurales. Debido a que el tubo neural da origen al cerebro y la médula espinal, cualquier mutación en esta etapa del desarrollo puede provocar deformidades fatales como la anencefalia o discapacidades de por vida como la espina bífida. Durante este tiempo, las paredes del tubo neural contienen células madre neurales, que impulsan el crecimiento del cerebro a medida que se dividen muchas veces. Gradualmente, algunas de las células dejan de dividirse y se diferencian en neuronas y células gliales, que son los principales componentes celulares del SNC. Las neuronas recién generadas migran a diferentes partes del cerebro en desarrollo para autoorganizarse en diferentes estructuras cerebrales. Una vez que las neuronas han alcanzado sus posiciones regionales, extienden axones y dendritas, lo que les permite comunicarse con otras neuronas a través de sinapsis. La comunicación sináptica entre neuronas conduce al establecimiento de circuitos neuronales funcionales que median el procesamiento sensorial y motor y subyacen al comportamiento.
Aspectos
Algunos hitos del desarrollo neuronal incluyen el nacimiento y la diferenciación de neuronas a partir de precursores de células madre, la migración de neuronas inmaduras desde sus lugares de nacimiento en el embrión hasta sus posiciones finales, el crecimiento de axones y dendritas de las neuronas, la guía del cono de crecimiento móvil a través del embrión hacia socios postsinápticos, la generación de sinapsis entre estos axones y sus socios postsinápticos y, finalmente, los cambios de por vida en las sinapsis, que se cree que subyacen al aprendizaje y la memoria.
Por lo general, estos procesos de desarrollo neurológico se pueden dividir en general en dos clases: mecanismos independientes de la actividad y mecanismos dependientes de la actividad. En general, se cree que los mecanismos independientes de la actividad ocurren como procesos cableados determinados por programas genéticos que se desarrollan dentro de las neuronas individuales. Estos incluyen la diferenciación, la migración y la guía de axones a sus áreas objetivo iniciales. Se piensa que estos procesos son independientes de la actividad neuronal y la experiencia sensorial. Una vez que los axones alcanzan sus áreas objetivo, entran en juego los mecanismos dependientes de la actividad. Aunque la formación de sinapsis es un evento independiente de la actividad, la modificación de las sinapsis y la eliminación de sinapsis requiere actividad neuronal.
La neurociencia del desarrollo utiliza una variedad de modelos animales, incluido el ratón Mus musculus, la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, el pez cebra Danio rerio, el la rana Xenopus laevis y el gusano redondo Caenorhabditis elegans.
La mielinización, la formación de la vaina lipídica de mielina alrededor de los axones neuronales, es un proceso esencial para el funcionamiento normal del cerebro. La vaina de mielina proporciona aislamiento para el impulso nervioso cuando se comunica entre sistemas neuronales. Sin él, el impulso se interrumpiría y la señal no llegaría a su destino, lo que perjudicaría el funcionamiento normal. Debido a que gran parte del desarrollo del cerebro ocurre en la etapa prenatal y la infancia, es crucial que la mielinización, junto con el desarrollo cortical, ocurra correctamente. La resonancia magnética nuclear (RMN) es una técnica no invasiva utilizada para investigar la mielinización y la maduración cortical (la corteza es la capa externa del cerebro compuesta de materia gris). En lugar de mostrar la mielina real, la resonancia magnética detecta la fracción de agua de mielina, una medida del contenido de mielina. La relaxometría multicomponente (MCR) permite la visualización y cuantificación del contenido de mielina. MCR también es útil para rastrear la maduración de la materia blanca, que juega un papel importante en el desarrollo cognitivo. Se ha descubierto que en la infancia, la mielinización ocurre en un patrón caudal-craneal, de posterior a anterior. Debido a que hay poca evidencia de una relación entre la mielinización y el grosor cortical, se reveló que el grosor cortical es independiente de la sustancia blanca. Esto permite que varios aspectos del cerebro crezcan simultáneamente, lo que lleva a un cerebro más desarrollado.
Inducción neural
Durante el desarrollo embrionario temprano de los vertebrados, el ectodermo dorsal se especifica para dar origen a la epidermis y al sistema nervioso; una parte del ectodermo dorsal se convierte en ectodermo neural para formar la placa neural que da origen al sistema nervioso. La conversión de ectodermo indiferenciado a neuroectodermo requiere señales del mesodermo. Al comienzo de la gastrulación, las presuntas células mesodérmicas se mueven a través del labio dorsal del blastoporo y forman una capa de mesodermo entre el endodermo y el ectodermo. Las células mesodérmicas migran a lo largo de la línea media dorsal para dar lugar a la notocorda que se desarrolla en la columna vertebral. El neuroectodermo que recubre la notocorda se desarrolla en la placa neural en respuesta a una señal difusible producida por la notocorda. El resto del ectodermo da lugar a la epidermis. La capacidad del mesodermo para convertir el ectodermo suprayacente en tejido neural se denomina inducción neural.
En el embrión temprano, la placa neural se pliega hacia afuera para formar el surco neural. Comenzando en la futura región del cuello, los pliegues neurales de este surco se cierran para crear el tubo neural. La formación del tubo neural a partir del ectodermo se llama neurulación. La parte ventral del tubo neural se denomina placa basal; la parte dorsal se llama placa alar. El interior hueco se llama canal neural, y los extremos abiertos del tubo neural, llamados neuroporos, se cierran.
Un labio de blastoporo trasplantado puede convertir el ectodermo en tejido neural y se dice que tiene un efecto inductivo. Los inductores neurales son moléculas que pueden inducir la expresión de genes neurales en explantes de ectodermo sin inducir también genes mesodérmicos. La inducción neural a menudo se estudia en embriones de Xenopus ya que tienen un plan corporal simple y hay buenos marcadores para distinguir entre tejido neural y no neural. Ejemplos de inductores neurales son las moléculas noggin y cordin.
Cuando las células ectodérmicas embrionarias se cultivan a baja densidad en ausencia de células mesodérmicas, se diferencian neuralmente (expresan genes neurales), lo que sugiere que la diferenciación neural es el destino predeterminado de las células ectodérmicas. En cultivos de explantes (que permiten interacciones directas célula-célula) las mismas células se diferencian en epidermis. Esto se debe a la acción de BMP4 (una proteína de la familia TGF-β) que induce a los cultivos ectodérmicos a diferenciarse en epidermis. Durante la inducción neural, el mesodermo dorsal (notocorda) produce noggin y cordin y se difunden hacia el ectodermo suprayacente para inhibir la actividad de BMP4. Esta inhibición de BMP4 hace que las células se diferencien en células neurales. La inhibición de la señalización de TGF-β y BMP (proteína morfogenética ósea) puede inducir eficientemente tejido neural a partir de células madre pluripotentes.
Regionalización
En una etapa posterior del desarrollo, la parte superior del tubo neural se flexiona al nivel del futuro mesencéfalo: el mesencéfalo, en el ángulo mesencefálico o ángulo cefálico. Por encima del mesencéfalo está el prosencéfalo (futuro cerebro anterior) y debajo está el rombencéfalo (futuro cerebro posterior).
La placa alar del prosencéfalo se expande para formar el telencéfalo que da origen a los hemisferios cerebrales, mientras que su placa basal se convierte en el diencéfalo. La vesícula óptica (que eventualmente se convierte en el nervio óptico, la retina y el iris) se forma en la placa basal del prosencéfalo.
Patrón del sistema nervioso
En los cordados, el ectodermo dorsal forma todo el tejido neural y el sistema nervioso. El patrón se produce debido a condiciones ambientales específicas: diferentes concentraciones de moléculas de señalización.
Eje dorsoventral
La mitad ventral de la placa neural está controlada por la notocorda, que actúa como 'organizador'. La mitad dorsal está controlada por la placa ectodérmica, que flanquea ambos lados de la placa neural.
El ectodermo sigue un camino predeterminado para convertirse en tejido neural. La evidencia de esto proviene de células individuales cultivadas de ectodermo, que pasan a formar tejido neural. Se postula que esto se debe a la falta de BMP, que están bloqueados por el organizador. El organizador puede producir moléculas como folistatina, noggin y cordina que inhiben las BMP.
El tubo neural ventral está modelado por erizo sónico (Shh) de la notocorda, que actúa como tejido inductor. Shh derivado de la notocorda envía señales a la placa del suelo e induce la expresión de Shh en la placa del suelo. Shh derivado de la placa del piso envía señales a otras células en el tubo neural y es esencial para la especificación adecuada de los dominios progenitores de las neuronas ventrales. La pérdida de Shh de la notocorda y/o la placa del suelo impide la especificación adecuada de estos dominios progenitores. Shh se une a Patched1, aliviando la inhibición de Smoothened mediada por Patched, lo que lleva a la activación de la familia Gli de factores de transcripción (GLI1, GLI2 y GLI3).
En este contexto, Shh actúa como un morfógeno: induce la diferenciación celular en función de su concentración. En bajas concentraciones forma interneuronas ventrales, en concentraciones más altas induce el desarrollo de neuronas motoras y en concentraciones más altas induce la diferenciación de la placa del suelo. El fracaso de la diferenciación modulada por Shh causa holoprosencefalia.
El tubo neural dorsal está modelado por BMP del ectodermo epidérmico que flanquea la placa neural. Éstos inducen interneuronas sensoriales activando las quinasas Sr/Thr y alterando los niveles del factor de transcripción SMAD.
Eje rostrocaudal (anteroposterior)
Las señales que controlan el desarrollo neural anteroposterior incluyen FGF y ácido retinoico, que actúan en el cerebro posterior y la médula espinal. El rombencéfalo, por ejemplo, está modelado por los genes Hox, que se expresan en dominios superpuestos a lo largo del eje anteroposterior bajo el control del ácido retinoico. Los genes 3' (extremo principal 3) en el grupo Hox son inducidos por el ácido retinoico en el cerebro posterior, mientras que los genes Hox 5' (extremo principal 5) no son inducidos por el ácido retinoico y se expresan más posteriormente en la médula espinal. Hoxb-1 se expresa en el rombómero 4 y da origen al nervio facial. Sin esta expresión de Hoxb-1, surge un nervio similar al nervio trigémino.
Neurogénesis
La neurogénesis es el proceso mediante el cual se generan neuronas a partir de células madre neurales y células progenitoras. Las neuronas son 'post-mitóticas', lo que significa que nunca se volverán a dividir durante la vida del organismo.
Las modificaciones epigenéticas juegan un papel clave en la regulación de la expresión génica en la diferenciación de las células madre neurales y son fundamentales para la determinación del destino celular en el cerebro de mamíferos adultos y en desarrollo. Las modificaciones epigenéticas incluyen la metilación de la citosina del ADN para formar 5-metilcitosina y la desmetilación de la 5-metilcitosina. La metilación de la citosina del ADN es catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMT). La desmetilación de la metilcitosina es catalizada en varios pasos secuenciales por enzimas TET que llevan a cabo reacciones oxidativas (p. ej., 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina) y enzimas de la vía de reparación por escisión de la base del ADN (BER).
Migración neuronal
La migración neuronal es el método por el cual las neuronas viajan desde su origen o lugar de nacimiento hasta su posición final en el cerebro. Hay varias maneras en que pueden hacer esto, p. por migración radial o migración tangencial. Se han capturado secuencias de migración radial (también conocida como guía glial) y translocación somal mediante microscopía de lapso de tiempo.
Migración radial
Las células precursoras neuronales proliferan en la zona ventricular del neocórtex en desarrollo, donde la principal célula madre neural es la célula glial radial. Las primeras células posmitóticas deben abandonar el nicho de células madre y migrar hacia afuera para formar la preplaca, que está destinada a convertirse en células de Cajal-Retzius y neuronas de la subplaca. Estas células lo hacen por translocación somal. Las neuronas que migran con este modo de locomoción son bipolares y unen el borde de ataque del proceso a la piamadre. Luego, el soma se transporta a la superficie de la piamadre mediante nucleocinesis, un proceso mediante el cual se forma una "jaula" de microtúbulos. alrededor del núcleo se alarga y se contrae en asociación con el centrosoma para guiar al núcleo a su destino final. Las células gliales radiales, cuyas fibras sirven como andamiaje para las células migratorias y un medio de comunicación radial mediado por la actividad dinámica del calcio, actúan como la principal célula madre neuronal excitadora de la corteza cerebral o se trasladan a la placa cortical y se diferencian en astrocitos o neuronas.. La translocación somal puede ocurrir en cualquier momento durante el desarrollo.
Las ondas posteriores de neuronas dividen la preplaca al migrar a lo largo de las fibras gliales radiales para formar la placa cortical. Cada ola de células migratorias viaja más allá de sus predecesoras formando capas de adentro hacia afuera, lo que significa que las neuronas más jóvenes son las más cercanas a la superficie. Se estima que la migración guiada por glía representa el 90% de las neuronas que migran en humanos y alrededor del 75% en roedores.
Migración tangencial
La mayoría de las interneuronas migran tangencialmente a través de múltiples modos de migración para llegar a su ubicación adecuada en la corteza. Un ejemplo de migración tangencial es el movimiento de interneuronas desde la eminencia ganglionar hasta la corteza cerebral. Un ejemplo de migración tangencial en curso en un organismo maduro, observado en algunos animales, es la corriente migratoria rostral que conecta la zona subventricular y el bulbo olfatorio.
Migración axofílica
Muchas neuronas que migran a lo largo del eje anterior-posterior del cuerpo usan tractos axónicos existentes para migrar; esto se llama migración axófila. Un ejemplo de este modo de migración son las neuronas que expresan GnRH, que hacen un largo viaje desde su lugar de nacimiento en la nariz, a través del cerebro anterior y hacia el hipotálamo. Se han resuelto muchos de los mecanismos de esta migración, comenzando con las señales de guía extracelulares que desencadenan la señalización intracelular. Estas señales intracelulares, como la señalización del calcio, conducen a la dinámica del citoesqueleto de actina y microtúbulos, que producen fuerzas celulares que interactúan con el entorno extracelular a través de proteínas de adhesión celular para provocar el movimiento de estas células.
Migración multipolar
También existe un método de migración neuronal llamado migración multipolar. Esto se ve en las células multipolares, que en el ser humano están abundantemente presentes en la zona intermedia cortical. No se parecen a las células que migran por locomoción o translocación somal. En cambio, estas células multipolares expresan marcadores neuronales y extienden múltiples procesos delgados en varias direcciones independientemente de las fibras gliales radiales.
Factores neurotróficos
La supervivencia de las neuronas está regulada por factores de supervivencia, denominados factores tróficos. La hipótesis neurotrófica fue formulada por Victor Hamburger y Rita Levi Montalcini basándose en estudios del sistema nervioso en desarrollo. Victor Hamburger descubrió que implantar una extremidad adicional en el pollito en desarrollo conducía a un aumento en el número de neuronas motoras espinales. Inicialmente, pensó que la extremidad adicional inducía la proliferación de neuronas motoras, pero él y sus colegas demostraron más tarde que había una gran cantidad de muerte de neuronas motoras durante el desarrollo normal, y la extremidad adicional evitó esta muerte celular. De acuerdo con la hipótesis neurotrófica, los axones en crecimiento compiten por cantidades limitantes de factores tróficos derivados del objetivo y los axones que no reciben suficiente apoyo trófico mueren por apoptosis. Ahora está claro que los factores producidos por una serie de fuentes contribuyen a la supervivencia neuronal.
- Nerve Growth Factor (NGF): Rita Levi Montalcini y Stanley Cohen purificaron el primer factor trófico, Nerve Growth Factor (NGF), por el que recibieron el Premio Nobel. Existen tres factores tróficos relacionados con el NGF: BDNF, NT3, y NT4, que regulan la supervivencia de varias poblaciones neuronales. Las proteínas Trk actúan como receptores para NGF y factores relacionados. Trk es una tirosina de receptor. La dimerización y la fosforilación del Trk conduce a la activación de varias vías de señalización intracelular incluyendo las vías de la Kinase MAP, Akt y PKC.
- CNTF: El factor neurotrófico iliario es otra proteína que actúa como factor de supervivencia para las neuronas motoras. La CNTF actúa a través de un complejo receptor que incluye CNTFRα, GP130 y LIFRβ. La activación del receptor conduce a la fosforilación y reclutamiento de la kinasa JAK, que a su vez fosforilatos LIFRβ. LIFRβ actúa como un sitio de acoplamiento para los factores de transcripción STAT. Las proteínas STAT, que se disocian del receptor y translocaten al núcleo para regular la expresión génica.
- GDNF: El factor neurotrófico derivado de Glial es miembro de la familia TGFb de proteínas, y es un potente factor trófico para las neuronas esteriales. El receptor funcional es un heterodimer, compuesto de receptores tipo 1 y tipo 2. La activación del receptor tipo 1 conduce a la fosforilación de proteínas Smad, que transloca al núcleo para activar la expresión genética.
Formación de sinapsis
Unión neuromuscular
Gran parte de nuestra comprensión de la formación de sinapsis proviene de estudios en la unión neuromuscular. El transmisor en esta sinapsis es la acetilcolina. El receptor de acetilcolina (AchR) está presente en la superficie de las células musculares antes de la formación de sinapsis. La llegada del nervio induce la agrupación de los receptores en la sinapsis. McMahan y Sanes demostraron que la señal sinaptogénica se concentra en la lámina basal. También demostraron que la señal sinaptogénica es producida por el nervio e identificaron el factor como Agrin. Agrin induce la agrupación de AchR en la superficie muscular y la formación de sinapsis se interrumpe en ratones knockout para agrin. Agrin transduce la señal a través del receptor MuSK a rapsyn. Fischbach y sus colegas demostraron que las subunidades del receptor se transcriben selectivamente desde los núcleos próximos al sitio sináptico. Esto está mediado por neurregulinas.
En la sinapsis madura, cada fibra muscular está inervada por una neurona motora. Sin embargo, durante el desarrollo, muchas de las fibras están inervadas por múltiples axones. Lichtman y sus colegas han estudiado el proceso de eliminación de sinapsis. Este es un evento dependiente de la actividad. El bloqueo parcial del receptor conduce a la retracción de las terminales presinápticas correspondientes. Posteriormente, utilizaron un enfoque conectómico, es decir, rastreando todas las conexiones entre las neuronas motoras y las fibras musculares, para caracterizar la eliminación de sinapsis en el desarrollo a nivel de un circuito completo. El análisis confirmó el recableado masivo, una disminución de 10 veces en el número de sinapsis, que tiene lugar cuando los axones eliminan sus unidades motoras pero agregan más áreas sinápticas en las NMJ con las que permanecen en contacto.
Sinapsis del SNC
Agrin parece no ser un mediador central de la formación de sinapsis del SNC y existe un interés activo en identificar señales que medien la sinaptogénesis del SNC. Las neuronas en cultivo desarrollan sinapsis que son similares a las que se forman in vivo, lo que sugiere que las señales sinaptogénicas pueden funcionar correctamente in vitro. Los estudios de sinaptogénesis del SNC se han centrado principalmente en las sinapsis glutamatérgicas. Los experimentos de imágenes muestran que las dendritas son muy dinámicas durante el desarrollo y, a menudo, inician contacto con los axones. A esto le sigue el reclutamiento de proteínas postsinápticas al sitio de contacto. Stephen Smith y sus colegas han demostrado que el contacto iniciado por filopodios dendríticos puede convertirse en sinapsis.
Inducción de la formación de sinapsis por factores gliales: Barres y sus colegas observaron que los factores en los medios acondicionados gliales inducen la formación de sinapsis en cultivos de células ganglionares de la retina. La formación de sinapsis en el SNC se correlaciona con la diferenciación de astrocitos, lo que sugiere que los astrocitos podrían proporcionar un factor sinaptogénico. La identidad de los factores astrocíticos aún no se conoce.
Neuroliginas y SynCAM como señales sinaptogénicas: Sudhof, Serafini, Scheiffele y sus colegas han demostrado que las neuroliginas y SynCAM pueden actuar como factores que inducen la diferenciación presináptica. Las neuroliginas se concentran en el sitio postsináptico y actúan a través de neurexinas concentradas en los axones presinápticos. SynCAM es una molécula de adhesión celular que está presente tanto en las membranas presinápticas como postsinápticas.
Mecanismos dependientes de actividad en el ensamblaje de circuitos neuronales
En general, se cree que los procesos de migración neuronal, diferenciación y guía de axones son mecanismos independientes de la actividad y se basan en programas genéticos integrados en las propias neuronas. Sin embargo, los hallazgos de la investigación han implicado un papel para los mecanismos dependientes de la actividad en la mediación de algunos aspectos de estos procesos, como la tasa de migración neuronal, aspectos de la diferenciación neuronal y la búsqueda de rutas de axones. Los mecanismos dependientes de la actividad influyen en el desarrollo del circuito neuronal y son cruciales para diseñar mapas de conectividad tempranos y el refinamiento continuo de las sinapsis que se produce durante el desarrollo. Hay dos tipos distintos de actividad neuronal que observamos en los circuitos en desarrollo: la actividad espontánea temprana y la actividad sensorial evocada. La actividad espontánea ocurre temprano durante el desarrollo del circuito neural, incluso cuando la entrada sensorial está ausente y se observa en muchos sistemas, como el sistema visual en desarrollo, el sistema auditivo, el sistema motor, el hipocampo, el cerebelo y la neocorteza.
Técnicas experimentales como el registro electrofisiológico directo, la formación de imágenes de fluorescencia con indicadores de calcio y las técnicas optogenéticas han arrojado luz sobre la naturaleza y la función de estos primeros estallidos de actividad. Tienen patrones espaciales y temporales distintos durante el desarrollo y se sabe que su ablación durante el desarrollo da como resultado déficits en el refinamiento de la red en el sistema visual. En la retina inmadura, las ondas de potenciales de acción espontáneos surgen de las células ganglionares de la retina y recorren la superficie de la retina en las primeras semanas posnatales. Estas ondas están mediadas por el neurotransmisor acetilcolina en la fase inicial y posteriormente por el glutamato. Se cree que instruyen la formación de dos mapas sensoriales: el mapa retinotópico y la segregación específica del ojo. El refinamiento del mapa retinotópico se produce en objetivos visuales aguas abajo en el cerebro: el colículo superior (SC) y el núcleo geniculado lateral dorsal (LGN). La interrupción farmacológica y los modelos de ratón que carecen de la subunidad β2 del receptor nicotínico de acetilcolina han demostrado que la falta de actividad espontánea conduce a defectos marcados en la retinotopía y la segregación específica del ojo.
Estudios recientes confirman que la microglía, la célula inmunitaria residente del cerebro, establece contactos directos con los cuerpos celulares de las neuronas en desarrollo y, a través de estas conexiones, regula la neurogénesis, la migración, la integración y la formación de redes neuronales de forma dependiente de la actividad. manera.
En el sistema auditivo en desarrollo, la cóclea en desarrollo genera ráfagas de actividad que se propagan a través de las células ciliadas internas y las neuronas del ganglio espiral que transmiten la información auditiva al cerebro. La liberación de ATP de las células de apoyo desencadena potenciales de acción en las células ciliadas internas. En el sistema auditivo, se cree que la actividad espontánea está involucrada en la formación del mapa tonotópico al segregar los axones de las neuronas cocleares sintonizados a frecuencias altas y bajas. En el sistema motor, las ráfagas periódicas de actividad espontánea son impulsadas por GABA y glutamato excitadores durante las primeras etapas y por acetilcolina y glutamato en etapas posteriores. En la médula espinal del pez cebra en desarrollo, se requiere una actividad espontánea temprana para la formación de ráfagas alternas cada vez más sincrónicas entre las regiones ipsolateral y contralateral de la médula espinal y para la integración de nuevas células en el circuito. Se cree que las neuronas motoras que inervan las mismas fibras musculares de contracción mantienen una actividad sincrónica que permite que ambas neuronas permanezcan en contacto con la fibra muscular en la edad adulta. En la corteza, se han observado ondas tempranas de actividad en el cerebelo y los cortes corticales. Una vez que el estímulo sensorial está disponible, el ajuste final de los mapas de codificación sensorial y el refinamiento del circuito comienzan a depender cada vez más de la actividad sensorial evocada, como lo demuestran los experimentos clásicos sobre los efectos de la privación sensorial durante los períodos críticos.
Las técnicas contemporáneas de resonancia magnética ponderada por difusión también pueden descubrir el proceso macroscópico del desarrollo axonal. El conectoma se puede construir a partir de datos de MRI de difusión: los vértices del gráfico corresponden a áreas de materia gris etiquetadas anatómicamente, y dos de esos vértices, digamos u y v, están conectados por una ventaja si la fase de tractografía del procesamiento de datos encuentra una fibra axonal que conecta las dos áreas, correspondientes a u y v.
Numerosos braingraphs, calculados a partir del Human Connectome Project, pueden descargarse del sitio http://braingraph.org. Consensus Connectome Dynamics (CCD) es un fenómeno notable que se descubrió al disminuir continuamente el parámetro de confianza mínimo en la interfaz gráfica del servidor de referencia de Budapest Connectome. El Budapest Reference Connectome Server (http://connectome.pitgroup.org) representa las conexiones cerebrales de n=418 sujetos con un parámetro de frecuencia k: Para cualquier k=1,2,...,n uno puede ver el gráfico de los bordes que están presentes en al menos k conectomas. Si el parámetro k se reduce uno a uno desde k=n hasta k=1, aparecen más y más aristas en el gráfico, ya que la condición de inclusión se relaja. La observación sorprendente es que la apariencia de los bordes está lejos de ser aleatoria: se asemeja a una estructura compleja y en crecimiento, como un árbol o un arbusto (visualizado en la animación de la izquierda).
Se plantea la hipótesis de que la estructura en crecimiento copia el desarrollo axonal del cerebro humano: las conexiones que se desarrollan más temprano (fibras axonales) son comunes en la mayoría de los sujetos, y las conexiones que se desarrollan posteriormente tienen una variación cada vez mayor, porque sus variaciones se acumulan en el proceso de desarrollo axonal.
Eliminación de sinapsis
Varias motoneuronas compiten por cada unión neuromuscular, pero solo una sobrevive hasta la edad adulta. Se ha demostrado que la competencia in vitro involucra una sustancia neurotrófica limitada que se libera, o que la actividad neuronal infiere una ventaja para las conexiones postsinápticas fuertes al otorgar resistencia a una toxina que también se libera con la estimulación nerviosa. In vivo, se sugiere que las fibras musculares seleccionan la neurona más fuerte a través de una señal retrógrada o que los mecanismos de eliminación de sinapsis dependientes de la actividad determinan la identidad de la neurona "ganadora" axón en una placa terminal motora.
Mapeo
El mapeo cerebral puede mostrar cómo cambia el cerebro de un animal a lo largo de su vida. A partir de 2021, los científicos mapearon y compararon los cerebros completos de ocho C. elegans a lo largo de su desarrollo a nivel neuronal y el cableado completo de un solo músculo de mamífero desde el nacimiento hasta la edad adulta.
Neurogénesis adulta
La neurogénesis también ocurre en partes específicas del cerebro adulto.
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